劉志堅(jiān) 劉海燕( 通訊作者) 宿抱玉

（1 山東第一醫(yī)科大學(xué)< 山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院> 山東 泰安 271000）

（2 山東第一醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 山東 泰安 271000）

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，位居我國(guó)城市人口惡性腫瘤死亡原因首位[1]。目前非小細(xì)胞肺癌治療手段有手術(shù)、化療、放療、靶向治療等，但患者的遠(yuǎn)期生存情況難以令人滿意，非小細(xì)胞肺癌五年生存率較低。為進(jìn)一步改善肺癌患者預(yù)后，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的應(yīng)用成為近年來(lái)肺癌治療領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一。在多種免疫檢查點(diǎn)抑制劑中，程序性細(xì)胞死亡蛋白1（PD-1）/程序性細(xì)胞死亡蛋白配體1（PD-L1）研究及針對(duì)PD-1/PD-L1 單克隆抗體在非小細(xì)胞肺癌治療中的應(yīng)用已較為廣泛。目前PD-1/PD-L1 抑制劑Pembrolizu-mab、Nivolumab 等單抗已應(yīng)用于非小細(xì)胞肺癌的治療中。本文就PD-1/PD-L1 抑制劑在晚期非小細(xì)胞肺癌治療中的進(jìn)展及其面臨問(wèn)題進(jìn)行綜述。

1.PD-1/PD-L 抑制劑在晚期非小細(xì)胞肺癌二線治療中的應(yīng)用

目前已有Nivolumab、Pembrolizumab 等應(yīng)用于晚期非小細(xì)胞肺癌的二線治療中。Nivolumab 是第一個(gè)用于晚期非小細(xì)胞肺癌二線治療的PD-1/PD-L1 抑制劑。Checkmete017 試驗(yàn)是一項(xiàng)Nivolumab 單藥應(yīng)用于晚期非小細(xì)胞肺患者的Ⅲ臨床試驗(yàn)[2]，試驗(yàn)結(jié)果顯示，與多西他賽單藥組相比，Nivolumab 單藥治療組顯著提高了1 年生存率（42% VS 24%）及無(wú)進(jìn)展生存期（3.5 個(gè)月 VS 2.8 個(gè)月），并且具有可接受的安全性。基于以上試驗(yàn)結(jié)果，2015 年Nivolumab 被美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)，成為第一種用于非小細(xì)胞肺癌免疫治療的免疫檢查點(diǎn)抑制劑。另一項(xiàng)Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)KEYNOTE010 中[3]，與多西他賽相比，Pembrolizumab 顯著改善了晚期非小細(xì)胞肺癌患者生存獲益及安全性，在2mg/kg 及10mg/kg Pembrolizumab 治療組OS 分別達(dá)10.4 個(gè)月及12.7 個(gè)月，而多西他賽治療組僅為8.5 個(gè)月，并且安全性方面表現(xiàn)優(yōu)于多西他賽組。通過(guò)以上臨床試驗(yàn)結(jié)果證明，PD-1/PD-L1 抑制劑在晚期非小細(xì)胞肺癌二線治療中表現(xiàn)出良好的療效及安全性，成為了晚期非小細(xì)胞肺癌二線治療可靠手段和治療新選擇。

2.PD-1/PD-L 抑制劑在晚期非小細(xì)胞肺癌一線治療中的應(yīng)用

基于PD-1/PD-L1 抑制劑在晚期非小細(xì)胞肺癌二線治療中取得優(yōu)異成果，PD-1/PD-L1 抑制劑在一線治療中研究廣泛開(kāi)展。KEYNOTE024 Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明[4]，與單用化療藥物相比，Pembrolizumab 治療組ORR（44.8% VS 27.8%），mPFS（10.3個(gè)月VS 6.0 個(gè)月），且安全性更優(yōu)?；赑embrolizumab 在晚期非小細(xì)胞肺癌一線治療中的成果，2016 年美國(guó)食品藥品管理局批Pembro-lizumab 作為轉(zhuǎn)移性晚期非小細(xì)胞肺癌一線治療用藥。近期KEYNOTE042 研究結(jié)果表明[5]，在PD-L1 ≥1%晚期非小細(xì)胞肺癌患者中，使用Pembrolizumab 仍可以得到生存獲益，表明使用Pembrolizumab 可能使更多非小細(xì)胞肺癌患者受益。在Nivolumab 在晚期非小細(xì)胞肺癌患者治療研究中[6]，在先前未進(jìn)行治療的患者或PD-L1 表達(dá)≥5%患者中，Nivolumab 治療組mOS（14.4 個(gè)月 VS 13.2 個(gè)月）、PFS（4.2 個(gè)月 VS 5.9 個(gè)月）未見(jiàn)明顯治療效果，即使在PD-L1 表達(dá)≥50%患者中，Nivolumab治療組較化療組仍未見(jiàn)明顯治療效果。

3.PD-1/PD-L 抑制劑在晚期非小細(xì)胞肺癌三線治療中的應(yīng)用

目前PD-1/PD-L1 抑制劑在晚期非小細(xì)胞肺癌三線治療中研究有限。BRICH Ⅱ臨床試驗(yàn)是同時(shí)Atezolizumab 進(jìn)行一線、二線、三線治療的臨床試驗(yàn)[7]，結(jié)果顯示mOS 分別為23.5 個(gè)月、15.5 個(gè)月及13.2 個(gè)月，三線治療PFS 及ORR 為2.8 個(gè)月和18%，此項(xiàng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示了PD-1/PD-L1 抑制劑在晚期非小細(xì)胞肺癌三線治療中的效果。另一項(xiàng)ATLANTIC 臨床試驗(yàn)中[8]，在PD-L1 ≥25%且EGFR、ALK 陽(yáng)性的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，durvalumab 單抗ORR 為12.2%，低于EGFR、ALK 陰性患者及PDL1 ≥90%患者。PD-1/PD-L1 抑制劑用于晚期非小細(xì)胞肺癌患者Ⅲ期臨床試驗(yàn)仍較少，需要進(jìn)一步臨床試驗(yàn)證實(shí)PD-1/PD-L1 抑制劑療效。

4.PD-1/PD-L 抑制劑用于晚期小細(xì)胞肺癌治療面臨的挑戰(zhàn)

盡管目前PD-1/PD-L1 抑制劑在肺癌治療方面已取得一定的成果，且已較廣泛的應(yīng)用于臨床實(shí)踐中，但目前在晚期非小細(xì)胞肺癌臨床治療中，PD-1/PD-L1 抑制劑有效率僅約20%，且有較大部分人群對(duì)于免疫抑制劑治療無(wú)效[9]。因此如何尋找有效預(yù)測(cè)指標(biāo)、irAEs（免疫相關(guān)不良反應(yīng)）出現(xiàn)、及如何進(jìn)一步確定免疫聯(lián)合治療方案等挑戰(zhàn)。隨著癌癥分子機(jī)制的逐漸清晰，及靶向藥物等新型治療手段的應(yīng)用，晚期非小細(xì)胞肺癌患者的療效監(jiān)測(cè)也取得了更多的手段[10]。免疫檢查點(diǎn)抑制劑臨床應(yīng)用逐漸廣泛，irAEs 成為更多臨床醫(yī)師的關(guān)注問(wèn)題。盡管眾多臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示應(yīng)用PD-1/PD-L1 抑制劑發(fā)生3、4 級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率與化療不良反應(yīng)發(fā)生率相近，并已展現(xiàn)出其安全性，但一些學(xué)者認(rèn)為聯(lián)合治療會(huì)提高不良反應(yīng)的發(fā)生率，因此，在PD-1/PD-L1抑制劑應(yīng)用過(guò)程中，應(yīng)注意免疫檢查點(diǎn)抑制劑不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)，如實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)監(jiān)測(cè)、體格檢查等，降低使用風(fēng)險(xiǎn)。隨著腫瘤治療手段的不斷增加，在傳統(tǒng)手術(shù)、放療、化療的基礎(chǔ)上，血管表皮生長(zhǎng)抑制劑、CTL4 抑制劑等多種新型治療手段也應(yīng)用于臨床。免疫檢查點(diǎn)抑制劑如何進(jìn)行聯(lián)合才能達(dá)到最佳的生存獲益，及其應(yīng)用的安全性、耐受性等仍需進(jìn)一步探索。隨著聯(lián)合治療的不斷研究和嘗試，晚期非小細(xì)胞肺癌的治療策略也將更加清晰化、合理化。

5.小結(jié)

近年來(lái)，隨著對(duì)于免疫檢查點(diǎn)抑制劑的重視及不斷研究，PD-1/PD-L1 抑制劑已用于晚期非小細(xì)胞肺癌一線、二線及三線治療，也為臨床醫(yī)生提供了一項(xiàng)新的治療選擇。越來(lái)越多的癌癥患者從中獲益。但免疫檢查點(diǎn)抑制劑發(fā)現(xiàn)較晚，目前對(duì)于免疫腫瘤學(xué)的認(rèn)知仍然是冰山一角，因此對(duì)于確定預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物、如何選擇適用人群、免疫相關(guān)不良反應(yīng)及如何合理搭配多種治療方法等仍存在很多思考。但我們可以預(yù)見(jiàn)，隨著免疫生物指標(biāo)的不斷豐富和完善，以及聯(lián)合治療臨床試驗(yàn)的不斷開(kāi)展，未來(lái)免疫治療發(fā)展方向是個(gè)體化、整體化的。

目前我國(guó)免疫檢查點(diǎn)抑制劑應(yīng)用仍在起步狀態(tài)，且在臨床實(shí)踐中存在費(fèi)用較高、選擇優(yōu)勢(shì)人群及療效難以預(yù)測(cè)等困難。我們需要更多的臨床及基礎(chǔ)研究，探索中國(guó)人療效預(yù)測(cè)及預(yù)后指標(biāo)，為更多的癌癥患者帶來(lái)生存獲益。