鐘瑜紅, 羅玉欣, 羅年華

(贛南醫(yī)學(xué)院 藥學(xué)院，江西 贛州 341000)

手性二氫苯并呋喃類化合物是一類重要的雜環(huán)化合物[1]，其骨架廣泛存在于許多手性藥物或具有生物活性的化合物分子中，在藥物化學(xué)和臨床治療上有著極其重要的作用。如：用作抗炎藥物[2]，用作治療神經(jīng)性疼痛的CB2受體激動(dòng)劑[3]，口服抗氧化劑Raxofelast[4]，具有抗氧化、保肝、抗HIV作用的紫草酸(Lithospermic acid)[5]，糖尿病候選藥物Fasiglifam[6]等。因此發(fā)展高效、簡易地合成該類化合物的方法顯得非常有意義。

近年來，手性二氫苯并呋喃類化合物的不對(duì)稱合成發(fā)展迅速。2014年，Shaw課題組[7]第一次報(bào)道了使用Rh不對(duì)稱催化卡賓化合物的分子內(nèi)插入反應(yīng)，高對(duì)映選擇性地獲得了手性二氫苯并呋喃化合物。同年Fu課題組[8]則使用Ni不對(duì)稱催化脂肪族鹵代化合物與烯烴化合物的環(huán)化偶聯(lián)反應(yīng)，高對(duì)映選擇性地獲得了手性二氫苯并呋喃化合物，不足的是反應(yīng)只獲得了中等收率。2015年，Brown課題組[9-10]報(bào)道了應(yīng)用Cu參與不對(duì)稱催化烯烴的二芳基化反應(yīng)，也獲得了高對(duì)映選擇性的手性二氫苯并呋喃化合物，不足的也是只獲得了中等收率。

本課題組一直從事不對(duì)稱催化反應(yīng)研究，取得了部分研究成果[11-12]，以1.0 mmol 2-甲基烯丙基碘代芳基醚(1)為原料，5.0 mol% Pd2dba3與10.0 mol%Ld為催化劑，2.0 mL甲苯為溶劑，110 ℃下反應(yīng)12 h，高收率和高對(duì)映選擇性地獲得了手性碳碘化產(chǎn)物2(Scheme 1)。其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR、13C NMR和HR-MS(ESI)確證。

Scheme 1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Bruker Avance 400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Agilent Techologies 5975C型質(zhì)譜儀；Agilent 1200 型液相色譜儀。

手性氮膦配體參照文獻(xiàn)[13-14]合成，其余所用試劑均為化學(xué)純。

1.2 合成

(1)1的合成[15](以1a為例)

在50 mL圓底燒瓶中依次加入2-碘苯酚2.2 g(10.0 mmol)、氫氧化鈉480.0 mg(12 mmol)和DMF(20 mL)，室溫?cái)嚢? h后加入2-甲基烯丙基氯1.2 mL(12 mmol)，室溫?cái)嚢? h(TLC檢測)。加入20 mL蒸餾水后用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取，合并有機(jī)相，依次用2.5%的NaHCO3水溶液(3×20 mL)和飽和食鹽水(2×20 mL)洗滌，經(jīng)無水MgSO4干燥，過濾，減壓濃縮，殘余經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚=1/20，V/V)純化得淡黃色油狀液體1a2.55 g，產(chǎn)率93.0 %;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.49～7.29(m, 4H, PhH), 6.61(dd,J=8.0 Hz, 2H, =CH2), 4.38(s, 2H, OCH2), 1.31(s, 3H, CH3), 2.01(s, 3H, CH3);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 160.1, 137.4, 132.6, 123.9, 120.0, 109.4, 102.8, 99.8, 79.5, 30.2; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C10H12OI{[M+H]+}274.9927, found 274.9932.

(2) 化合物2的合成通法

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，依次加入2-甲基烯丙基2-碘代苯基醚1274.0 mg(1.0 mmol)、 Pd2dba3(5.0 mol%)、Ld(10.0 mol%)和甲苯(2.0 mL)，110 ℃下反應(yīng)(TLC檢測)。加入10 mL蒸餾水后用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。合并有機(jī)相，經(jīng)無水MgSO4干燥，過濾，減壓濃縮，殘余經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚=1/50，V/V)純化得淡黃色油狀液體2。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成

(1) 催化劑的篩選

表1為催化劑對(duì)反應(yīng)的影響。由表1可見，催化劑L中取代基的體積大小對(duì)反應(yīng)影響不明顯(entry 2～3)。催化劑L中的取代基的電負(fù)性對(duì)反應(yīng)有較大影響，取代基上連有吸電子基團(tuán)時(shí)，反應(yīng)產(chǎn)率和對(duì)映選擇性更高(entry 4～6)。手性氮膦配體為Ld時(shí)，反應(yīng)的產(chǎn)率和對(duì)映選擇性最高(entry 4) 。

表1 催化劑的篩選a

表2 溶劑和溫度的篩選a

(2) 溶劑的篩選

表2 為溶劑和溫度對(duì)反應(yīng)的影響。溶劑對(duì)反應(yīng)的影響(Entry 1～6)，甲苯為溶劑，ee值達(dá)到95%(Entry 6)。反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)的影響(Entry 7～8)，當(dāng)反應(yīng)溫度為110 ℃時(shí)，ee值最好(Entry 6)。升高溫度對(duì)反應(yīng)影響不大(Entry 8)。

2.2 底物拓展

在最優(yōu)反應(yīng)條件下，對(duì)反應(yīng)的普適性進(jìn)行了研究。結(jié)果表明: 苯環(huán)上取代基的電負(fù)性對(duì)反應(yīng)的對(duì)映選擇性有較顯著的影響，芳環(huán)上有給電子基團(tuán)時(shí)反應(yīng)的對(duì)映選擇性較好。芳環(huán)上取代基的位置對(duì)反應(yīng)對(duì)映選擇性也有影響，芳環(huán)上碘的鄰位有取代基時(shí)，反應(yīng)的收率和對(duì)映選擇性略有下降; 芳環(huán)上其他位置上有取代基時(shí)，反應(yīng)的對(duì)映選擇性變化不明顯。

研究了Pd2dba3與手性氮膦配體L催化的2-甲基烯丙基碘代芳基醚的不對(duì)稱碳碘化反應(yīng)。通過對(duì)一系列手性氮膦配體和溶劑的篩選，發(fā)現(xiàn)Ld是最好的手性配體、甲苯是最好的溶劑。在此條件下，反應(yīng)獲得了94.6%的收率和95%對(duì)映選擇性。