趙茄茜 張自妍 黃一沁 沈星怡 于曉峰

復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院消化科(200040)

一、概述

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)是一種慢性、非特異性胃腸道炎癥性疾病，有終身復(fù)發(fā)的傾向。IBD主要包括克羅恩病(Crohn’s disease, CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)，可能是由遺傳、環(huán)境、免疫、感染等多因素作用所致。據(jù)報(bào)道，CD和UC會(huì)增加腸道癌癥的發(fā)生率[1-2]。以往認(rèn)為IBD主要在西方國(guó)家流行，這可能與歐洲與亞洲人群的生活方式、環(huán)境以及易感基因差異[3]有關(guān)。Molodecky等[4]的一項(xiàng)系統(tǒng)性綜述顯示，歐洲UC的年發(fā)病率為24.3/10萬(wàn)，CD為12.7/10萬(wàn)。在過(guò)去二十年中，亞洲IBD的發(fā)病率顯著上升，年發(fā)病率從0.6/10萬(wàn)增至3.44/10萬(wàn)[5]。

肌少癥(又稱(chēng)肌肉減少癥或少肌癥)是近年的研究熱點(diǎn)，亦是IBD中容易被忽視的并發(fā)癥之一。歐洲老年肌少癥工作組(EWGSOP2)指出，肌少癥為肌肉力量低下，同時(shí)存在肌肉量或肌肉質(zhì)量低下。當(dāng)三者同時(shí)存在，且有身體功能低下時(shí)，則為嚴(yán)重肌少癥[6]。Ryan等[7]的系統(tǒng)性綜述發(fā)現(xiàn)，在658例IBD患者中(192例UC、466例CD)，36.7%的UC患者和52.1%的UC患者合并肌少癥。Zhang等[8]分析了中國(guó)204例IBD患者(99例UC、105例CD)的肌肉量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)27.3%的UC患者和59.0%的CD患者存在肌少癥。此外，肌少癥與年齡增長(zhǎng)、運(yùn)動(dòng)、疾病和營(yíng)養(yǎng)狀況有關(guān)。

二、IBD患者肌少癥的發(fā)病機(jī)制

1. IBD患者肌少癥的病理生理機(jī)制：食物攝入量減少是IBD患者發(fā)生肌少癥的重要原因之一。在疾病炎癥活動(dòng)期間，IBD患者由于胃腸道不適癥狀而不愿進(jìn)食。住院期間長(zhǎng)期不恰當(dāng)?shù)娘嬍晨刂埔嗫蓪?dǎo)致食物攝入量不足[9]。IBD患者腸道處于慢性炎癥狀態(tài)，上皮的完整性和營(yíng)養(yǎng)素轉(zhuǎn)運(yùn)功能受損，導(dǎo)致有效吸收面積減少[10]。糖皮質(zhì)激素是IBD患者治療的一線用藥之一，可加速肌肉、骨骼等的蛋白質(zhì)分解，造成負(fù)氮平衡；大劑量糖皮質(zhì)激素還能抑制肌肉蛋白質(zhì)的合成。此外，長(zhǎng)期腸道慢性炎癥使腸道菌群發(fā)生改變，蠕動(dòng)增加，不利于營(yíng)養(yǎng)素在腸道內(nèi)的吸收。IBD患者住院期間長(zhǎng)期臥床，體力活動(dòng)減少，不利于肌肉力量的維持[11]。

2. IBD患者肌少癥的分子機(jī)制：正常情況下，循環(huán)中的生長(zhǎng)激素與跨膜受體結(jié)合，激活肝臟、骨骼、肌肉等組織中胰島素樣生長(zhǎng)因子(insulin-like growth factor, IGF)的合成。在肌肉細(xì)胞中，IGF1通過(guò)PI3K/AKT磷酸化而激活哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)系統(tǒng)，降低泛素配體活化從而增加蛋白質(zhì)合成。慢性炎癥中TNF和IL-6增加，在肝臟和肌肉中引起生長(zhǎng)激素抵抗，并通過(guò)激活泛素配體和表達(dá)參與蛋白降解的酶，誘導(dǎo)mTOR通路的下調(diào)，從而抑制肌肉蛋白質(zhì)的合成[12]。

三、IBD患者肌少癥的評(píng)估手段

肌少癥患者的肌肉量減少，故有學(xué)者提出采用體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)來(lái)評(píng)估肌少癥。但BMI并未考慮患者的體質(zhì)量組成，因此僅使用BMI評(píng)估肌少癥并不準(zhǔn)確。目前常用的肌少癥評(píng)估方法包括：2018年EWGSOP2的診斷標(biāo)準(zhǔn)納入了肌肉質(zhì)量、肌肉力量和日常步速的評(píng)估；2011年的國(guó)際肌少癥會(huì)議工作組的診斷標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算了四肢肌肉量與身高平方指數(shù)的比值；2014年亞洲肌少癥工作組(AWGS)的診斷標(biāo)準(zhǔn)納入了四肢肌肉量與身高平方指數(shù)的比值和握力[13]。上述三個(gè)評(píng)估方法均納入了肌肉質(zhì)量、肌肉力量和日常能力的評(píng)估。肌肉質(zhì)量的評(píng)估通常采用骨骼肌肉指數(shù)(skeletal muscle index, SMI)，包括四肢和軀干的骨骼肌總量。肌肉力量的評(píng)估采用手持測(cè)力儀測(cè)定握力，患者需雙手盡力擠壓握力儀三次，取最大值。日常能力的評(píng)估使用短時(shí)體能測(cè)試，包含三個(gè)部分，即平衡、4 m步行速度和椅子站立試驗(yàn)[14]。

此外，在實(shí)際的臨床工作中，常使用SARC-F量表預(yù)測(cè)肌少癥患者的不良臨床結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)，其包括五個(gè)組成部分：力量、輔助步行、從椅子上爬起來(lái)、爬樓梯和跌倒，有助于臨床醫(yī)師選擇更為合適的治療方案[15]。

四、肌少癥對(duì)IBD患者臨床預(yù)后的影響

肌少癥對(duì)IBD患者的臨床預(yù)后有諸多不良的影響。Nguyen等[16]發(fā)現(xiàn)IBD肌少癥患者的住院時(shí)間較對(duì)照組平均增加一周，住院總費(fèi)用增加24 893美元。Pedersen等[17]發(fā)現(xiàn)，IBD肌少癥患者術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加，包括各種嚴(yán)重感染、轉(zhuǎn)入ICU、再次手術(shù)等。Adams等[18]發(fā)現(xiàn)，在90例IBD患者中，45%伴有肌少癥，且肥胖的肌少癥患者較非肌少癥患者更需接受手術(shù)治療。Bamba等[19]發(fā)現(xiàn)低SMI是預(yù)測(cè)CD患者腸切除的重要因素。肌少癥患病率在需接受腸切除的CD患者中較高，并可顯著增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Zhang等[20]的研究結(jié)果顯示，在114例CD患者中，61.4%存在肌少癥，肌少癥患者的BMI明顯低于非肌少癥患者，血清術(shù)前白蛋白水平降低，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率增高。骨質(zhì)疏松是肌少癥患者的并發(fā)癥之一，肌少癥在年輕CD患者中發(fā)病率較高，且與骨質(zhì)疏松密切相關(guān)，這兩種并發(fā)癥可能有相似的機(jī)制。Schneider等[21]發(fā)現(xiàn)，82例CD患者中，60%存在肌少癥，30%存在骨質(zhì)疏松，而在上述肌少癥患者中，91%同時(shí)合并骨質(zhì)疏松。由此可見(jiàn)，將肌少癥的評(píng)估與防治納入IBD的治療與管理中具有重要意義。

五、IBD肌少癥患者的治療與管理

臨床工作中，對(duì)于IBD患者，除針對(duì)病情本身的治療，如5-氨基水楊酸、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、生物制劑、手術(shù)等臨床治療方式外，應(yīng)早期篩查IBD患者是否合并肌少癥并及時(shí)進(jìn)行干預(yù)[22]?，F(xiàn)階段缺乏IBD患者合并肌少癥治療的相關(guān)研究，但已有較多針對(duì)肌少癥患者營(yíng)養(yǎng)和運(yùn)動(dòng)管理的共識(shí)。Morley[23]提出了肌少癥患者的三級(jí)預(yù)防，即一級(jí)預(yù)防：運(yùn)動(dòng)，適宜的蛋白質(zhì)飲食，住院期間的積極抗阻運(yùn)動(dòng)；二級(jí)預(yù)防：抗阻運(yùn)動(dòng)，富含亮氨酸、必需氨基酸、羥基丁酸甲酯的蛋白飲食；三級(jí)預(yù)防：物理療法和適宜的蛋白攝入。

Lykouras等[24]將18例IBD患者分為非活動(dòng)性疾病組和活動(dòng)性疾病組，分別進(jìn)行平板運(yùn)動(dòng)并測(cè)定患者肺功能，結(jié)果顯示兩組的運(yùn)動(dòng)耐力和肺功能相比均無(wú)明顯差異，且兩組的測(cè)量指標(biāo)均在正常值范圍內(nèi)，表明IBD患者有進(jìn)行體育鍛煉的潛力。Loudon等[25]的研究中，12例CD患者完成為期12周的步行計(jì)劃，每周以107 m/min的速度完成總計(jì)10 150 m的步行計(jì)劃，結(jié)果顯示IBD生活質(zhì)量指數(shù)(IBDQ)和最大CO2呼出量明顯改善，表明CD患者可耐受中等持續(xù)時(shí)間的低強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)且不會(huì)使癥狀?lèi)夯?，并改善患者的心理和身體狀況，不會(huì)對(duì)疾病活動(dòng)產(chǎn)生不利影響。Persson等[26]發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)與CD風(fēng)險(xiǎn)呈顯著負(fù)相關(guān)。上述實(shí)驗(yàn)均證實(shí)了無(wú)論IBD患者病情是否處于活動(dòng)期，均能進(jìn)行適度的運(yùn)動(dòng)鍛煉。有研究[27]已證實(shí)，運(yùn)動(dòng)(尤其是有氧耐力訓(xùn)練)能提高肌少癥患者骨骼肌的肌肉質(zhì)量和肌肉力量。因此，將來(lái)有望進(jìn)一步探究IBD合并肌少癥患者接受運(yùn)動(dòng)鍛煉后的病情改善情況。Legeret等[28]發(fā)現(xiàn)，單次運(yùn)動(dòng)后，IBD患者炎癥反應(yīng)加重；長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)干預(yù)后，ESR、CRP均明顯下降。ESR、CRP是機(jī)體的炎癥指標(biāo)，而慢性炎癥狀態(tài)是肌少癥的發(fā)病機(jī)制之一[29]。運(yùn)動(dòng)能否減輕IBD合并肌少癥患者的慢性炎癥狀態(tài)，需行進(jìn)一步研究證實(shí)。然而，IBD患者實(shí)際的運(yùn)動(dòng)情況受到多種因素的制約。在現(xiàn)階段的臨床實(shí)踐中，對(duì)IBD患者肌少癥的預(yù)防與干預(yù)方法主要是不引起臨床癥狀加重的抗阻運(yùn)動(dòng)。

在肌少癥的營(yíng)養(yǎng)管理中，蛋白質(zhì)、羥基丁酸甲酯、維生素D、鳥(niǎo)氨酸α-戊二酸酮(OKG)、一水肌酸等均可能對(duì)肌肉力量和肌肉量有正性作用。Tieland等[30]的臨床研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充蛋白質(zhì)可顯著增加肌肉量、增強(qiáng)肌肉力量和肌肉功能。由于慢性炎癥，IBD患者的蛋白質(zhì)消耗增加，合成減少，長(zhǎng)期處于負(fù)氮平衡。同時(shí)隨著年齡增長(zhǎng)，肌肉量和肌肉力量下降。故對(duì)IBD患者而言，健康成人傳統(tǒng)的每日攝取蛋白質(zhì)供給量是不足夠的。ESPEN的IBD指南指出，活動(dòng)期IBD患者每日蛋白質(zhì)推薦攝入量為1.0～1.5 g/kg，緩解期至少為1.0 g/kg[31]。不同蛋白質(zhì)的來(lái)源和氨基酸組成的效果亦不相同。與植物蛋白質(zhì)相比，動(dòng)物蛋白質(zhì)的利用率更高，這可能是由于后者的亮氨酸含量較高，亮氨酸作用的生物途徑為激活mTOR[32]。亮氨酸能促進(jìn)老年人肌肉蛋白質(zhì)的合成[33-34]，抑制蛋白質(zhì)分解[35]。羥基丁酸甲酯為亮氨酸的代謝物之一，5%的亮氨酸可代謝為羥基丁酸甲酯。羥基丁酸甲酯可通過(guò)激活mTOR通路和刺激生長(zhǎng)激素/IGF1軸發(fā)揮合成作用，并減少泛素蛋白酶體的表達(dá)[36]，從而增加肌肉蛋白質(zhì)的合成。此外，羥基丁酸甲酯還能促進(jìn)線粒體的生物合成和脂肪氧化[37]。den Besten等[38]的研究發(fā)現(xiàn)，短鏈脂肪酸能促進(jìn)肌肉合成代謝，發(fā)揮抗炎作用，促進(jìn)肌肉健康。

有研究指出，OKG是一氧化氮(NO)的前體，NO可改善骨骼肌的血流動(dòng)力學(xué)，從而增加骨骼肌供氧[39]。OKG還能促進(jìn)類(lèi)似胰島素的蛋白質(zhì)合成激素的分泌。目前，OKG已用于減少肌肉萎縮的實(shí)驗(yàn)，但尚未見(jiàn)臨床應(yīng)用的證據(jù)。

維生素D的作用是通過(guò)其與核結(jié)合受體和膜結(jié)合受體的聯(lián)系來(lái)實(shí)現(xiàn)的。前者激活與鈣攝取有關(guān)的靶基因轉(zhuǎn)錄、磷酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)、衛(wèi)星細(xì)胞增殖；而后者調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣的釋放，這是肌肉收縮的關(guān)鍵[40]。補(bǔ)充維生素D可增加肌肉細(xì)胞維生素D受體的表達(dá)[41]，從而提高維生素D的利用效率，更好地發(fā)揮對(duì)肌肉的有益作用。此外，維生素D還能改善肌肉纖維的組成和形態(tài)學(xué)，增強(qiáng)肌肉功能和肌肉力量。

近年研究還發(fā)現(xiàn)一水肌酸、抗氧化劑、多不飽和脂肪酸、熊果酸、富硝酸鹽食品、益生菌等均可能對(duì)肌肉力量和肌肉量有正性作用[42]。有研究指出，使用英夫利西單抗可加速I(mǎi)BD腸切除患者骨骼肌體積的恢復(fù)[22,43]。

綜上所述，肌少癥是IBD患者易被忽視的并發(fā)癥之一，但對(duì)IBD患者的臨床預(yù)后有諸多不良的影響，可增加住院時(shí)間和住院總費(fèi)用，并增加術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。將肌少癥的評(píng)估納入IBD患者的常規(guī)評(píng)估并積極預(yù)防和治療肌少癥，將有助于改善患者的臨床預(yù)后，降低再入院率。但目前相關(guān)的臨床研究還處于初級(jí)階段，對(duì)IBD肌少癥患者的治療與管理有待進(jìn)一步豐富和補(bǔ)充。