李劍 趙曉宇

支氣管哮喘（bronchial asthma）簡稱哮喘，是由多種細胞和細胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病，是臨床常見的呼吸道疾病之一，近年來全球患病率呈逐年增加趨勢。據(jù)統(tǒng)計，全球至少有3億哮喘患者，到2025年將新增加1億哮喘患者[1]；2013年中國哮喘聯(lián)盟發(fā)布，14歲以上人群哮喘患病率為1.2%，我國約有3 000萬哮喘患者[2]，給患者、家庭及社會造成沉重的精神壓力與經(jīng)濟負擔。隨著GINA指南知識的推廣普及，吸入糖皮質(zhì)激素（ICS）/長效β2受體激動劑（LABA）的聯(lián)合使用是目前哮喘治療的基石，使哮喘病情得到較好控制，但哮喘患者的死亡率及急診住院率卻未見顯著改善[3]。因此，新的哮喘治療藥物是當前醫(yī)藥領域研究的熱點。百令膠囊是采用生物工程方法分離的冬蟲夏草菌種經(jīng)低溫發(fā)酵精制而成，具有補肺腎、益精氣及擴張支氣管平滑肌、增強腎上腺皮質(zhì)功能、增強機體免疫功能、抗炎、抗缺氧等作用[4-5]。本研究旨在觀察百令膠囊聯(lián)合沙美特羅替卡松粉吸入劑治療支氣管哮喘的臨床效果和安全性，為哮喘的藥物治療提供新選擇?，F(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年6月-2019年6月在大連大學附屬新華醫(yī)院呼吸科就診的輕到中度支氣管哮喘患者72例，其中男39例，女33例，平均年齡（38.47±9.26）歲，平均病程（11.59±4.72）年。納入標準：（1）符合2016年中華醫(yī)學會呼吸病學分會哮喘學組制定《支氣管哮喘防治指南》中的診斷標準[6]；（2）患者年齡18～70歲。排除標準：（1）重度哮喘、職業(yè)性哮喘；（2）合并慢性阻塞性肺疾病、合并循環(huán)系統(tǒng)疾病、合并其他系統(tǒng)疾??；（3）惡性腫瘤；（4）妊娠或哺乳期婦女；（5）依從性差的患者；（6）已知對本研究藥物成分過敏者。將72例患者按照隨機數(shù)字表法分為對照組和治療組，各36例。所有入選患者均自愿并簽署治療知情同意書，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準通過。

1.2 治療方法 對照組給予沙美特羅替卡松粉吸入劑（生產(chǎn)廠家：英國葛蘭素史克公司，進口藥品注冊證號：H20150324，規(guī)格：50 μg∶250 μg），1吸/次，2次/d。治療組在對照組的基礎上聯(lián)合百令膠囊（生產(chǎn)廠家：杭州中美華東制藥有限公司，批準文號：國藥準字Z10910036，規(guī)格：0.5 g/粒）口服，2 g/次，3次/d。兩組患者均按需使用速效β2受體激動劑萬托林氣霧劑（生產(chǎn)廠家：英國葛蘭素史克公司，進口藥品注冊證號：H20150673，規(guī)格：100 μg/撳）。兩組療程均為12周，對所有患者定期進行隨訪，每4周隨訪1次。

1.3 觀察指標與判定標準

1.3.1 臨床療效 比較兩組的臨床療效。根據(jù)中華醫(yī)學會呼吸病學分會哮喘學組制定的《支氣管哮喘防治指南》中的標準進行評價[6]。臨床控制：哮喘臨床癥狀完全消失或者偶有發(fā)作但無需用藥即可緩解，且FEV1值增加35%以上；顯效：哮喘臨床癥狀與治療前比較明顯減輕，且FEV1值增加25%～35%；好轉(zhuǎn)：哮喘臨床癥狀有所減輕，且FEV1值增加15%～24%；無效：哮喘臨床癥狀和FEV1值無改善甚至加重?？傆行?臨床控制+顯效+好轉(zhuǎn)。

1.3.2 炎癥因子水平 兩組患者分別于治療前和治療12周后于清晨空腹抽取靜脈血5 mL，用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）法檢測IL-4、IL-5及IL-13水平，試劑盒購自美國R&D公司，嚴格按照操作說明書進行檢測。

1.3.3 血嗜酸性粒細胞 兩組患者分別于治療前和治療12周后于清晨空腹抽取靜脈血2 mL，采用全自動血細胞分析儀進行靜脈血嗜酸性粒細胞（eosinophil，Eos）計數(shù)。

1.3.4 FeNO測定 兩組患者分別于治療前和治療12周后進行FeNO測定。使用一氧化氮分析儀（瑞典Aerocrine公司 NIOX MINO便攜儀），嚴格按照美國胸科學會與歐洲呼吸學會（ATS/ERS）的操作標準：囑患者坐位，用鼻夾夾緊鼻子，盡量呼氣至殘氣位，將口唇包緊過濾器，深吸氣達到肺總量，然后以50 mL/s勻速呼氣，持續(xù)10 s，90 s后讀取檢測結(jié)果[7]。

1.3.5 肺功能測定 兩組患者分別于治療前和治療12周后，使用肺功能儀（購自德國YAEGER公司）進行測定第一秒用力呼氣容積占預計值百分比（FEV1%pred）、呼氣峰流速占預計值百分比（PEF%pred）。

1.3.6 哮喘控制測試（ACT）評分 應用ACT評分對哮喘控制水平進行評估，包括5個問題，涉及日間、夜間癥狀，以及哮喘急救藥物的使用情況等。每個問題按程度1～5分評分，然后相加得出總分。ACT等于25分為完全控制，ACT在20～24分為良好控制，ACT＜20分為未控制。兩組患者分別于治療前和治療12周后如實填寫ACT問卷。

1.3.7 不良反應 統(tǒng)計兩組患者治療期間的不良反應發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料用率（%）表示，兩組間比較采用χ2檢驗；計量資料用（±s）表示，組間比較采用t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對照組男19例，女17例，平均年齡（37.46±9.68）歲，平均病程（11.28±4.54）年；治療組男20例，女16例，平均年齡（38.94±10.05）歲，平均病程（12.16±5.12）年。兩組患者的性別、年齡、病程比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組患者臨床療效比較 治療后，治療組總有效率為97.22%，高于對照組的86.11%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

2.3 兩組治療前后炎癥因子水平比較 治療后，兩組患者血清IL-4、IL-5及IL-13水平均較治療前顯著降低，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；且治療后治療組患者上述炎癥因子水平均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

2.4 兩組治療前后血嗜酸性粒細胞比例和FeNO比較 治療后，兩組患者血嗜酸性粒細胞比例和FeNO均較治療前顯著降低，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；且治療后治療組患者上述指標均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

2.5 兩組治療前后肺功能和ACT評分比較 治療后，兩組患者FEV1%pred、PEF%pred、ACT評分均較治療前顯著升高，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；且治療后治療組患者上述指標均明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表4。

表2 兩組治療前后炎癥因子水平比較[pg/mL，（±s）]

表2 兩組治療前后炎癥因子水平比較[pg/mL，（±s）]

*與治療前比較，P＜0.05；#與對照組治療后比較，P＜0.05。

表3 兩組治療前后血嗜酸性粒細胞比例和FeNO比較（±s）

表3 兩組治療前后血嗜酸性粒細胞比例和FeNO比較（±s）

*與治療前比較，P＜0.05；#與對照組治療后比較，P＜0.05。

表4 兩組治療前后肺功能和ACT評分比較（±s）

表4 兩組治療前后肺功能和ACT評分比較（±s）

*與治療前比較，P＜0.05；#與對照組治療后比較，P＜0.05。

2.6 兩組不良反應比較 治療期間兩組患者均未出現(xiàn)藥物相關的不良反應和毒副作用，安全性較高。

3 討論

支氣管哮喘是由多種細胞（包括嗜酸性粒細胞、肥大細胞、T淋巴細胞、中性粒細胞、氣道上皮細胞）和細胞組分（包括多種細胞因子和炎癥介質(zhì)）參與的氣道慢性炎癥性疾病[6]。支氣管哮喘的本質(zhì)是氣道慢性炎癥，但具體發(fā)病機制十分復雜，至今尚未完全清楚，被認為是T淋巴細胞介導的變態(tài)反應所導致的氣道炎癥性疾病[8]。Th1/Th2免疫調(diào)節(jié)失衡在哮喘發(fā)病過程中起著重要作用，主要表現(xiàn)為Th2細胞數(shù)目增多及功能亢進。過度活化增殖的Th2細胞可分泌IL-4、IL-5、IL-13等炎癥介質(zhì)，從而趨化募集嗜酸性粒細胞、誘導肥大細胞脫顆粒、誘導B淋巴細胞過度活化增殖以及IgE釋放、刺激氣道柱狀上皮細胞向杯狀上皮細胞化生導致黏液過度分泌，最終導致哮喘氣道慢性炎癥的發(fā)生與發(fā)展，也是導致氣道重塑的重要原因[9]。

目前吸入性治療已成為治療哮喘的首選用藥方法。沙美特羅替卡松粉吸入劑的主要成分是沙美特羅和丙酸氟替卡松。沙美特羅是一種長效β2受體激動劑，通過增加細胞內(nèi)cAMP起到松弛氣道平滑肌的作用，且抑制肥大細胞釋放組胺、白三烯、前列腺素D2等炎癥介質(zhì)[10]；丙酸氟替卡松是一種吸入糖皮質(zhì)激素，通過干擾花生四烯酸代謝、抑制嗜酸性粒細胞的趨化與活化等發(fā)揮強大的抗炎作用[11]。兩者聯(lián)合使用具有抑制氣道炎癥和緩解支氣管痙攣的雙重作用，在多種機制上協(xié)同增效[12]，具有顯著的臨床效果。吸入糖皮質(zhì)激素（ICS）和長效β2受體激動劑（LABA）的聯(lián)合應用使哮喘的臨床控制水平有較大幅度的提高，但哮喘患者的受益卻仍然有限[3]，嚴重影響患者的身體健康和生活質(zhì)量。

支氣管哮喘屬于祖國傳統(tǒng)醫(yī)學“哮證”“喘證”范疇。中醫(yī)學理論認為，脾肺腎虛、痰濕內(nèi)蘊是支氣管哮喘之本，正氣不足是支氣管哮喘反復發(fā)作的內(nèi)因[13-14]。百令膠囊的主要成分是D2甘露醇、蟲草酸、載體生物堿、19種氨基酸、多種維生素及微量元素，與天然蟲草的藥理作用基本一致[15]。百令膠囊屬于中醫(yī)補益劑，具有補肺腎、益精氣及止咳化痰之功效。現(xiàn)代藥理學研究表明，百令膠囊具有平喘、增強腎上腺皮質(zhì)功能、雙向免疫調(diào)節(jié)、抗氧化等作用[16-17]，能夠減輕哮喘患者的氣道炎癥，具有一定的改善氣道重構(gòu)的作用[18]。此外，研究發(fā)現(xiàn)百令膠囊還能通過下調(diào)嗜酸性粒細胞趨化因子，減少支氣管壁嗜酸性粒細胞浸潤，從而減輕氣道炎癥，降低氣道高反應性[19-20]。

本臨床研究中，兩組治療后血中IL-4、IL-5和IL-13等炎癥因子水平，以及血嗜酸性粒細胞比例、FeNO均較治療前明顯降低（P＜0.05），且治療組上述指標降低更加明顯（P＜0.05）；說明百令膠囊通過糾正Th1/Th2免疫失衡，抑制Th2細胞功能，以及降低氣道黏膜的嗜酸性粒細胞浸潤，從而有效減輕哮喘患者的氣道炎癥。與治療前比較，治療后兩組患者肺功能（FEV1%pred、PEF%pred）、ACT評分均顯著改善（P＜0.05），且治療組改善更加顯著（P＜0.05）；此外，治療組的臨床總有效率明顯高于對照組（P＜0.05）；結(jié)果說明百令膠囊聯(lián)合沙美特羅替卡松粉吸入劑治療支氣管哮喘可有效提升臨床療效，改善哮喘患者的肺功能，提高哮喘患者的臨床控制水平。本臨床研究中兩組哮喘患者均未發(fā)生明顯藥物不良反應，兩種藥物的聯(lián)合應用并未增加毒副作用，故安全性好。

綜上所述，百令膠囊聯(lián)合沙美特羅替卡松粉吸入劑治療支氣管哮喘臨床效果好，可有效減輕哮喘氣道炎癥，明顯改善肺功能，提高哮喘臨床控制水平，安全性好，值得臨床推廣應用。