吐爾遜阿依·熱夏提 高 峰

新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院消化內(nèi)科(830001)

背景：近年食管上段異位胃黏膜(HGMUE)逐漸受到重視，HGMUE引起的食管狹窄、食管網(wǎng)、異型增生和食管上段腺癌的發(fā)生率逐漸增高。目的：總結HGMUE患者的臨床病理特點，分析其可能的危險因素。方法：收集2018年9月—2019年10月新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院確診的150例HGMUE患者，以150例非HGMUE患者作為對照。對HGMUE的相關危險因素行單因素分析和多因素分析。結果：單因素分析結果顯示，HGMUE組飲酒(P=0.029)、合并Barrett食管(P=0.003)、合并反流性食管炎(P=0.001)的發(fā)生率顯著高于對照組，而兩組性別、年齡、BMI、吸煙史、PPI服用史、阿司匹林服用史、是否合并食管裂孔疝、Hp感染、消化性潰瘍相比差異無統(tǒng)計學意義。非條件多因素Logistic回歸分析顯示，飲酒、合并Barrett食管或反流性食管炎均為HGMUE的獨立危險因素(P<0.05)。結論：飲酒、合并Barrett食管或反流性食管炎可提高患HGMUE的風險。

食管上段異位胃黏膜(heterotopic gastric mucosa of upper esophagus, HGMUE)于1805年首先由Schmidt報道[1]，是一種位于頸段食管的異常胃底型上皮。目前HGMUE的發(fā)病機制仍未闡明。由于其多位于食管括約肌附近，而該部位肌肉常處于緊縮狀態(tài)，故HGMUE常被多數(shù)內(nèi)鏡醫(yī)師所忽略。異位胃型柱狀上皮包括壁細胞[2]，能分泌酸性分泌物。持續(xù)的酸分泌和反流可導致反酸、燒心、吞咽困難、吞咽痛、咳嗽、胸骨后不適、聲音嘶啞、不典型胸痛、異物感等食管和食管外癥狀。研究表明，20%～73.1%的HGMUE患者表現(xiàn)出相關咽喉部癥狀[3]。病灶局部持續(xù)受大量酸性物質的刺激，導致局部食管狹窄[4]、食管蹼、食管糜爛、腸化生[5]、高級別上皮內(nèi)瘤變[6]、食管腺癌[7]等諸多并發(fā)癥。因此，了解HGMUE的危險因素有助于干預暴露因素，使HGMUE的發(fā)生風險有所下降，并減少并發(fā)癥的發(fā)生。本研究通過分析HGMUE患者臨床病理特點和一般資料，旨在探討HGMUE可能的危險因素，從而為其臨床診治提供一定的理論依據(jù)。

對象與方法

一、研究對象

納入2018年9月—2019年10月新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院確診的HGMUE患者150例，選取同期胃鏡檢查證實無HGMUE的患者150例作為對照組。為排除有痛胃鏡對患者依從性差異的干擾，入選病例均自愿行無痛胃鏡。內(nèi)鏡下發(fā)現(xiàn)與周圍正常食管鱗狀上皮有明顯分界的紅色或玫瑰色卵圓形指肚樣病灶為可疑HGMUE病例，并進一步完善病灶活檢證實胃型黏膜的存在，從而明確診斷為HGMUE。納入標準：①年齡≥18歲；②臨床資料完整；③病例組、對照組均為行無痛胃鏡的患者，其中病例組需經(jīng)病理檢查明確診斷為HGMUE。排除標準：①不符合納入標準者；②內(nèi)鏡檢查前準備不充分者(包括未按照內(nèi)鏡檢查要求空腹以及因胃腸動力因素影響內(nèi)鏡診斷者)；③既往有食管、胸腹部手術史；④上消化道出血者；⑤嚴重的食管病變影響診斷者。本研究方案由新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會審批通過。所有入選病例均簽署知情同意書。

二、研究方法

1. 胃鏡檢查：胃鏡檢查由數(shù)位胃鏡操作例數(shù)超過一萬例的資深內(nèi)鏡醫(yī)師完成，參與內(nèi)鏡檢查的所有醫(yī)師開始研究前接受統(tǒng)一培訓，對頸段食管給予特殊關注。所有入選者自愿行無痛胃鏡，患者術前兩天接受半流質飲食，術前8～12 h禁食?；颊卟扇∽髠扰P位，當緩慢退鏡至距門齒30 cm處時，反復短暫充氣并旋轉鏡身對該部位進行仔細檢查并攝片，注意觀察該段食管全周黏膜的顏色改變。

2. 數(shù)據(jù)收集：采用回顧性研究方法，通過電話隨訪、問卷調查和翻閱病歷資料等方式，詳細記錄患者性別、年齡、文化程度、BMI、吸煙史、飲酒史等一般資料以及反酸、燒心、吞咽困難、吞咽痛、咳嗽、胸骨后不適、聲音嘶啞、不典型胸痛、異物感等相關癥狀，分析HGMUE可能的危險因素。入選者均接受電話隨訪并填寫統(tǒng)一化調查問卷。問卷內(nèi)容包括吸煙史、飲酒史、行胃鏡檢查前3個月PPI或H2受體拮抗劑類藥物使用史、阿司匹林和其他NSAID類藥物使用史等。問卷同時涉及臨床癥狀的記錄，若有不適癥狀，應詳細記錄其發(fā)生頻率、持續(xù)時間、緩解方式等。

3. 相關指標的定義

①HGMUE：HGMUE在標準胃鏡下呈紅色或玫瑰色卵圓形指肚樣病灶，多位于距門齒15～20 cm處，與周圍正常食管鱗狀上皮有明顯的分界。病變形態(tài)可以是平的，也可突出食管表面表現(xiàn)為隆起性病變，一些特殊病例亦可表現(xiàn)為息肉樣病變。內(nèi)鏡下疑似HGMUE的患者需完善病灶活檢證實胃型黏膜的存在，從而明確診斷。

②Barrett食管：Barrett食管的診斷標準參照2011年我國Barrett食管診治共識[8]，即腸化生的單層柱狀上皮取代食管原有的復層鱗狀上皮，無論伴或不伴腸化生。普通白光下Barrett食管表現(xiàn)為與HGMUE相似的天鵝絨樣粉紅色病灶，常位于食管中下段。Barrett食管病理分型根據(jù)內(nèi)鏡下表現(xiàn)分為賁門腺型、胃底腺型、特殊類型腸化生型。

③反流性食管炎：反流性食管炎的分級使用洛杉磯分類標準，正常：食管黏膜無任何損傷；A級：直徑<5 mm的食管黏膜破損至少存在1個或以上；B級：存在1個或以上的長徑>5 mm的黏膜破損，但未融合；C級：出現(xiàn)融合性病變，且病變范圍<75%的食管環(huán)周；D級：食管黏膜融合性病變至少>75%的食管環(huán)周。在安靜呼吸過程中，如患者膈肌上方胃褶的最大長度為20 mm或更長，則認為存在食管裂孔疝。

④飲酒：有長期飲酒史，一般超過5年，折合乙醇量男性≥40 g/d，女性≥20 g/d；或近2周內(nèi)有大量飲酒史，折合乙醇量>80 g/d。乙醇量(g)=飲酒量(mL)×乙醇含量(%)×0.8。

⑤吸煙：吸煙指數(shù)>30定義為吸煙，吸煙指數(shù)=平均每天吸煙支數(shù)×吸煙年數(shù)。

三、統(tǒng)計學分析

結 果

一、HGMUE的內(nèi)鏡下鑒別

HGMUE在標準內(nèi)鏡下表現(xiàn)為玫紅色-橙紅色天鵝絨狀指肚樣黏膜斑塊，在常規(guī)成像下與周圍食管灰色正常黏膜有分明的界限。異位的黏膜可單個出現(xiàn)，也可呈現(xiàn)為兩個或以上的病灶。在規(guī)定的研究時間段內(nèi)，共發(fā)現(xiàn)HGMUE患者186例，檢出率為1.4%。其中，6例內(nèi)鏡下HGMUE患者的活檢標本過淺，無法證實柱狀上皮的存在，故排除；30例經(jīng)內(nèi)鏡和病理檢查確診的患者臨床資料不完整，故剔除。在最終納入的150例HGMUE患者中，男性 105例(70.0%)，女性45例(30.0%)，平均年齡(49.5±10.3)歲。在150例對照組中，男性104例(69.3%)，女性46例(30.7%)，平均年齡(47.9±11.2)歲。

二、HGMUE危險因素的單因素分析

單因素分析發(fā)現(xiàn)，HGMUE患者飲酒史、合并Barrett食管或合并反流性食管炎的發(fā)生率顯著高于對照組(P<0.05)，而兩組不同性別、年齡、BMI、吸煙史、是否服用PPI和阿司匹林、是否合并食管裂孔疝、Hp感染、消化性潰瘍的發(fā)生率相比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05；表1)。

表1 HGMUE危險因素的單因素分析n(%)

三、HGMUE危險因素的多因素分析

多因素非條件Logistic回歸分析結果顯示，飲酒、合并Barrett食管或合并反流性食管炎是發(fā)生HGMUE的危險因素(P<0.05；表2)。

表2 HGMUE患者危險因素的多因素分析

討 論

HGMUE多位于食管上括約肌附近，由于病變位置特殊，常被內(nèi)鏡醫(yī)師所忽略。國外報道一般人群中HGMUE的發(fā)病率為0.18%～14%[9]，而我國的檢出率約為4.9%[10]，可能與內(nèi)鏡醫(yī)師缺乏對該病的重視有關。研究[11]表明，當內(nèi)鏡醫(yī)師有意識地加強對頸段食管的探查，HGMUE的檢出率可從0.29%增至2.27%。目前HGMUE的病因、發(fā)病機制尚未完全闡明，診療方法未統(tǒng)一。已有研究表明，異位胃黏膜可通過腸化生-異型增生-腺癌途徑導致食管腺癌[12]。近年由HGMUE導致的臨床癥狀和并發(fā)癥逐漸受到關注，可引起食管和食管外癥狀以及食管腺癌等并發(fā)癥，影響患者的生活質量和生命，因此需迫切明確HGMUE可能的危險因素，為其預防和控制給予指導建議。

目前，國內(nèi)外已有較多關于HGMUE臨床病理和內(nèi)鏡下特點的相關研究，但相關危險因素的研究較少。本研究對HGMUE的危險因素行單因素和多因素分析發(fā)現(xiàn)，飲酒、合并Barrett食管、合并反流性食管炎為HGMUE的獨立危險因素，可明顯提高HGMUE的風險。國外一項退役軍人的研究[13]表明，HGMUE的發(fā)生與患者年齡、人種、家庭收入、BMI或腹圍并無相關性，但HGMUE患者有更嚴重的吸煙史(P=0.006)。有研究提出男性和吸煙為HGMUE的危險因素[14]。本研究結果顯示吸煙與HGMUE之間無明顯相關性。另一項研究[5]發(fā)現(xiàn)HGMUE患者的平均終生飲酒量明顯高于無胃黏膜異位患者(P=0.020)，并指出HGMUE與Barrett食管以及胃潰瘍之間存在顯著關聯(lián)，這兩種病變可將HGMUE的發(fā)生風險增加3～4倍。

目前認為HGMUE與Barrett食管之間具有致病共性，兩者均伴有柱狀上皮。多數(shù)研究認為，胚胎發(fā)育階段柱狀上皮被復層鱗狀上皮替換過程不完全，在食管上段的遺留部分發(fā)育成HGMUE，而食管下段的殘余部分形成Barrett食管。隨后有研究指出Barrett食管是由于長期酸反流導致食管下段原有鱗狀上皮被更耐酸的柱狀上皮所替代[15]。形態(tài)上，HGMUE與Barrett食管均為圓形玫紅色斑塊，與周圍正常食管黏膜有明顯的界限。此外，兩者擁有相同的黏蛋白譜分布模式[16]。本研究結果顯示HGMUE患者中合并Barrett食管的發(fā)生率明顯高于對照者，但無法明確是由于共同發(fā)病機制導致兩者共存還是由于酸反流在HGMUE的發(fā)病中亦起有一定作用。針對兩種疾病的關聯(lián)，有待后續(xù)研究深入探索。

對于HGMUE與酸反流的關系，目前仍存在爭議。已有大量研究證實異位胃黏膜病灶含壁細胞，可分泌酸性分泌物。病灶分泌的酸性分泌物反流至咽喉部，咽喉部組織在長期慢性酸刺激下導致局部腸化生、萎縮、異型增生、腺癌等病理學改變，進一步促進HGMUE的發(fā)展。

本研究為回顧性病例對照研究，HGMUE與各危險因素之間的因果關系并不強烈。此外，本研究未對食管功能進行檢測，無法證實動態(tài)pH值測量、阻抗監(jiān)測等檢查對本研究結果的影響。本研究亦未提及HGMUE的病理類型，不能判斷臨床癥狀是否會因病理類型和酸分泌量的不同而有所差異。已有研究證實內(nèi)鏡窄帶成像(narrow-band imaging,NBI)技術有助于識別潛在的淺表性食管癌[17]。但本研究未采用NBI作為檢查手段，有待后期進一步改善。

綜上所述，飲酒、合并Barrett食管以及合并反流性食管炎為HGMUE的高危因素。合并此類情況的患者完善內(nèi)鏡檢查時應提高對食管上段的關注度，盡量發(fā)現(xiàn)病灶，及早處理，避免發(fā)生并發(fā)癥。