張萌 王瑋 郝星

摘要：通過微針在皮膚上可以創(chuàng)造微米級(jí)藥物運(yùn)送通道，進(jìn)而對人體進(jìn)行透皮給藥。近年來微針被廣泛應(yīng)用于美容、醫(yī)療給藥及組織檢測等生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。本文對微針的重點(diǎn)專利技術(shù)進(jìn)行研究，并對其技術(shù)發(fā)展趨勢做了分析。

關(guān)鍵詞：微針;專利技術(shù);發(fā)展趨勢

引言

微針，一般指通過微細(xì)加工工藝制造，直徑和長度都在微米級(jí)別的針狀結(jié)構(gòu)。將微針穿刺皮膚的角質(zhì)層，在皮膚上可以創(chuàng)造微米級(jí)藥物運(yùn)送通道，而后藥物通過藥物運(yùn)送通道滲入皮膚真皮層的毛細(xì)血管網(wǎng)，隨血液循環(huán)直達(dá)治療靶位，從而實(shí)現(xiàn)足量、快速給藥的目的[1]。近年來微針技術(shù)發(fā)展迅速，微針也廣泛應(yīng)用于美容、醫(yī)療給藥及組織檢測等生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。

本文對微針領(lǐng)域的專利申請進(jìn)行了檢索，通過關(guān)鍵詞標(biāo)引，對微針的重點(diǎn)專利技術(shù)和技術(shù)發(fā)展趨勢進(jìn)行了總結(jié)分析。

一、全球范圍和中國國內(nèi)專利申請量趨勢

利用微針實(shí)現(xiàn)透皮給藥的概念由1976年ALZA公司首次提出，20世紀(jì)90年代隨著微制造工藝的進(jìn)步，微針的應(yīng)用逐漸得到發(fā)展和推廣。1998年微針被證實(shí)可用于透皮研究，由此微針的制造及其在藥物傳遞系統(tǒng)應(yīng)用受到了廣泛關(guān)注[2]。由上圖可以看出，正是從20世紀(jì)末，尤其進(jìn)入21世紀(jì)初，微針領(lǐng)域的專利申請量出現(xiàn)了跳躍式發(fā)展。經(jīng)過10余年的平穩(wěn)期，從2011年開始又因?yàn)樾录夹g(shù)的誕生（例如MEMS微針等）[3]，專利申請量出現(xiàn)了幾次快速增長的時(shí)期，雖然中間偶爾有回落，但整體還是呈上升趨勢。國內(nèi)的微針給藥技術(shù)起步較晚，國內(nèi)的專利申請量直到2010年前后開始才有了較快的發(fā)展，且呈現(xiàn)出逐年上升的趨勢，到2013年專利年申請量突破了100件，2018年專利年申請量接近200件，說明微針技術(shù)在國內(nèi)得到了越來越多的重視，也具有很大的發(fā)展空間和市場需求。需要說明的是，由于專利申請從申請到公開需要經(jīng)歷一年到三年不等的時(shí)間，因此2018年以后的數(shù)據(jù)尚無真正的參考意義。

二、微針的重點(diǎn)專利技術(shù)和發(fā)展趨勢

微針有實(shí)心針和空心針兩種類型，具有微流通道的空心微針可用于長期連續(xù)大劑量給藥，并且可以結(jié)合流體泵以實(shí)現(xiàn)更加靈活的給藥方式，應(yīng)用前景更加廣泛。近年來MEMS加工工藝中的光刻與刻蝕技術(shù)被用于微針制造，促進(jìn)了微針產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展。CN201811599386.7[4]公開了一種微型空心硅針管陣列及其制作方法，充分利用SOI硅片的特點(diǎn)，結(jié)合MEMS工藝的優(yōu)勢，制作出帶有儲(chǔ)液結(jié)構(gòu)的微型空心硅針管陣列。基于MEMS加工工藝制作出的微針，大幅增加了微型空心硅針管陣列的面密度，適合大批量生產(chǎn)，降低了制作成本。

微針的材料主要包括金屬、硅、陶瓷、聚合物等。金屬材料具有很好的剛度，不易破碎，是應(yīng)用最廣泛的微針材料。但金屬微針成本較高，制作異平面空心微針較困難。

硅材料的性能優(yōu)異，成本低，在MEMS領(lǐng)域具有重要地位，制作工藝技術(shù)比較成熟。硅微針主要利用各向同性和各向異性刻蝕的工藝制成，可制成異平面實(shí)心、空心微針和同平面實(shí)心、空心微針。CN201410253151.8[5]發(fā)明了一種單晶硅空心微針結(jié)構(gòu)的制作方法，利用硅片材料，用單晶硅各向異性腐蝕液對硅片進(jìn)行腐蝕，在上表面形成微針結(jié)構(gòu)。雖然硅微針的制造方法成本低且工藝簡單，但是硅材料的生物相容性并不理想，不具備生物可降解性，且具有易碎的特性，在刺入皮膚過程中操作不當(dāng)如果出現(xiàn)針體斷裂，可能對人體造成危害。

絲素蛋白微針也是微針的一個(gè)重要分支。絲素蛋白為聚合物高分子材料，對生物體的相容性好，力學(xué)性能優(yōu)異，刺入皮膚后，外層載藥絲素蛋白快速釋放，內(nèi)層載藥絲素蛋白緩慢持續(xù)釋放，可彌補(bǔ)單一微針釋藥不易控制的不足。蠶絲蛋白作為一種天然的蛋白，具備獨(dú)特的機(jī)械性能、良好的生物相容性和生物可降解性。CN201711299062.7[6]公開了一種蠶絲微針及其制備方法，將蠶絲溶液經(jīng)化學(xué)交聯(lián)劑處理后利用微模板法制備蠶絲微針，再用水蒸氣處理進(jìn)行物理交聯(lián)，制得的蠶絲微針強(qiáng)度更高，韌性和穩(wěn)定性也更好。

仿生學(xué)被科學(xué)家廣泛應(yīng)用于航空、航海、工業(yè)以及生活多個(gè)領(lǐng)域。同樣，仿生學(xué)也有被用于微針的實(shí)例。蚊子能在人們毫無知覺的情況下穿透皮膚完成血液的吸食，歸結(jié)于蚊子嘴的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，蚊子下唇演化成的外鞘稱為喙，在喙背部的唇槽內(nèi)包藏有上唇、一對上顎、一對下顎和舌特化而成的6根細(xì)長的口針。CN201210057371.4[7]公開了一種仿蚊子嘴空心微針陣列，通過研究蚊子吸血的原理，仿制蚊子口器的結(jié)構(gòu)并模擬其吸血行為，研制出針孔孔徑與蚊子嘴相仿的空心異平面空心微針，可用于無痛微創(chuàng)采血。

分層或分段式微針是微針的另一個(gè)發(fā)展方向，不僅可以攜帶多種不同的藥物，而且大大提高藥物釋放的有效性。CN201611265832.1[8]公開了一種分段式可溶性微針，針體至少包括針基部和針尖部，整個(gè)針體中只有針尖部包埋有效藥物成分，針尖部能夠進(jìn)入到真皮層，在真皮層處釋放所需要的有效藥物成分。當(dāng)為多層結(jié)構(gòu)以上的時(shí)候，微針可以攜帶多種不同藥物同時(shí)釋放，針尖部可以攜帶誘導(dǎo)性藥物，針尾可以攜帶增強(qiáng)性藥物，使得可溶微針能夠進(jìn)行分層次和批次的藥物釋放。

三、結(jié)論

近年來隨著科技的發(fā)展和對專利申請的重視程度不斷提升，我國在微針領(lǐng)域的專利申請總量已直追發(fā)達(dá)國家。由本文對微針的重點(diǎn)專利技術(shù)進(jìn)行分析可以發(fā)現(xiàn)，微針產(chǎn)品的制備和應(yīng)用水平與材料微加工技術(shù)和生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的技術(shù)水平密切相關(guān)，而目前我國的微制造業(yè)和生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)起步晚、基礎(chǔ)薄弱，使得國內(nèi)的微針產(chǎn)業(yè)尚不完備，與發(fā)達(dá)國家仍然存在著一定的差距。而且國內(nèi)的專利創(chuàng)新主體主要是高校和科研機(jī)構(gòu)，專利轉(zhuǎn)化率相對低，導(dǎo)致國內(nèi)產(chǎn)品的市場占有率不高。參照微針技術(shù)在國外的發(fā)展歷史，我國政府應(yīng)加大對公司研發(fā)的扶持和鼓勵(lì)，加強(qiáng)高校和科研機(jī)構(gòu)與公司的進(jìn)一步合作，尤其是推動(dòng)上游微加工制造業(yè)以及下游生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，形成完整的產(chǎn)業(yè)鏈，并及時(shí)敏銳地捕捉市場動(dòng)向，進(jìn)行前沿技術(shù)的創(chuàng)新，促進(jìn)微針技術(shù)在我國得到更快更好的發(fā)展，造福更多的患者。

參考文獻(xiàn)：

[1] 唐鼎. 人造微針與生物微針研究進(jìn)展，醫(yī)學(xué)美學(xué)美容，2015年第6期，P1004-1005

[2] 萬展 等. 微針透皮給藥系統(tǒng)應(yīng)用研究進(jìn)展，藥學(xué)實(shí)踐雜志，2012年第2期，P86-88

[3] 曹玉田 等. MEMS微針的最新研究進(jìn)展，微納電子技術(shù)，2011年第48卷第9期，P577-582

[4] 宋培義 等. 一種微型空心硅針管陣列及其制作方法. CN201410253151.8 公開日：2019年5月24日