高通量單細(xì)胞基因測序技術(shù)是一項(xiàng)在單細(xì)胞水平對全基因組進(jìn)行擴(kuò)增與測序的新技術(shù)。有關(guān)研究顯示，該技術(shù)對于篩選新冠病毒特異性中和抗體具有獨(dú)特優(yōu)勢。中和抗體是指當(dāng)病原微生物侵入機(jī)體時，由B 淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的某些抗體；該抗體能夠阻止病原微生物侵入細(xì)胞。

3 月20 日，來自北京知識產(chǎn)權(quán)運(yùn)營管理有限公司（以下簡稱“北京IP”）的一份專利大數(shù)據(jù)檢索分析報告《科技“戰(zhàn)疫”專利洞察》（以下簡稱“報告”）顯示，中國和美國在單細(xì)胞基因測序技術(shù)方面專利申請量居前；北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心（BIOPIC）謝曉亮團(tuán)隊參與了該技術(shù)的多項(xiàng)專利申請，彰顯了中國在此領(lǐng)域的創(chuàng)新力量。

專利申請中美比肩

新冠肺炎（COVID-19）亟需特效治療藥物。利用康復(fù)期病人血漿治療雖初見成效，但大規(guī)模使用受限，而康復(fù)期病人血漿中實(shí)際起治療作用的是病毒特異性中和抗體。

高通量單細(xì)胞基因測序技術(shù)是將分離的單個細(xì)胞的微量全基因組DNA 進(jìn)行擴(kuò)增，獲得高覆蓋率的完整的基因組后進(jìn)行高通量測序。較之于組織樣本測序，單細(xì)胞基因測序能夠獲取更全、更準(zhǔn)的異質(zhì)性信息。

由于高覆蓋率、高保真性與高速性，采用高通量單細(xì)胞基因測序技術(shù)僅需要兩天就可以完成新冠病毒中和抗體的篩選工作，而采用常規(guī)B 細(xì)胞單細(xì)胞克隆技術(shù)則耗時較長。

北京IP 通過專利大數(shù)據(jù)檢索分析發(fā)現(xiàn)，截至2020 年2 月29 日，全球共有216 件單細(xì)胞基因測序技術(shù)相關(guān)專利申請公開，其中38 件獲得授權(quán)。這些專利申請地域布局涉及11 個國家或地區(qū)。

報告分析顯示，中、美兩國在單細(xì)胞基因測序技術(shù)領(lǐng)域?qū)＠暾埩烤忧啊Ｖ袊鴮＠暾埩?9件，美國43 件，兩國公開專利申請量之和占全球總量的74%，但在更多的國家或地區(qū)尚無相關(guān)專利申請。授權(quán)專利地域布局僅涉及7 個國家或地區(qū)；美國授權(quán)專利數(shù)量15 件，中國14 件。結(jié)合最早專利申請日來看，美國單細(xì)胞基因測序技術(shù)發(fā)展略早于中國。

從專利申請量來看，美國的哈佛大學(xué)與細(xì)胞研究公司在單細(xì)胞基因測序技術(shù)相關(guān)專利申請規(guī)模全球領(lǐng)先，可見二者創(chuàng)新實(shí)力突出。其次是麻省理工大學(xué)、博德研究所、貝克頓·迪金森公司等。

值得一提的是，我國深圳華大基因科技有限公司、上海億康醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所有限公司與美國富魯達(dá)（Fluidigm）公司專利規(guī)模全球并列第六，北京大學(xué)位列第九。可見三者在國內(nèi)單細(xì)胞基因測序領(lǐng)域具有相對競爭力。

中國科學(xué)家團(tuán)隊創(chuàng)新優(yōu)勢明顯

來自北京市科委的消息顯示，2020 年2 月在北京市科委協(xié)調(diào)支持下，謝曉亮團(tuán)隊聯(lián)合北京佑安醫(yī)院、北京義翹神州科技有限公司等單位，采用高通量單細(xì)胞基因測序技術(shù)，找到了新冠肺炎多種全人源抗體，有望制備特異性更強(qiáng)、安全性更高的高純度中和抗體。

研究團(tuán)隊對康復(fù)患者血液中的B 細(xì)胞進(jìn)行全細(xì)胞基因測序，并通過患者自身B 細(xì)胞序列對比和全部樣本的B 細(xì)胞序列對比，從中找到針對新冠病毒的特異性突變序列（即中和抗體序列），之后由義翹公司通過體外表達(dá)生產(chǎn)中和抗體。該中和抗體既可以用于新冠肺炎治療，也可以用于短期預(yù)防。

據(jù)了解，獲得高覆蓋率、高保真性的全基因組擴(kuò)增產(chǎn)物，是高通量單細(xì)胞基因測序結(jié)果全面與準(zhǔn)確性的保障。相較于以往的非線性或指數(shù)型擴(kuò)增方法，多次退火環(huán)狀循環(huán)擴(kuò)增技術(shù) (MALBAC)在擴(kuò)增覆蓋度、均一性及靈敏度方面都有很大提高，是目前單細(xì)胞擴(kuò)增領(lǐng)域的最先進(jìn)技術(shù)。而這一技術(shù)正是由謝曉亮團(tuán)隊開創(chuàng)。

北京IP 通過發(fā)明人分析發(fā)現(xiàn)，單細(xì)胞基因測序技術(shù)的領(lǐng)跑者哈佛大學(xué)的24 件相關(guān)專利申請中，有13 件由謝曉亮參與發(fā)明；專利申請量位列全球第九的北京大學(xué)的7 件專利申請中，有4 件由謝曉亮參與發(fā)明。

而從全球排名來看，謝曉亮僅次于細(xì)胞研究公司與貝克頓·迪金森公司的發(fā)明人團(tuán)隊。謝曉亮作為發(fā)明人的單細(xì)胞基因測序技術(shù)相關(guān)專利申請共17 件，可見謝曉亮團(tuán)隊在單細(xì)胞基因測序技術(shù)方面實(shí)力強(qiáng)勁。

除哈佛大學(xué)和北京大學(xué)外，謝曉亮教授參與合作的機(jī)構(gòu)還有北京大學(xué)第三醫(yī)院以及上海序康醫(yī)療科技有限公司。

需加強(qiáng)海外專利布局

3 月以來，我國疫情明顯好轉(zhuǎn)，但海外疫情大范圍爆發(fā)。世界衛(wèi)生組織3 月20 日公布的最新數(shù)據(jù)顯示，中國以外新冠肺炎確診病例升至152 773例、死亡病例達(dá)到6 587 例。已報告病例的國家和地區(qū)已近170 個。

全球迫切需要有效的新冠肺炎診斷與治療技術(shù)。在此情形下，單細(xì)胞基因測序技術(shù)對于全球新冠病毒疫情的防控具有重要意義。

北京IP 專利大數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示，謝曉亮團(tuán)隊作為發(fā)明人的單細(xì)胞基因測序技術(shù)相關(guān)專利申請主要布局在中國大陸境內(nèi)（5 件），境外布局涉及美國、澳大利亞、加拿大、歐洲專利局（EPO）、印度以及中國臺灣等6 個國家和地區(qū)，而所述的歐洲專利已失效。

報告指出，在當(dāng)今知識經(jīng)濟(jì)時代，知識產(chǎn)權(quán)越來越受到重視，并逐漸成為企業(yè)與國家競爭力的核心要素，成為國際經(jīng)濟(jì)新秩序的重要組成部分；倘若沒有相應(yīng)的知識產(chǎn)權(quán)，科技經(jīng)濟(jì)活動則會受限。

因此，想要全球新冠肺炎疫情中安全有效地發(fā)揮單細(xì)胞基因測序技術(shù)的“硬核力量”，謝曉亮團(tuán)隊海外專利布局有待提高，尤其是在疫情非常嚴(yán)峻的歐洲、韓國、美國等國家或地區(qū)，要加強(qiáng)專利布局。

加強(qiáng)專利技術(shù)產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用

目前，中國以外國家新冠病毒疫情形勢嚴(yán)峻，確定新冠病毒特異性抗體序列并規(guī)?；a(chǎn)相應(yīng)抗體藥物，潛在需求巨大。然而，這不僅需要單細(xì)胞基因測序技術(shù)，還需要強(qiáng)有力的產(chǎn)業(yè)化實(shí)施能力，以便促進(jìn)專利技術(shù)真正運(yùn)用到疫情防控中。

在我國，除進(jìn)入全球TOP10 排名的深圳華大基因、上海億康外，上海序康（上海億康的母公司）與北京安諾優(yōu)達(dá)等也具有相對專利優(yōu)勢。

例如安諾優(yōu)達(dá)公司專注于新一代基因組學(xué)技術(shù)在人類醫(yī)學(xué)健康和生命科學(xué)研究兩大領(lǐng)域的產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用，并已在單細(xì)胞基因測序、基因表達(dá)分析、Hi-C 測序技術(shù)等國際熱點(diǎn)研究領(lǐng)域形成特色優(yōu)勢。

報告建議，謝曉亮團(tuán)隊?wèi)?yīng)擴(kuò)大產(chǎn)業(yè)化合作范圍，將深圳華大基因、上海序康及其子公司上海億康、安諾優(yōu)達(dá)等其他優(yōu)勢企業(yè)納入進(jìn)來，尋求更多的合作企業(yè)以保障產(chǎn)業(yè)化實(shí)施能力并擴(kuò)大化生產(chǎn)，以加速并擴(kuò)大單細(xì)胞基因測序技術(shù)在新冠病毒肺炎防控治療中的轉(zhuǎn)化應(yīng)用，為全球疫情防控做出貢獻(xiàn)。