楊 洋, 黃林峰, 梁 妍, 李銘東*, 吳 詩, 胡文祥, 李庶心, 陳夢(mèng)雅2,

(1. 廣東藥科大學(xué) 藥學(xué)院，廣東 廣州 510006； 2. 軍事科學(xué)院 軍事醫(yī)學(xué)研究院輻射醫(yī)學(xué)研究所，北京 100850；3. 江西中醫(yī)藥大學(xué) 藥學(xué)院，江西 南昌 330006； 4. 湖北科技學(xué)院 藥學(xué)院，湖北 咸寧 437100； 5. 北京神劍天軍醫(yī)學(xué)科學(xué)院 京東祥鵠微波化學(xué)聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室，北京 101601)

近年來，輻射對(duì)人體危害愈發(fā)嚴(yán)重[1]，輻射損傷細(xì)胞、組織、器官，從而誘發(fā)多種疾病，如：白血病、腫瘤、早衰等[2]，輻射已成為當(dāng)今危害人類健康的致病源之一。近年來，各國(guó)研究的新型抗輻射藥物包括：PrC-210、 Ex-RAD、 5-AED等，PrC-210是一種氨基硫醇類化合物，用于預(yù)防放射性皮炎[3-5]；Ex-RAD是一種氯芐基砜衍生物，用于保護(hù)60Coγ輻射[6-7]；5-AED是一種腎上腺皮質(zhì)類固醇激素，用于治療ARS[8-9]。但臨床研究表明現(xiàn)有抗輻射藥物仍存在諸多缺點(diǎn)，如穩(wěn)定性差、毒副作用大、療效低等?，F(xiàn)有研究通過基因敲除實(shí)驗(yàn)證明，溶血磷脂酸2(G protein-coupled lysophos-phatidic acid 2，LPA2)受體是與輻射敏感性相關(guān)的靶標(biāo)，是保護(hù)輻射損傷的重要基礎(chǔ)[10-12]，是抗輻射研究的理想靶標(biāo)。DBIBB(2-((((4-(1,3-二氧代-1H-苯并[異]異喹啉-2(3H)-基)丁基)氨基)磺?；?-苯甲酸)是LPA2受體的特異性激動(dòng)劑[13-15]，它能抑制除LPAR2外的其他LPA受體且其缺乏LPAR3拮抗作用，在LPAR2的DBIBB藥理學(xué)表征顯示具有納摩爾效力[半抑制濃度(half maximal inhibitory concentration, IC50～100nmol/L)，比GRI977143增加33倍][15]，是第一個(gè)能夠降低由造血和胃腸道急性放射綜合征引起死亡的小分子候選藥物[16]。

根據(jù)DBIBB在 LPA2受體的藥效團(tuán)中模型的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)[15-16]，以其為先導(dǎo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化與改造(Chart 1)：(1)頭部保留芳酸或在羧酸間位引入氟、氯和溴等鹵族元素，以增強(qiáng)芳酸的酸性或?qū)㈩^部芳酸替換為鏈狀羧酸以增強(qiáng)與相應(yīng)殘基的結(jié)合；(2)連接基團(tuán)替換為酰胺或保留磺酰氨，以保留連接基團(tuán)原有的氫鍵結(jié)合位點(diǎn)；(3)連接部保留四碳鏈狀基團(tuán)或以疏水芳環(huán)替換，促進(jìn)化合物的剛性來增強(qiáng)其選擇特異性；(4)尾部保留1,8-萘二甲酰亞胺或以(E)-4-(丙-1-烯-1-基)苯酚替換，保留尾部的芳香性、疏水性和π-π相互作用，增加化合物的作用效力；合成了14個(gè)新型苯并異喹啉類衍生物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和HR-MS(ESI)表征，并評(píng)價(jià)了了化合物對(duì)HUVEC細(xì)胞在輻射照射后的增殖活性的作用。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

RY-1型熔點(diǎn)儀；JNM-ECA-400 MHz型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Agilent 1100型四級(jí)桿液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀。

9實(shí)驗(yàn)室自制[17-19]；人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞，藥理課題組饋贈(zèng)；其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)2和5的合成(以5為例)

將4-(氯甲基)苯甲酸10.0 g(73.26 mmol)加入到100 mL單口瓶中，二氯甲烷為溶劑，加入2 eq.的氯化亞砜并以N,N-二甲基甲酰胺作催化劑室溫?cái)嚢?.5 h，蒸干體系后加入少量二氯甲烷，溶清后蒸干(重復(fù)此操作3次)得淡黃色油狀液體10.9 g，收率98.3%，直接用于下一步。

用類似方法合成2，得油狀液體10.8 g，收率95.0%。

(2)3、6a～6d和7的合成(以3為例)

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將3-氨基丙酸乙酯2.0 g(13.25 mmol)，二氯甲烷(10 mL)加入到50 mL三口燒瓶中攪拌，冰鹽浴下，緩慢滴加5-氯戊酰氯2.5 g(16.13 mmol)和三乙胺3.3 g(32.67 mmol)的二氯甲烷溶液(10 mL)，滴畢，室溫反應(yīng)2 h。冰水淬滅反應(yīng)，分液，水層用二氯甲烷(3×20 mL)萃取，合并有機(jī)相，依次用水(3×20 mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮后經(jīng)硅膠柱層析 [洗脫劑：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=2/1] 純化得淡黃色油狀液體33.1 g，收率87.2%， m. p. 51～53 ℃。

用類似方法合成6a： 白色固體0.5 g，收率82.9%, m. p.158～160 ℃；6b： 白色固體0.5 g，收率92.9%, m. p.127 ～129 ℃；6c： 白色固體0.5 g，收率89.1%, m. p.71～73 ℃；6d： 白色固體0.5 g，收率94.0%, m. p.173～175 ℃；7： 白色固體0.6 g，收率85.4%, m. p.78～80 ℃。

(3)8的合成

在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將2-[4-(氯甲基)芐基]-1H-苯并[異]異喹啉-1,3(2H)-二酮3.0 g(15.23 mmol)，1,4-雙(氯甲基)苯3.1 g(18.25 mmol)，碳酸鉀5.3 g(8.41 mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(20 ml)依次加入到100 mL三口燒瓶中攪拌，70 ℃反應(yīng)5 h。加入到30 mL冰水中，產(chǎn)生大量固體，抽濾，濾餅用水洗滌至中性，晾干得灰白色固體3.9 g，收率88.8%, m. p.191～193 ℃。

Chart 1

Chart 2

(4)9的合成[17-19]

在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將2-(氯磺酰基)苯甲酸甲酯2.0 g(9.3 mmol)和乙腈(10 mL)加入到50 mL三口燒瓶中，將體系冷卻至0 ℃，滴加8 mL氨水溶液，室溫?cái)嚢? h，減壓濃縮后晾干，得白色固體91.5 g，收率82.4%, m. p.123～125 ℃。

(5)10的合成

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將80.5 g(1.74 mmol)，90.6 g(2.58 mmol)，碳酸鉀0.6 g(4.35 mmol)，碘化鉀0.03 g(0.18 mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(6 mL) 依次加入到50 mL三口燒瓶中，80 ℃反應(yīng)3.5 h。體系冷卻至室溫后加冰水淬滅，分液，水層用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取，合并有機(jī)相，依次用水(3×20 mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮得白色固體0.7 g，收率87.7%，m. p.155～157 ℃。

(6)11、12a～12d和13的合成(以11為例)

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將1,8-萘二甲酰亞胺0.2 g(1.02 mmol)，70.3 g(1.11 mmol)，碳酸鉀0.4 g(2.54 mmol)和 二氯甲烷(5 mL)依次加入到50 mL三口燒瓶中，75 ℃反應(yīng)5 h。冷卻至室溫后加入冰水中淬滅，分液，水層用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取，合并有機(jī)相，依次用水(3×20 mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮后經(jīng)硅膠柱層析 [洗脫劑：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=3/1] 純化得白色固體110.3 g，收率77.1%， m. p.118～120 ℃。

用類似方法合成12a： 灰色固體0.5 g，收率97.8%， m. p.264～266 ℃；12b： 白色固體0.2 g，收率87.5%， m. p.265～267 ℃；12c： 白色固體0.2 g，收率88.0%， m. p.289～291 ℃；12d：白色固體0.3 g，收率89.3%， m. p.300～302 ℃；13： 白色固體0.3 g，收率73.2%， m. p.175～177 ℃。

Scheme 1

(7) 2-{N-[(4-(1,3-二氧代-1H-苯并[異]異喹啉-2(3H)-基)甲基)芐基]氨磺酰基}苯甲酸(I1)的合成

將100.1 g(0.27 mmol)和甲醇(3 mL)加入到50 mL單口瓶中，室溫下滴入氫氧化鋰0.03 g(0.55 mmol)的水溶液2 mL，60 ℃反應(yīng)3 h。減壓濃縮后加入8 mL水，用5%稀鹽酸調(diào)至pH為弱酸性，產(chǎn)生大量白色固體，抽濾，濾餅經(jīng)水洗至中性，干燥得2-{N-[4-(1,3-二氧代-1H-苯并[異]異喹啉-2(3H)-基)甲基)芐基]氨磺?；鶀(I1)： 白色固體，收率77.7%, m.p.259～261 ℃;1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ: 13.54(s, 1H), 8.48(dd,J=14.9 Hz, 7.8 Hz, 4H), 7.90～7.82(m, 2H), 7.75～7.68(m, 1H), 7.59～7.44(m, 3H), 7.31～7.25(m, 1H), 7.20(d,J=7.8 Hz, 2H), 7.11(d,J=7.8 Hz, 2H), 5.17(s, 2H), 4.00(d,J=5.8 Hz, 2H); MS(ESI)m/z: Calcd for C27H20N2O6S{[M-H]-}500.1000, found 499.0982。

用類似的方法合成I2～I(xiàn)7,II1～I(xiàn)I7:

3-{5-[1,3-二氧代-1H-苯并[異]異喹啉-2(3H)-基]戊酰胺基}丙酸(I2)： 白色固體，收率69.9%, m.p.203～205 ℃;1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ: 12.08(s, 1H), 8.51～8.37(m, 4H), 7.90～7.77(m, 3H), 4.00(t,J=7.0 Hz, 2H), 3.16(dd,J=12.6 Hz, 6.9 Hz, 2H), 2.31(t,J=6.9 Hz, 2H), 2.06(t,J=7.2 Hz, 2H), 1.62～1.44(m, 4H) ; MS(ESI)m/z: Calcd for C20H20N2O5{[M-H]-}368.1400, found 367.1281。

2-{4-[(1,3-二氧代-1H-苯并[異]異喹啉-2(3H)-基)甲基]苯甲酰氨基}苯甲酸(I3)： 白色固體，收率81.4%, m.p.273～275 ℃;1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ: 12.58(s, 1H), 8.64(d,J=8.4 Hz, 1H), 8.48(dd,J=14.5 Hz, 7.8 Hz, 4H), 8.00(dd,J=7.9 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.86(t,J=7.6 Hz, 4H), 7.60～7.53(m, 1H), 7.52(d,J=8.2 Hz, 2H), 7.12(t,J=7.6 Hz, 1H), 5.30(s, 2H); MS(ESI)m/z: Calcd for C27H18N2O5{[M-H]-}450.1200, found 449.1178。

2-{4-[(1,3-二氧代-1H-苯并[異]異喹啉-2(3H)-基)甲基]苯甲酰氨基}-5-氟苯甲酸(I4)： 白色固體，收率84.4%, m.p.291～293 ℃;1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ: 14.09(bs, 1H), 11.97(s, 1H), 8.62(dd,J=9.3 Hz, 5.2 Hz, 1H), 8.53～8.45(m, 4H), 7.91～7.81(m, 4H), 7.71(dd,J=9.4 Hz, 3.1 Hz, 1H), 7.53(d,J=8.3 Hz, 3H), 5.31(s, 2H) ; MS(ESI)m/z: Calcd for C27H17N2O5F{[M-H]-}468.1100, found 467.1083。

5-氯-2-{4-[(1,3-二氧代-1H-苯并[異]異喹啉-2(3H)-基)甲基]苯甲酰氨基}苯甲酸(I5)： 淡黃色固體，收率85.7%, m.p.293～295 ℃;1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ: 12.66(s, 1H), 8.65(d,J=9.0 Hz, 1H), 8.52～8.42(m, 4H), 7.93(d,J=2.6 Hz, 1H), 7.90～7.81(m, 4H), 7.61(dd,J=9.0 Hz, 2.6 Hz, 1H), 7.51(d,J=8.3 Hz, 2H), 5.30(s, 2H) ; MS(ESI)m/z: Calcd for C27H17N2O5Cl{[M-H]-}484.0800, found 483.0788。

5-溴-2-{4-[(1,3-二氧代-1H-苯并[異]異喹啉-2(3H)-基)甲基]苯甲酰氨基}苯甲酸(I6)： 灰色固體，收率90.8%, m.p.286～288 ℃;1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ: 13.22(s, 1H), 8.59(d,J=9.0 Hz, 1H), 8.47(dd,J=12.8 Hz, 7.8 Hz, 4H), 8.08(d,J=2.3 Hz, 1H), 7.85(t,J=7.6 Hz, 4H), 7.67(dd,J=9.0 Hz, 2.3 Hz, 1H), 7.51(d,J=8.2 Hz, 2H), 5.29(s, 2H) ; MS(ESI)m/z: Calcd for C27H17N2O5Br{[M-H]-}528.0300, found 527.0250。

3-{4-[(1,3-二氧代-1H-苯并[異]異喹啉-2(3H)-基)甲基]苯甲酰氨基}丙酸(I7)： 白色固體，收率81.3%, m.p.255～257 ℃;1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ: 12.20(s, 1H), 8.46(dd,J=12.0 Hz, 7.8 Hz, 5H), 7.90～7.80(m, 2H), 7.72(d,J=8.3 Hz, 2H), 7.39(d,J=8.3 Hz, 2H), 5.25(s, 2H), 3.39(dd,J=12.6 Hz, 6.9 Hz, 2H), 2.44(d,J=7.0 Hz, 2H); MS(ESI)m/z: Calcd for C23H18N2O5{[M-H]-}402.1200, found 401.1159。

(E)-2-{N-[4-((4-(丙-1-烯-1-基)苯氧基)甲基)芐基]氨磺?；鶀苯甲酸(II1)： 白色固體，收率81.9%, m.p.213～215 ℃;1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ: 9.58(s, 1H), 7.70(d,J=7.7 Hz, 1H), 7.63(d,J=7.2 Hz, 1H), 7.51(t,J=7.5 Hz, 1H), 7.45～7.08(m, 8H), 6.87(d,J=8.7 Hz, 1H), 6.29(d,J=16.6 Hz, 1H), 6.13～6.02(m, 1H), 5.00(s, 2H), 3.86(d,J=3.7 Hz, 2H), 1.77(d,J=5.8 Hz, 3H); MS(ESI)m/z: Calcd for C24H23NO5S{[M-H]-}437.1300, found 436.1267。

(E)-3-{5-[4-(丙-1-烯-1-基)苯氧基]戊酰胺基}丙酸(II2)： 白色固體，收率75.5%, m.p.150～152 ℃;1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ: 12.13(s, 1H), 7.86(t,J=5.4 Hz, 1H), 7.24(d,J=8.7 Hz, 2H), 6.81(d,J=8.7 Hz, 2H), 6.29(dd,J=15.8 Hz, 1.5 Hz, 1H), 6.13～6.02(m, 1H), 3.89(t,J=6.0 Hz, 2H), 3.19(dd,J=12.6 Hz, 6.8 Hz, 2H), 2.33(t,J=6.9 Hz, 2H), 2.07(t,J=7.0 Hz, 2H), 1.77(dd,J=6.6 Hz, 1.5 Hz, 3H), 1.68～1.51(m, 4H); MS(ESI)m/z: Calcd for C17H23NO4{[M-H]-}305.1600, found 304.1542。

(E)-2-{4- [(4-(丙-1-烯-1-基)苯氧基)甲基]苯甲酰氨基}苯甲酸(II3)： 白色固體，收率85.6%, m.p.252～255 ℃;1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ: 15.49(s, 1H), 8.66(d,J=7.5 Hz, 1H), 8.05(d,J=8.2 Hz, 3H), 7.59(d,J=8.3 Hz, 2H), 7.37～7.27(m, 3H), 7.03～6.93(m, 3H), 6.34(dd,J=15.8 Hz, 1.5 Hz, 1H), 6.18～6.08(m, 1H), 5.19(s, 2H), 1.81(dd,J=6.6 Hz, 1.5 Hz, 3H) ; MS(ESI)m/z: Calcd for C24H21NO4{[M-H]-}387.1500, found 386.1421。

(E)-5-氟-2-{4- [(4-(丙-1-烯-1-基)苯氧基)甲基]苯甲酰氨基}苯甲酸(II4): 白色固體，收率84.6%, m.p.243～245 ℃;1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ: 14.13(s, 1H), 12.00(s, 1H), 8.64(dd,J=9.2 Hz, 5.2 Hz, 1H), 7.93(d,J=8.2 Hz, 2H), 7.73(dd,J=9.3 Hz, 3.1 Hz, 1H), 7.61(d,J=8.1 Hz, 2H), 7.52(td,J=9.0 Hz, 3.1 Hz, 1H), 7.27(d,J=8.6 Hz, 2H), 6.93(d,J=8.7 Hz, 2H), 6.38～6.22(m, 1H), 6.17～6.02(m, 1H), 5.17(s, 2H), 1.77(d,J=6.5 Hz, 3H); MS(ESI)m/z: Calcd for C24H20NO4F{[M-H]-}405.1400, found 404.1341。

(E)-5-氯-2-{4-[(4-(丙-1-烯-1-基)苯氧基)甲基]苯甲酰氨基}苯甲酸(II5): 白色固體，收率82.5%, m.p.245～247 ℃;1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ: 14.18(s, 1H), 12.35(s, 1H), 8.67(d,J=9.0 Hz, 1H), 7.95(dd,J=10.6 Hz, 5.5 Hz, 3H), 7.67(dd,J=9.0 Hz, 2.6 Hz, 1H), 7.61(d,J=8.2 Hz, 2H), 7.27(d,J=8.7 Hz, 2H), 6.93(d,J=8.7 Hz, 2H), 6.31(d,J=15.9 Hz, 1H), 6.16～6.04(m, 1H), 5.17(s, 2H), 1.78(dd,J=6.5 Hz, 1.4 Hz, 3H); MS(ESI)m/z: Calcd for C24H20NO4Cl{[M-H]-}421.1100, found 420.1054。

(E)-5-溴-2-{4- [(4-(丙-1-烯-1-基)苯氧基)甲基]苯甲酰氨基}苯甲酸(II6): 白色固體，收率86.6%, m.p.238～240 ℃;1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ: 14.21(s, 1H), 12.31(s, 1H), 8.62(d,J=9.0 Hz, 1H), 8.09(d,J=2.5 Hz, 1H), 7.93(d,J=8.3 Hz, 2H), 7.81(dd,J=9.0 Hz, 2.5 Hz, 1H), 7.61(d,J=8.3 Hz, 2H), 7.28(d,J=8.7 Hz, 2H), 6.93(d,J=8.8 Hz, 2H), 6.30(dd,J=15.8 Hz, 1.5 Hz, 1H), 6.14～6.06(m, 1H), 5.17(s, 2H), 1.77(dd,J=6.6 Hz, 1.4 Hz, 3H); MS(ESI)m/z: Calcd for C24H20NO4Br{[M-H]-}465.0600, found 464.0579。

(E)-3-{4- [(4-(丙-1-烯-1-基)苯氧基)甲基]苯甲酰氨基}丙酸(II7)： 灰白色固體，收率85.2%, m.p.215～217 ℃;1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ: 8.60(t,J=5.3 Hz, 1H), 7.84(d,J=8.2 Hz, 2H), 7.50(d,J=8.2 Hz, 2H), 7.30(d,J=8.7 Hz, 2H), 6.94(d,J=8.7 Hz, 2H), 6.33(dd,J=15.8 Hz, 1.3 Hz, 1H), 6.18～6.08(m, 1H), 5.15(s, 2H), 3.44(dd,J=12.5 Hz, 6.9 Hz, 2H), 2.46(t,J=7.1 Hz, 2H), 1.81(dd,J=6.5 Hz, 1.3 Hz, 3H); MS(ESI)m/z: Calcd for C20H21NO4{[M-H]-}339.1500, found 338.1420。

1.3 體外抗輻射活性[20-21]

通過MTS法檢測(cè)HUVEC細(xì)胞在輻射照射后的增殖活性用于評(píng)價(jià)化合物的抗輻射活性。實(shí)驗(yàn)分為空白組(只含空白培養(yǎng)基)、照射對(duì)照組(細(xì)胞只照射不給藥)、陰性對(duì)照組(細(xì)胞不照射不給藥)、DBIBB組和化合物組。取對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的HUVEC細(xì)胞，0.25%胰蛋白酶消化接種，用含10%胎牛血清的1640培養(yǎng)液制成細(xì)胞懸液，在顯微鏡下調(diào)整細(xì)胞密度為5×106/L，將100·L/孔細(xì)胞懸液接種到96孔板上，每一化合物含有3個(gè)平行孔并設(shè)不含細(xì)胞的空白培養(yǎng)基孔做空白對(duì)照，于37 ℃， 5% CO2細(xì)胞培養(yǎng)箱培養(yǎng)24 h后加藥?？瞻捉M、照射對(duì)照組和陰性對(duì)照組每孔加入100·L空白培養(yǎng)基，DBIBB組和化合物組每孔加入100·L含藥培養(yǎng)基(DMSO溶解至100 mmol/L加藥前稀釋至5·mol/L)。治療給藥組在細(xì)胞于8.0 Gy60Coγ射線照射后3 h進(jìn)行加藥，完成后立即將細(xì)胞放回細(xì)胞培養(yǎng)箱培養(yǎng)；預(yù)防給藥組加藥24 h后將細(xì)胞置于8.0 Gy60Coγ射線下一次性照射，照射完畢立即放回細(xì)胞培養(yǎng)箱。照后3 d，采用MTS比色法檢測(cè)各組細(xì)胞存活率，每孔加入20·L MTS， 0.5 h后用酶標(biāo)儀檢測(cè)490 nm的吸光度值(A490)，計(jì)算細(xì)胞存活率。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成

在5的合成中，直接用氯化亞砜室溫?cái)嚢瑁蛞砸宜嵋阴プ魅軇? eq.的氯化亞砜室溫?cái)嚢杌蛟诖藯l件下加入催化劑N,N-二甲基甲酰胺進(jìn)行反應(yīng)，或?qū)⑸鲜鼍郎靥幚恚吹玫?。最后用二氯甲烷作溶劑加入2 eq.的氯化亞砜并以N,N-二甲基甲酰胺作催化劑室溫?cái)嚢?.5 h，反應(yīng)徹底且產(chǎn)率較高。推測(cè)原因?yàn)樵先芙庑圆町愒斐伞?/p>

表1 I1～I(xiàn)7和II1～I(xiàn)I7在8.0 Gy 60Co γ照射下的細(xì)胞存活率

2.2 化合物的抗輻射活性

表1為I1～I(xiàn)7和II1～I(xiàn)I7在8.0 Gy60Coγ射線照射后的細(xì)胞增殖活性。由表1可見，I1在治療給藥時(shí)的細(xì)胞存活率64.68±1.04* #，與DBIBB組57.55±1.20和照射對(duì)照組58.16±2.12相比均上升，具有抗輻射活性；I2在治療給藥時(shí)的細(xì)胞存活率58.95±1.34* #，與DBIBB組57.55±1.20和照射對(duì)照組58.16±2.12相比有提升(差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)，具有抗輻射活性。由此可見連接基團(tuán)為酰胺基、頭部為鏈狀羧酸時(shí)具有抗輻射活性。I3～I(xiàn)7和II1～I(xiàn)I7的細(xì)胞存活率在預(yù)防給藥和治療給藥時(shí)與DBIBB組和照射對(duì)照組相比均下降，表明當(dāng)連接部為疏水芳環(huán)時(shí)化合物無抗輻射活性，甚至出現(xiàn)細(xì)胞毒性作用，從而抑制細(xì)胞的生長(zhǎng)，但不排除化合物分子的細(xì)胞毒性與鈷源的輻射損傷作用相疊加，使此類化合物細(xì)胞存活率下降明顯。

以DBIBB為先導(dǎo)化合物設(shè)計(jì)合成了14個(gè)新型苯并異喹啉類衍生物(I1～I(xiàn)7和II1～I(xiàn)I7)，并對(duì)其進(jìn)行了活性考察，結(jié)果表明：在8.0 Gy60Coγ射線照射下經(jīng)照前預(yù)防給藥和照后治療給藥的細(xì)胞增殖活性結(jié)果顯示化合物I1和I2具有較好的體外抗輻射活性?；衔颕1是將連接部替換為疏水芳環(huán)結(jié)構(gòu)，在治療給藥時(shí)的細(xì)胞存活率64.68±1.04* #，優(yōu)于陽性對(duì)照組，化合物I2是將先導(dǎo)化合物DBIBB的連接基團(tuán)氨磺酰基替換為酰胺基、頭部替換為鏈狀羧酸，在治療給藥時(shí)的細(xì)胞存活率58.95±1.34* #，優(yōu)于陽性對(duì)照組，說明I1和I2具有一定的抗輻射活性。