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        “炎-癌轉(zhuǎn)化”型結(jié)直腸癌藥物治療靶標(biāo)的研究進(jìn)展

        2020-12-02 18:35:23林倩文汪哲余嘉莉劉碧珊譚寧華通訊作者
        醫(yī)藥前沿 2020年21期
        關(guān)鍵詞:結(jié)腸炎單抗靶向

        林倩文 汪哲 余嘉莉 劉碧珊 譚寧華(通訊作者)

        (1 中國(guó)藥科大學(xué)中藥學(xué)院 江蘇 南京 211198)

        (2 香港中文大學(xué)中醫(yī)中藥研究所及藥用植物應(yīng)用研究國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 香港 999077)

        “炎-癌轉(zhuǎn)化”是慢性炎癥長(zhǎng)期浸潤(rùn)導(dǎo)致癌變的過(guò)程。Virchow 發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中存在大量白血球,將癌癥與炎癥聯(lián)系起來(lái),描繪了癌癥在慢性炎癥部位的起源,并提出“淋巴網(wǎng)狀浸潤(rùn)”假說(shuō)[1]。近年來(lái),越來(lái)越多的研究驗(yàn)證了該假說(shuō),揭示了炎癥在腫瘤發(fā)生、發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移過(guò)程發(fā)揮的重要作用。根據(jù)基因表達(dá)情況,結(jié)直腸癌(Colorectal cancer,CRC)可分為腸上皮細(xì)胞型、杯狀細(xì)胞樣型、炎癥型、干細(xì)胞型、轉(zhuǎn)化放大型5 種亞型[2],其中炎癥型CRC 的特點(diǎn)表現(xiàn)為干擾素和趨化因子相關(guān)基因的高表達(dá)。由于慢性腸道炎癥的促腫瘤作用,患有炎癥性腸?。↖nflammatory bowel disease,IBD)的患者患CRC 的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加,這種由腸道炎癥反復(fù)發(fā)作不斷惡化導(dǎo)致的CRC 稱為結(jié)腸炎相關(guān)癌癥[3](Colitis-associated cancer,CAC)。IBD 包括兩種亞型:潰瘍性結(jié)腸炎(Ulcerative colitis,UC)和克羅恩?。–rohns disease,CD)。研究表明,UC 患者持續(xù)時(shí)間在10年、20 年和30 年的CRC 發(fā)病率分別為1.6%、8.3%和18.4%[4]。CD患者的CRC 發(fā)病率也顯著增加,10 年累積風(fēng)險(xiǎn)為2.9%[5]。

        1.結(jié)直腸中“炎-癌轉(zhuǎn)化”的發(fā)生機(jī)制

        CRC 從病因角度分為散發(fā)性、遺傳性非息肉病性、家族性腺瘤性息肉病和CAC。散發(fā)性CRC 最為常見(jiàn),發(fā)展過(guò)程是腺瘤-癌變,而CAC 的發(fā)展過(guò)程為“炎癥反應(yīng)-非典型增生-癌變”[6],即“炎-癌轉(zhuǎn)化”。炎癥導(dǎo)致腸道上皮細(xì)胞損傷,刺激隱窩細(xì)胞的增殖,以彌補(bǔ)上皮細(xì)胞的丟失,長(zhǎng)期炎癥最終導(dǎo)致CAC 的發(fā)展。Fujita 等[7]對(duì)CAC 患者進(jìn)行外顯子測(cè)序和重復(fù)突變基因的計(jì)數(shù),發(fā)現(xiàn)CAC 發(fā)生體細(xì)胞突變的概率為16%,遠(yuǎn)小于散發(fā)性CRC(58%)。炎性微環(huán)境作為腫瘤微環(huán)境之一,參與癌癥的各個(gè)階段,IL-1β、IL-6、IFN-γ、TNF-α 等炎癥因子通過(guò)激活STAT 或NF-κB 信號(hào)通路,使免疫細(xì)胞中載脂蛋白mRNA 編輯酶催化多肽APOBECs 的水平上調(diào)[8]。APOBEC3 將單鏈DNA 和RNA 上的胞嘧啶轉(zhuǎn)化為尿嘧啶(C →U),導(dǎo)致基因變異,大量突變的細(xì)胞促進(jìn)癌癥發(fā)展,研究表明[9]在結(jié)腸炎癌變過(guò)程中,Wnt/β-catenin信號(hào)通路持續(xù)激活,結(jié)腸炎和CRC 的Wnt/β-catenin 通路活性分別是正常結(jié)腸的2.5 倍和4.5 倍,揭示了結(jié)腸炎通過(guò)Wnt/β-catenin 信號(hào)通路的高激活完成向CRC 的轉(zhuǎn)變。

        2.炎癥型結(jié)直腸癌的治療方法

        恢復(fù)性結(jié)腸切除術(shù)(RP)是一種公認(rèn)的UC 選擇性手術(shù)治療方法,Hotta 等[10]報(bào)告了RP 在較大程度上改善UC 相關(guān)直腸癌患者的生活質(zhì)量,但存在殘留腫瘤和局部復(fù)發(fā)的潛在風(fēng)險(xiǎn)。單一的手術(shù)或者放化療不能滿足腫瘤患者長(zhǎng)期生存的愿望。隨著抗腫瘤藥研究的深入,手術(shù)聯(lián)合放化療和分子靶向藥物的治療更能延長(zhǎng)患者的存活時(shí)間。Dennie 等[11]監(jiān)測(cè)了酪氨酸激酶抑制劑拉帕替尼和卡培他濱與奧沙利鉑聯(lián)合化療治療CRC 患者的I 期臨床療效,結(jié)果顯示此方案抑制CRC 的轉(zhuǎn)移。另外,由于慢性腸道炎癥在CAC 中重要促進(jìn)作用,化學(xué)預(yù)防是一種有吸引力的互補(bǔ)策略,T 細(xì)胞是IBD 發(fā)病過(guò)程中主要的活化免疫細(xì)胞,植物環(huán)肽Astin C 以激活內(nèi)源性線粒體途徑的方式誘導(dǎo)活化的T 細(xì)胞凋亡,減輕結(jié)腸炎癥,起到治療結(jié)腸炎和預(yù)防CAC 的作用[12]。

        3.炎癥型結(jié)直腸癌藥物治療靶標(biāo)的研究進(jìn)展

        目前已知多種CRC 的藥物靶點(diǎn),包括表皮生長(zhǎng)因子受體(epithelial growth factor receptor,EGFR)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(vascular endothelial growth factor,VEGF)、STAT3 信號(hào)通路、核轉(zhuǎn)錄因子、Akt 信號(hào)通路、Wnt/β-catenin信號(hào)通路和肽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等。

        3.1 表皮生長(zhǎng)因子受體

        EGFR 是一種酪氨酸激酶受體,參與細(xì)胞增殖、凋亡、遷移、血管生成以及腫瘤形成的過(guò)程。在CAC 小鼠模型中,EGFR 敲除顯著降低小鼠腫瘤負(fù)荷和多重性,并且炎癥程度明顯降低[13]。臨床批準(zhǔn)西妥昔單抗和帕尼單抗作為靶向EGFR 的抗腫瘤藥,分析結(jié)果表明,一線治療方案FOLFIRI 中加入西妥昔單抗[14]可改善總生存率和患者的生活質(zhì)量。

        3.2 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體

        VEGFR2 是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子VEGF 的主要受體。研究表明腸上皮細(xì)胞中VEGFR2 信號(hào)的丟失對(duì)CAC 有保護(hù)作用[15]。貝伐單抗靶向VEGF,阻斷其與VEGFR1 和VEGFR2 結(jié)合[16],抑制細(xì)胞增殖和NO 產(chǎn)生。臨床使用貝伐單抗聯(lián)合FOLFIRI 或FOLFOX 標(biāo)準(zhǔn)雙周化療一線治療晚期結(jié)直腸癌[17],均能提高療效和疾病控制率,且具有較好的安全性。雷莫蘆單抗是另一種血管生成抑制劑,靶向抑制VEGFR2 激活[18],作為轉(zhuǎn)移性CRC 的二線治療藥物。

        3.3 STAT3 信號(hào)通路

        細(xì)胞外信號(hào)刺激Janus 激酶(JAKs)和生長(zhǎng)因子激活,促使STAT3 酪氨酸殘基磷酸化[19]。磷酸化STAT3 進(jìn)入細(xì)胞核,參與細(xì)胞增殖、遷移和侵襲相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。茶多糖(TPS)具有抗炎、抗氧化和抗腫瘤的生物活性。Liu 等[20]研究結(jié)果顯示TPS 抑制STAT3 的激活,并在體內(nèi)和體外調(diào)控MMP2、cyclin-Dl、survivin 和VEGF 等下游基因的表達(dá),抑制CAC 的發(fā)展。阿司匹林是一種非甾體抗炎藥,研究表明抗炎藥阿司匹林在CAC 小鼠模型中阻斷IL-6/STAT3 信號(hào)通路,抑制CAC 發(fā)展[21]。

        3.4 核轉(zhuǎn)錄因子

        核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB 在多種免疫應(yīng)答中有著核心轉(zhuǎn)錄因子的作用,其在癌細(xì)胞中表現(xiàn)出持續(xù)激活。持續(xù)激活的NF-κB 通過(guò)產(chǎn)生NO 和DNA 突變導(dǎo)致大腸腺瘤性息肉病,且增強(qiáng)Wnt 信號(hào)進(jìn)而促進(jìn)腸上皮細(xì)胞獲得干細(xì)胞特性,被認(rèn)為是抗腫瘤免疫的主要信號(hào)通路。研究表明,選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑氟西汀抑制TNF[22]刺激的結(jié)腸上皮細(xì)胞中NF-κB 信號(hào)。Wang 等[23]研究表明,茜草科類型環(huán)肽RA-V 可靶向阻斷NF-κB 信號(hào)通路中TAK1-TAB2相互作用,抑制NF-κB 信號(hào)通路激活,從而抑制體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)。

        3.5 Akt 信號(hào)通路

        Akt 是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶,又稱蛋白激酶B,受抑癌基因PTEN 的負(fù)調(diào)控,參與細(xì)胞凋亡、增值、遷移和血管生成。研究表明,異肉藻提取物Artocarpin[24]靶向抑制Akt1 和Akt2激酶活性,抑制小鼠模型中CAC 進(jìn)展。Setia 等[25]研究顯示非甾體抗炎藥塞來(lái)昔布通過(guò)抑制RAS/ERK 和PI3K/Akt/PTEN 信號(hào)通路,保護(hù)腸炎癌模型。

        3.6 DNA 甲基化

        DNA 甲基化由于在調(diào)控基因表達(dá)中具有關(guān)鍵作用,已被作為癌癥診斷和預(yù)后的生物標(biāo)志物。Li 等[26]證明在CAC 形成過(guò)程中,多個(gè)基因由于DNA 甲基化明顯下調(diào),介導(dǎo)細(xì)胞凋亡,其中包括抑癌基因BAD 和INPPL1。隨后證實(shí)敲除DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶(DNMTS)可以逆轉(zhuǎn)基因下調(diào),使用DNMT 抑制劑DAC 或AZA 促進(jìn)CAC 模型小鼠細(xì)胞凋亡,抑制CAC 的形成。Guo 等[27]研究表明姜黃素亦逆轉(zhuǎn)CAC 模型中DNA 甲基化,特別是在抗炎和抗氧化途徑中的基因,抑制結(jié)腸癌變。

        3.7 其他潛在靶點(diǎn)

        RAC 蛋白家族是參與遷移和炎癥的調(diào)節(jié)因子,Guo 等[28]研究表明,結(jié)腸炎中RAC 蛋白上調(diào),而RAC 的特異性抑制劑EHT-1864 對(duì)急性和慢性結(jié)腸炎和CAC 的發(fā)展均有抑制作用。Servais等[29]研究表明,瘤前階段血小板高度活性增加循環(huán)原質(zhì)血清淀粉樣蛋白A(SAA),增強(qiáng)免疫抑制,促進(jìn)CAC 的發(fā)生。抗血小板藥物氯吡格雷阻止血漿SAA 蛋白水平升高,降低結(jié)腸炎嚴(yán)重程度,延緩發(fā)育不良病變和腺癌的形成。在CAC 的早期階段,腸肌成纖維細(xì)胞明顯增加Tenascin-C 基因表達(dá),Tenascin-C 通過(guò)整合素介導(dǎo)血管生成促進(jìn)腫瘤的發(fā)展,而整合素拮抗劑ATN-161 明顯抑制血管生成,抑制CAC 的腫瘤發(fā)生[30]。肽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(peptide transporter 1,PepT1)轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)源性二肽/三肽至腸上皮細(xì)胞并促進(jìn)吸收,在炎癥狀態(tài)下的結(jié)腸細(xì)胞中高表達(dá),促進(jìn)腸道腫瘤生長(zhǎng)。抗炎三肽[31]KPV 通過(guò)作用于PepT1 降低CAC 小鼠模型炎癥程度、隱窩灶異常程度和細(xì)胞浸潤(rùn)程度。β-catenin 參與CRC細(xì)胞增殖的調(diào)控。Wnt 促進(jìn)β-catenin 激活,調(diào)控干細(xì)胞自我更新和祖細(xì)胞生成,在維持正常腸內(nèi)穩(wěn)態(tài)、黏膜炎癥和CRC 的進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。研究表明姜黃素與5-Fu 的結(jié)合通過(guò)調(diào)節(jié)Wnt 通路和E-cadherin 來(lái)抑制CRC 細(xì)胞生長(zhǎng)和侵襲[32]。這些靶點(diǎn)都有可能成為CAC 的治療靶點(diǎn)。

        4.總結(jié)與展望

        CAC 伴隨腸道炎癥是普遍的臨床表現(xiàn),同時(shí)腸道癌變是IBD患者死亡的主要原因。從病因的角度分析CAC 產(chǎn)生的過(guò)程,腸道長(zhǎng)期處于炎癥浸潤(rùn)狀態(tài)有一定的概率演變?yōu)镃AC,故上述抗炎藥如阿司匹林和塞來(lái)昔布具有預(yù)防和抑制CAC 的作用。近年來(lái)隨著對(duì)CAC 研究的深入,除了已經(jīng)獲得FDA 批準(zhǔn)的CRC 靶向藥物,近年來(lái)IL-6/STAT3、NF-κB、Akt、GSK-3β、PepT1 等參與CAC 進(jìn)展的關(guān)鍵蛋白也有望成為CRC 治療的新靶點(diǎn)。

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