張寶平 宋國元 盧旺盛( 通訊作者) 侯生魁 王發(fā)蓮 嚴(yán)作庭

（青海仁濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)外科 青海 西寧 810021）

腦血管疾病與心臟病、惡性腫瘤是構(gòu)成了人類三大致死疾病。近年來，隨著我國逐步邁入老齡化社會(huì)，因腦血管疾病而死亡的患者數(shù)量已經(jīng)超過了因惡性腫瘤而死亡的患者數(shù)量，躍居第一位，隨之而來的是腦血管疾病的高致殘率。有研究表明，大約有近70%的腦卒中患者會(huì)出現(xiàn)功能殘疾的現(xiàn)象，不僅增加了家庭的經(jīng)濟(jì)壓力，而且也給患者本身帶來了嚴(yán)重的身體及心理傷害[1]。目前雖然對(duì)于腦卒中有多種治療手段，也取得了一定的成效，但我們?nèi)圆荒芡耆斡X卒中。因此如何改變腦卒中給患者帶來的不良影響，提高卒中幸存者的生活質(zhì)量，將是我們所要亟須解決的問題。

1.腦卒中后中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙出現(xiàn)的原因

大腦部位的血液流量大約為心臟血液輸出量的五分之一，大腦的氧氣消耗量占人體全身氧氣消耗量的五分之一到三分之一，而大腦本身則不會(huì)儲(chǔ)存能量，因此一旦大腦出現(xiàn)缺血或者缺氧的問題就會(huì)引發(fā)嚴(yán)重的反應(yīng)。發(fā)生腦卒中后，中樞神經(jīng)系統(tǒng)呈現(xiàn)出一系列缺血缺氧性改變。由于缺氧問題所導(dǎo)致的腦部組織形態(tài)變化狀況主要包括腦部細(xì)胞腫脹、細(xì)胞壞死或者間質(zhì)腦水腫。腦細(xì)胞缺血缺氧性損害分為2 個(gè)時(shí)相，第1 個(gè)時(shí)相稱“突觸傳遞衰竭”，其局部腦血流的閾值為20ml/（100g*min）。發(fā)生突觸傳遞衰竭的時(shí)候腦部的自發(fā)電活動(dòng)會(huì)消失，腦部的細(xì)胞無法正常工作，但仍有血氧連續(xù)進(jìn)入腦細(xì)胞內(nèi)，只要及時(shí)增加腦供血供氧，細(xì)胞的功能可以在血氧的促使下恢復(fù)正常，此時(shí)腦部的損傷具有可逆性。第2 個(gè)時(shí)相稱為“膜泵衰竭”，其局部腦血流閾值為10ml/（100g*min），此時(shí)，從毛細(xì)血管釋放的氧彌散到腦細(xì)胞線粒體所需的有效氧分壓梯度消失，腦細(xì)胞停止獲氧，因細(xì)胞膜離子泵功能衰竭導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)外例子平衡破壞，腦部細(xì)胞的功能損害具有不可逆性的特點(diǎn)。

2.經(jīng)顱磁刺激的治療原理

經(jīng)顱磁刺激是一種可以刺激腦部電活動(dòng)的治療方法，其所利用的是導(dǎo)電圈所出現(xiàn)的磁場(chǎng)影響。目前有研究項(xiàng)目發(fā)現(xiàn)：經(jīng)顱磁刺激治療技術(shù)可以調(diào)整人體大腦神經(jīng)遞質(zhì)在傳導(dǎo)過程中的一些列反應(yīng)，修復(fù)腦部受到損傷的神經(jīng)元[2]。同時(shí)還有研究發(fā)現(xiàn)，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）會(huì)對(duì)腦卒中患者的腦部可塑性造成影響，具體的影響機(jī)制為：重復(fù)經(jīng)顱磁刺激通過影響a-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體/N-甲基天冬氨酸受體表達(dá)，之后對(duì)皮質(zhì)興奮狀態(tài)或者抑制平衡功能產(chǎn)生影響，強(qiáng)化神經(jīng)突觸的可塑性；另一種機(jī)制是重復(fù)經(jīng)顱磁刺激可以強(qiáng)化腦部刺激區(qū)域中神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)[3]。通過上述可能的一些機(jī)制，經(jīng)顱磁刺激技術(shù)可在一定程度上調(diào)節(jié)神經(jīng)元的電活動(dòng)，修復(fù)受損的神經(jīng)元（即處于“突觸傳遞衰竭”時(shí)期的腦細(xì)胞），從而促進(jìn)卒中后的運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)。

3.經(jīng)顱磁刺激技術(shù)的最佳治療時(shí)機(jī)

郭鐵成等[4]的研究選取家兔36 只，按照隨機(jī)分組法將36只家兔分為三組，分別為對(duì)照組、治療組以及模型組。對(duì)治療組以及模型組的家兔注射兔子的自體血，進(jìn)而制作出腦出血的模型，給對(duì)照組的家兔注射生理鹽水。當(dāng)治療組的家兔完成腦出血模型制作后的12h 之后，對(duì)治療組實(shí)施重復(fù)經(jīng)顱磁刺激，每天需要進(jìn)行3 次重復(fù)經(jīng)顱磁刺激；對(duì)其他兩組不使用重復(fù)經(jīng)顱磁刺激的治療方法。在完成腦出血模型制作后的12h、3d、7d 和14d，應(yīng)用1H-MRS 對(duì)血灶附近NAA、Cr 以及Cho 等各種化合物的具體含量。其中NAA、Cho 和Cr 分別代表的是N 乙酰天門冬氨酸、膽堿復(fù)合物以及總肌酸，屬于構(gòu)成中樞神經(jīng)系統(tǒng)的基本結(jié)構(gòu)。其研究顯示，與模型組比較，治療組NAA、Cr 含量增加，NAA/Cr 增高，Cho 含量減少，Cho/Cr 降低（均P＜0.01）。Peng H 等[5]的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)腦缺血的4h 內(nèi)，膽堿復(fù)合物的含量沒有發(fā)生變化，在24h 之后出現(xiàn)升高的變化，這一變化是因?yàn)榇竽X缺少血液供應(yīng)和氧氣之后，ATP 也隨之減少，降低了膽堿激酶和磷酸膽堿胞苷?；D(zhuǎn)移酶的活性程度，給膽堿利用造成了一定障礙；當(dāng)腦缺血的4h 內(nèi)，總肌酸的含量也沒有出現(xiàn)明顯的變化，在24h之后出現(xiàn)下降的變化，這一變化是因?yàn)槿毖罂偧∷岢霈F(xiàn)了攝取障礙問題，或者是因?yàn)槟X部丟失了較多的總肌酸。葉春林[6]等的研究結(jié)果表明，N 乙酰天門冬氨酸以及總肌酸的變化和后期的恢復(fù)效果存在一致性的特點(diǎn)，N 乙酰天門冬氨酸的水平越低，則代表預(yù)后效果越差，在腦部受傷后對(duì)波譜的變化實(shí)施動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，可以讓醫(yī)生對(duì)患者的腦組織具體的修復(fù)情況有所了解。結(jié)果顯示，隨著患者接受經(jīng)顱磁刺激治療時(shí)間的增加，N 乙酰天門冬氨酸、膽堿復(fù)合物以及總肌酸的含量，以及三者之間的比值逐漸趨于良好的狀況，但是在第3d 后所取得的治療效果并不明顯，作者認(rèn)為可能是經(jīng)顱磁刺激會(huì)在特定的時(shí)間范圍內(nèi)利用細(xì)胞的修復(fù)功能來促使細(xì)胞保護(hù)腦部的神經(jīng)。根據(jù)上述相關(guān)研究，我們可以推測(cè)：經(jīng)顱磁刺激技術(shù)介入臨床治療的時(shí)機(jī)越早越好（盡量是在腦卒中后24h 內(nèi)）。在腦卒中早期，通過經(jīng)顱磁刺激治療，可以減少NAA 等腦保護(hù)性物質(zhì)的減少，盡早的調(diào)動(dòng)細(xì)胞自身修復(fù)機(jī)制，從而加快卒中后受損腦組織的修復(fù)，縮短疾病的治療周期。在Winters[7]等的研究顯示：對(duì)于處于腦卒中恢復(fù)階段或者后遺癥階段的患者來講，應(yīng)當(dāng)在患者受到損傷的皮質(zhì)區(qū)使用高頻經(jīng)顱磁刺激來達(dá)到激活患者的代償通路的效果。

4.經(jīng)顱磁刺激對(duì)卒中后肢體功能康復(fù)的作用

人體肢體之所以能完成復(fù)雜的運(yùn)動(dòng)功能，精確的神經(jīng)調(diào)控在其中起著舉足輕重的作用。腦卒中后患側(cè)大腦運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)區(qū)由于減弱了對(duì)健側(cè)大腦皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)區(qū)的抑制作用，導(dǎo)致健側(cè)大腦功能過度活躍，從而打破了雙側(cè)大腦半球之間的平衡。而經(jīng)顱磁刺激技術(shù)的工作原理，就是使左右大腦半球重新歸于平衡。經(jīng)顱磁刺激對(duì)于卒中后肢體功能障礙患者有治療效果的前提是刺激區(qū)域仍有神經(jīng)細(xì)胞存在。

目前，經(jīng)顱磁刺激技術(shù)對(duì)腦卒中后運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)中的研究主要集中于高頻和低頻rTMS 分別對(duì)于患側(cè)和健側(cè)大腦電活動(dòng)的影響。朱琳[8]等的研究表明，小于或者等于1Hz 的低頻經(jīng)顱磁刺激可以抑制患者神經(jīng)細(xì)胞以及腦部皮質(zhì)的興奮狀態(tài)，在1Hz 之上的高頻經(jīng)顱磁刺激則可以對(duì)神經(jīng)細(xì)胞以及大腦皮質(zhì)的興奮狀態(tài)起到強(qiáng)化的作用。Kim 等[9]的研究?jī)?nèi)容體現(xiàn)了，利用高頻經(jīng)顱磁刺激對(duì)患者受損一側(cè)的腦部組織進(jìn)行刺激，可以緩解患者的運(yùn)動(dòng)功能障礙。并且效能可保持到治療結(jié)束后的3 個(gè)月以上。Nowak[10]等的研究則顯示rTMS 應(yīng)用于健側(cè)頭部初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)區(qū)，提高了患者的手指運(yùn)動(dòng)功能以及患側(cè)的手部抓握能力。以上的結(jié)論均基于學(xué)者們單一的經(jīng)顱磁刺激試驗(yàn)，目前仍無明確的研究結(jié)果表明是單一的高頻rTMS 刺激患側(cè)大腦半球皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)區(qū)的效果好，還是單一低頻rTMS 刺激健側(cè)大腦半球皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)區(qū)取得的療效好，或者是二者同時(shí)應(yīng)用療效更佳。但目前大多數(shù)的研究結(jié)果均支持經(jīng)顱磁刺激技術(shù)在治療腦卒中后肢體運(yùn)動(dòng)功能障礙中有積極療效。

5.經(jīng)顱磁刺激在改善卒中后語言功能障礙中的應(yīng)用

失語是腦卒中常見的并發(fā)癥之一，失語也包括多種類型，如傳導(dǎo)性失語、Broca 失語、完全性失語以及Wernicke 失語等。失語指的是由于患者的腦組織受到損傷，導(dǎo)致患者喪失原本擁有的語言能力，或出現(xiàn)語言功能障礙的癥狀[11]。失語發(fā)生的原因和患者的失語癥狀表現(xiàn)類型有關(guān)，如患者的額下回后部受到損傷之后，就可以能會(huì)出現(xiàn)Broca 失語，如果是顳上回后部受到損傷，則可能出現(xiàn)Wernicke 失語。然而患者的語言區(qū)通常存在于患者大腦的一側(cè)，且多數(shù)語言中樞系統(tǒng)都位于大腦左側(cè)[12]。故而現(xiàn)今的大多數(shù)經(jīng)顱磁刺激治療腦卒中后失語的研究集中于低頻rTMS 刺激非優(yōu)勢(shì)半球。Hu[13]等的研究結(jié)果顯示：高頻rTMS 作用于右側(cè)大腦半球只產(chǎn)生長(zhǎng)期效應(yīng)，而低頻rTMS 作用于右側(cè)大腦半球產(chǎn)生即時(shí)及長(zhǎng)期效應(yīng)，且低頻rTMS 作用優(yōu)于高頻rTMS。另外一些學(xué)者的研究表明，對(duì)于不同類型、不同嚴(yán)重程度的失語，在不同的區(qū)域行rTMS，產(chǎn)生的效果也不一樣。目前雖無大樣本的實(shí)驗(yàn)就上述問題給予準(zhǔn)確的答案，但不可否認(rèn)經(jīng)顱磁刺激在治療腦卒中后失語中產(chǎn)生的積極作用。

6.經(jīng)顱磁刺激在卒中后抑郁患者中的應(yīng)用

卒中不僅給患者造成身體上的傷痛，也給患者帶來極大的心理負(fù)擔(dān)。卒中患者都有不同程度的焦慮、抑郁。在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論中，將左右前額葉背外側(cè)皮質(zhì)所引導(dǎo)的情緒感受進(jìn)行了區(qū)分，左側(cè)會(huì)促使人產(chǎn)生正向情緒，而右側(cè)則會(huì)使人們產(chǎn)生負(fù)性情緒。因此，在治療在腦卒中后出現(xiàn)抑郁癥狀的患者而言，會(huì)根據(jù)這一理論選擇經(jīng)顱磁刺激治療的模式[14]。目前多數(shù)學(xué)者傾向于在抑郁患者左前額葉背外側(cè)皮質(zhì)區(qū)行高頻經(jīng)顱磁刺激，其結(jié)果顯示經(jīng)治療后不僅可顯著改善患者的抑郁癥狀，同時(shí)還能改善生物周期與睡眠質(zhì)量。經(jīng)顱磁刺激之所以能在抑郁治療中產(chǎn)生如此顯著的效果，可能與以下機(jī)制有關(guān)：調(diào)節(jié)興奮性/抑制性神經(jīng)遞質(zhì)含量，增加腦內(nèi)興奮性遞質(zhì)含量、增加腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的生成與釋放、增加腦血流灌注。

7.小結(jié)與展望

經(jīng)顱磁刺激技術(shù)應(yīng)用于腦卒中后遺癥治療后所取得的臨床療效不容忽視，但其中也不乏爭(zhēng)議。其爭(zhēng)議主要集中于以下幾個(gè)方面：（1）目前所取得的有限的研究成果均來源于小范圍、小樣本實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)著眼于大的方向，細(xì)節(jié)問題未詳細(xì)分類描述，導(dǎo)致其結(jié)果說服力欠佳；（2）目前經(jīng)顱磁刺激技術(shù)的禁忌癥尚不明確，有可能在我們應(yīng)用TMS 治療疾病時(shí)出現(xiàn)“顧此失彼”的狀況，即改善了某些臨床癥狀的同時(shí)又給機(jī)體造成我們目前尚未監(jiān)測(cè)到的新的損害；（3）對(duì)于腦卒中后同時(shí)合并有語言功能障礙、肢體運(yùn)動(dòng)功能障礙、抑郁的患者，如何恰當(dāng)?shù)倪x擇經(jīng)顱磁刺激的刺激參數(shù)、刺激位點(diǎn)等以保證兼顧對(duì)多種臨床癥狀同時(shí)進(jìn)行治療仍有待研究；（4）目前仍沒有對(duì)于經(jīng)顱磁刺激治療有關(guān)于最佳治療起始時(shí)間、最佳療程、最佳治療頻率等的治療規(guī)范，治療基本憑臨床醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)。雖然問題多多，但我們相信，在不久的將來，通過大范圍的臨床實(shí)驗(yàn)，我們一定能揭開經(jīng)顱磁刺激神秘的面紗，從而讓經(jīng)顱磁刺激技術(shù)更好的服務(wù)于臨床。