成春艷 王平 張利斌 許哲源

（1 昆明理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院 云南 昆明 650500）

（2 云南省第一人民醫(yī)院 云南 昆明 650032）

2018 年，CA 雜志發(fā)布的最新的全球癌癥統(tǒng)計報告顯示，全球癌癥負(fù)擔(dān)持續(xù)增長，2018 年將有1810 萬例新發(fā)病例和960 萬人死亡[1]。如今惡性腫瘤已成為危害人類健康的重要殺手，而針對癌癥的研究和治療也成為了當(dāng)前臨床醫(yī)學(xué)的研究熱點，2018 年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎頒給了美國免疫學(xué)家James P Alison 和日本免疫學(xué)家Tasuku Honjo，以表彰他們在“發(fā)現(xiàn)負(fù)性免疫調(diào)節(jié)治療癌癥的療法”方面的貢獻(xiàn)。免疫治療作為最炙手可熱的研究領(lǐng)域使得它在癌癥治療方面的地位逐漸提高，在未來如何更加精準(zhǔn)地使用免疫療法，挑選真正受益患者仍然需要進(jìn)行深入探索。本文就免疫檢查點抑制劑的臨床研究、免疫生物標(biāo)志物、腫瘤免疫治療等進(jìn)行綜述。

1.免疫檢查點

1.1 細(xì)胞毒性T 性淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4（CTLA-4）

1987 法國免疫學(xué)家Pierre Golstein 課題組在Nature 上發(fā)文，率先報道他們通過篩選小鼠殺傷性T 淋巴細(xì)胞的cDNA 文庫時發(fā)現(xiàn)了CTLA-4（cytotoxic T-lymphocyte antigen 4），該基因當(dāng)時發(fā)現(xiàn)定位于小鼠1 號染色體C 帶，編碼233 個氨基酸，屬于免疫球蛋白超家族分子[2]；1994 年芝加哥大學(xué)Jeffrey A. Bluestone 課題組在Immunity 上報道CTLA-4 是T 細(xì)胞激活的負(fù)控因子，并且首次發(fā)現(xiàn)使用抗體阻斷CTLA-4 的信號通路能夠激活免疫反應(yīng)[3]。

機體抗腫瘤的免疫反應(yīng)中，T 細(xì)胞的活化既需要抗原遞呈細(xì)胞（antigenpresenting cells，APC）表面的主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex，MHC）—抗原肽復(fù)合物提供的第一信號，又需要其表面協(xié)同刺激分子（B7）提供的第二信號[4]。

1.2 程序性死亡受體1（PD-1）/程序性死亡受體配體1（PD-L1）

1992 年，本庶佑研究組在The EMBO Journal 發(fā)表文章，首次報道并克隆了PD-1 基因[5]；1999 年8 月，本庶佑研究組在Immunity 雜志上報道了PD-1 基因敲除的小鼠會發(fā)生一些自身免疫疾病性狀（例如增生性狼瘡腎小球腎炎與腎小球腎炎），表明PD-1 具有抑制免疫的功能[6]；2000 年的10 月份，本庶佑研究組在Journal of Experimental Medicine發(fā)表論文首次指出PD-L1 為PD-1 的配體（B7-H1 被新命名為PD-L1）[7]；2001 年，Gordon J. Freeman 課題組在Nature Immunology 上發(fā)表論文，報道他們發(fā)現(xiàn)了PD-1 的第二個配體PD-L2 能夠抑制T 細(xì)胞的激活，明確了PD-L-PD-1 通路在調(diào)控T 細(xì)胞應(yīng)答中的重要作用[8]。PD-1 是一種Ⅰ型跨膜糖蛋白，屬于CD28 家族成員。主要表達(dá)于活化的T 細(xì)胞、B 細(xì)胞及活化抗原提呈細(xì)胞上的抑制性受體。PD-1 與其配體PD-L1 或PD-L2 結(jié)合后可抑制CD4+CD8+T 細(xì)胞的增殖與活化，使T 細(xì)胞處于失活狀態(tài)?？蓪?dǎo)致機體內(nèi)細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞（cytotoxic lymphocyte，CTL）的凋亡或無能。

1.3 新的免疫檢查點

淋巴細(xì)胞活化基因-3（1ym phocyte activation gene-3，LAG-3）在活化的T 細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（regulatory T cell，Treg）及自然殺傷細(xì)胞表面表達(dá)上調(diào)，抑制效應(yīng)T 細(xì)胞、促進(jìn)調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞功能發(fā)揮免疫抑制作用，但此前關(guān)于LAG-3 如何實現(xiàn)對不同T 細(xì)胞亞群功能的調(diào)控機制尚未完全明確。而最近陳列平教授團(tuán)隊在cell[9]上在線發(fā)表了一項最新研究，描述了一個新型免疫逃逸機制的分子機理。這篇文章中指出發(fā)現(xiàn)FGL1 是LAG-3 的主要配體，當(dāng)這兩個蛋白結(jié)合后，有著抑制免疫系統(tǒng)的功能。且在后續(xù)的實驗中證實了在小鼠里敲除了FGL1 基因，發(fā)現(xiàn)這些小鼠的T 細(xì)胞免疫力果然得到了增強并利用單克隆抗體，對FGL1 與LAG-3 的結(jié)合進(jìn)行抑制。發(fā)現(xiàn)小鼠的抗腫瘤免疫力也能得到提高。

2018 年12 月，來自法國的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)，NKG2A抗體有望作為一種充滿潛力的免疫檢查點抑制劑，其或能促進(jìn)T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的抗腫瘤能力，當(dāng)與當(dāng)前現(xiàn)有的免疫療法相結(jié)合時能更好地治療癌癥患者[10]。

2.生物標(biāo)志物

免疫檢查點抑制劑（ICIs）治療是癌癥免疫治療史上的一次革新，但在接受ICI 治療之后，只有一小部分病人能夠獲得持續(xù)的療效，早期研究表明，PD-L1 免疫組化水平，T 細(xì)胞浸潤程度，T 細(xì)胞受體的克隆特征，基因表達(dá)譜系，以及外周血中得一些標(biāo)記都可能與ICI 的臨床治療效果相關(guān)[11]。近日，美國紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center，MSK）的研究人員在Nature Genetics 上發(fā)表了一篇關(guān)于TMB 與免疫檢查點抑制劑標(biāo)記物有關(guān)的文章[12]。在眾多類型的癌癥中發(fā)現(xiàn)一個普遍現(xiàn)象：癌細(xì)胞的突變水平越高，患者接受檢查點抑制劑治療后的生存率越高，表明腫瘤突變荷載（TMB）可能是一個可用于預(yù)測不同類型腫瘤患者對免疫檢查點抑制劑免疫療法反應(yīng)的有用指標(biāo)。通過MSK-IMPACT 進(jìn)行了基因檢測：對1662 名接受過免疫檢查點抑制劑的患者做了臨床數(shù)據(jù)和基因組數(shù)據(jù)的分析，其中包含了多種不同類型的腫瘤在大部分腫瘤組織中都發(fā)現(xiàn)了一個趨勢：腫瘤突變負(fù)荷程度越高，患者接受免疫治療后的整體生存率越高。同種癌組織中突變負(fù)荷值居前20%的患者，免疫檢查點抑制劑的治療顯著有效；也對每一種類型的腫瘤單獨做了TMB 和總體生存率的關(guān)系分析，也得到了相似結(jié)果。

3.腫瘤免疫治療新進(jìn)展

2018 年9 月發(fā)表在Cell 雜志上的一項研究中，美國加州大學(xué)的科學(xué)家利用生物信息學(xué)方法研究發(fā)現(xiàn)，CD4+ T 細(xì)胞的結(jié)合伴侶—MHC-Ⅱ分子可能對新生腫瘤的影響要大于MHC-I分子，這一發(fā)現(xiàn)或能幫助科學(xué)家們改進(jìn)癌癥免疫療法并預(yù)測哪些患者會對療法產(chǎn)生更好的反應(yīng)[13]。同一個月，發(fā)表在Nature 雜志上的一篇研究報告中，來自葛蘭素史克公司的科學(xué)家們開發(fā)了一類新型免疫療法藥物來治療某些常見的癌癥，研究人員發(fā)現(xiàn)了一類分子家族，其能激活STING 蛋白，進(jìn)而誘發(fā)機體釋放一類T 細(xì)胞，從而識別并且破壞癌細(xì)胞[14]。近日，上海市肺科醫(yī)院周彩存教授團(tuán)隊帶來一項突破發(fā)現(xiàn)，研究表明，通過調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，低劑量阿帕替尼有助于增強抗PD-1/PD-L1 藥物對肺癌的療效[15]。以上結(jié)果在細(xì)胞株和小鼠模型中得到了進(jìn)一步驗證。使用低劑量阿帕替尼與PD-L1聯(lián)合治療，能夠顯著延緩腫瘤生長，減少轉(zhuǎn)移灶數(shù)量，并且在小鼠模型中延長了存活期。

癌癥治療經(jīng)歷了手術(shù)治療、放化療、靶向治療，再到如今的越來越成熟的免疫治療和免疫聯(lián)合治療，使越來越多的患者受益，2018 年多種類型腫瘤被FDA 批準(zhǔn)進(jìn)入到免疫檢查點阻斷（immune checkpoint blockade，ICB）治療的臨床試驗中。新的免疫檢查點和生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)也為免疫治療精準(zhǔn)化治療帶來了曙光。然而免疫治療作為腫瘤新型治療模式，仍然需要不斷的探索，從而讓更廣泛的患者獲益，使治療個體化、精準(zhǔn)化，延長患者的生存期。