上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院精準醫(yī)學研究院雷鳴團隊研究揭示了真核生物中一類保守且必需的核酶RNaseMRP 催化前體rRNA 加工成熟的分子機制。該成果論文在線發(fā)表于《科學》。

RNaseMRP 是存在于所有真核生物中一類保守的由一條非編碼RNA 催化亞基和近十個蛋白質(zhì)組成的核糖核酸復合物。它在核糖體rRNA 前體成熟過程和細胞周期調(diào)控中都扮演著重要的角色。

人源RNaseMRP RNA 組分的突變導致以侏儒、軟骨及毛發(fā)發(fā)育不良等為顯著特征的嚴重發(fā)育缺陷型疾病。在組成成分和進化上，RNaseMRP 都與體內(nèi)另一類保守且必需的核酶RNaseP 密切相關(guān)。但是二者具有完全不同的底物特異性和底物識別機制，功能上也不具有冗余性。RNaseP 催化的底物主要是tRNA 前體，催化切割pre-tRNA5’leader 進而促進tRNA 的成熟。RNaseP 是通過“doubleanchor”機制來識別tRNA 的acceptorstem 結(jié)構(gòu)，不具有序列特異性。

此前雷鳴團隊先后解析了酵母、古細菌以及人源RNaseP 的全酶及其底物復合物結(jié)構(gòu)，詳盡闡釋了RNaseP 的底物識別和催化機制，并為這一類地球上所有生物中都存在的核酶提供了進化上新的見解。在這項工作中，雷鳴團隊從酵母中成功提取RNase MRP 復合物，利用冷凍電鏡單顆粒重構(gòu)技術(shù)，分別解析了RNaseMRP 全酶和帶有底物的復合物高分辨率結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)清晰揭示了RNaseMRP 是如何由RNaseP 衍化而來并獲得了全新的不同的底物特異性。在底物識別方面，RNaseMRP 摒棄了RNaseP 所采用的雙錨定機制，但在催化核心上，則完全保留了RNaseP 所采用的雙鎂離子SN2 催化反應(yīng)機理。

一個核心而關(guān)鍵的問題是：究竟是什么決定了RNaseMRP 的底物特異性？結(jié)合RNaseMRP—底物復合物的結(jié)構(gòu)以及體外生化實驗表明，位于RNase MRP 底物結(jié)合口袋周圍的幾個關(guān)鍵蛋白質(zhì)亞基相較于RNaseP 中的結(jié)構(gòu)，其采用了完全不同的折疊方式，賦予了RNaseMRP 不同的底物特異性。不同于RNase P 通過識別底物 tRNA 前體的三維結(jié)構(gòu)特征進行催化，它僅識別一段短的單鏈RNA片段，并且具有一定的序列特異性。

RNaseMRP 的RNA 催化亞基和端粒酶的RNA 亞基是目前細胞核內(nèi)唯一的兩個被廣泛接受并驗證的與人類遺傳疾病緊密相關(guān)的非編碼RNA 分子，該項研究工作為理解RNaseMRP 的催化機理以及突變導致的致病機理提供了堅實的基礎(chǔ)。