靳英輝，詹慶元，彭志勇，任學(xué)群，尹訓(xùn)濤，蔡林，袁玉峰，岳冀蓉0,，張笑春4,2，楊啟文3，紀(jì)建光4，夏劍，李一榮4,，周福祥，高亞東，余追8，徐峰9，涂明利，譚力銘2，楊旻，陳芳，張曉菊，曾玫，朱渝2，劉新燦2，楊簡，趙東赤，丁玉峰，侯寧3，汪付兵，陳昊，張永剛0,33， 李瑋，陳文，施月仙3，楊秀芝3，王學(xué)軍，鐘燕軍，趙明娟，李柄輝,,40，馬琳璐,4，訾豪,，王娜,42， 王云云，余紹福,2，李路遙,，黃橋，翁鴻,40，任相穎,,42，羅麗莎，范曼如，黃笛，薛竑飏，余臨心， 高錦萍,43，鄧通,，曾憲濤,4*，李宏軍，程真順，姚曉梅4*，王行環(huán),4,40*，中國醫(yī)療保健國際交流促進(jìn)會循證醫(yī)學(xué)分會，中國研究型醫(yī)院學(xué)會

1武漢大學(xué)中南醫(yī)院循證與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心，武漢 430071；2中日友好醫(yī)院國家呼吸系統(tǒng)疾病臨床研究中心，北京 100029；3中日友好醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，北京 100029；4武漢雷神山醫(yī)院，武漢 430200；5武漢大學(xué)中南醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，武漢 430071；6河南大學(xué)循證醫(yī)學(xué)與臨床轉(zhuǎn)化研究院，河南開封 475000；7貴州省人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，貴陽 550002；8武漢大學(xué)中南醫(yī)院骨科，武漢 430071；9武漢大學(xué)中南醫(yī)院肝膽外科，武漢 430071；10四川大學(xué)華西醫(yī)院國家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，成都 610041；11四川大學(xué)華西醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)中心，成都 610041；12武漢大學(xué)中南醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像中心，武漢 430071；13中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院/北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院檢驗學(xué)系，北京協(xié)和醫(yī)院檢驗科，北京 100730；14瑞典隆德大學(xué)臨床研究中心/斯科訥大學(xué)醫(yī)院，馬爾默 25002；15武漢大學(xué)中南醫(yī)院急救中心，武漢 403371；16武漢大學(xué)中南醫(yī)院過敏反應(yīng)科，武漢 403371；17武漢大學(xué)中南醫(yī)院腫瘤放化療科，武漢 403371； 18武漢大學(xué)人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，武漢 430060；19山東大學(xué)齊魯醫(yī)院急診科與胸痛中心，濟(jì)南 250002；20湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬隨州市中心醫(yī)院呼吸與重癥醫(yī)學(xué)科，湖北隨州 441300；21湖南省懷化市第二人民醫(yī)院藥學(xué)部，湖南懷化 418000；22安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，合肥 230601；23鄭州大學(xué)醫(yī)院內(nèi)科，鄭州 450001；24河南省人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，鄭州 450003；25復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院感染傳染科，上海 201102；26四川大學(xué)華西第二醫(yī)院感染科，成都 610041；27河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科，鄭州 450000；28三峽大學(xué)人民醫(yī)院/宜昌市第一人民醫(yī)院心內(nèi)科，湖北宜昌 443000；29武漢大學(xué)中南醫(yī)院兒科，武漢 430071；30華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院藥學(xué)部，武漢 430030；31山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院/山東省立醫(yī)院藥學(xué)部，濟(jì)南 250021；32南京中醫(yī)藥大學(xué)教育部針?biāo)幗Y(jié)合重點實驗室，南京 210023；33四川大學(xué)華西醫(yī)院華西期刊社，成都 610041；34青島大學(xué)附屬煙臺毓璜頂醫(yī)院檢驗醫(yī)學(xué)中心，山東煙臺 264000；35十堰市太和醫(yī)院(湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬醫(yī)院)醫(yī)學(xué)影像中心， 湖北十堰 442000；36北京大學(xué)護(hù)理學(xué)院，北京 100191；37開封市中心醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，河南開封 475000；38北京電力醫(yī)院急診科，北京 100073；39中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，長沙 410008；40武漢大學(xué)中南醫(yī)院泌尿科，武漢 430071；41武漢大學(xué)中南醫(yī)院血液科，武漢 430071；42河南大學(xué)醫(yī)學(xué)院護(hù)理與健康學(xué)院，河南開封 475000；43山西醫(yī)科大學(xué)護(hù)理學(xué)院，太原 030001；44首都醫(yī)科大學(xué)北京佑安醫(yī)院放射診斷科，北京 100069； 45武漢大學(xué)中南醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，武漢 430071；46麥克馬斯特大學(xué)衛(wèi)生研究方法證據(jù)及影響系，安大略省哈密爾頓市 L8S 4L8，加拿大

2020年3月11日，世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)宣布新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)為全球大流行病。截至2020年7月31日下午4:39(中歐夏令時間)，全球已向WHO報告了17 106 007例COVID-19病例，包括668 910例死亡病例[1]。COVID-19對全球公共衛(wèi)生和經(jīng)濟(jì)等造成了廣泛的不良影響，如何對COVID-19患者進(jìn)行預(yù)防管理和科學(xué)診療尤為重要。在COVID-19暴發(fā)早期，本團(tuán)隊根據(jù)WHO的快速建議指南手冊[2]，基于間接證據(jù)制定并發(fā)布了《新型冠狀病毒(2019-nCoV)感染的肺炎診療快速建議指南(標(biāo)準(zhǔn)版)》[3]。疫情暴發(fā)后，國內(nèi)外COVID-19相關(guān)的臨床研究陸續(xù)發(fā)表，為COVID-19的管理提供了直接證據(jù)，這些證據(jù)可能會改變此前的部分推薦意見并推動指南的更新?；诖?，本團(tuán)隊對上一部快速建議指南進(jìn)行了更新，更新后的指南涵蓋藥物預(yù)防、診斷、治療及出院管理等4個方面。

1 指南制定方法

本循證臨床實踐指南以2014年WHO發(fā)布的最新版本指南制定手冊為指導(dǎo)，指南計劃書于2020年6月在《醫(yī)學(xué)新知》(http://www.jnewmed.com/)發(fā)表[4]。

1.1 目標(biāo)用戶 參與診療COVID-19患者的一線臨床醫(yī)師以及政策制定者。

1.2 目標(biāo)人群 除孕婦外的任何臨床類型的成人COVID-19患者(年齡≥18歲)。

1.3 指南制訂組組成 指南專家組由指南指導(dǎo)委員會、指南制訂工作組和證據(jù)綜合小組組成，包括27名臨床專家(呼吸醫(yī)學(xué)、傳染病、危重癥醫(yī)學(xué)、心臟病學(xué)、急診醫(yī)學(xué)、兒科學(xué)、腫瘤學(xué)、老年醫(yī)學(xué)、檢驗醫(yī)學(xué)、醫(yī)學(xué)影像學(xué)、臨床免疫學(xué)和臨床藥學(xué))、6名方法學(xué)家及18名具有證據(jù)檢索和評估能力的臨床研究助理。此外，指南外部評審組由9名臨床專家和1名方法學(xué)家組成。

1.4 利益沖突評估 所有指南制訂組成員均簽署保密協(xié)議，并公開所有潛在的利益沖突(利益沖突聲明表見附件1)。

1.5 臨床問題的生成 指南指導(dǎo)委員會初步擬定“COVID-19更新版指南研究問題調(diào)查表”，并經(jīng)指南制訂工作組詳細(xì)討論，最終經(jīng)網(wǎng)絡(luò)討論后確定了29個臨床問題。

1.6 證據(jù)綜合和推薦意見的制訂 采用主題詞和自由詞相結(jié)合的中英文檢索策略檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫，以及部分感染或呼吸相關(guān)的重要醫(yī)學(xué)期刊、預(yù)印本平臺和臨床試驗注冊中心(附件2和3)。檢索時間為2019年12月1日－2020年7月8日。檢索的文獻(xiàn)類型限制為系統(tǒng)評價、Meta分析或原始研究，且限定為針對COVID-19的直接研究證據(jù)。在藥物預(yù)防和治療部分，排除單臂研究和病例報告。

納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險或質(zhì)量評價基于相應(yīng)的國際評估標(biāo)準(zhǔn)，如隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)使用ROB 2.0，診斷準(zhǔn)確性研究使用QUADAS-2，非隨機干預(yù)性研究(non-randomized studies of interventions，NRSI)使用ROBINS-I[5]。在文獻(xiàn)檢索前，指南制定組根據(jù)GRADE(Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation)方法[6]對治療的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行分類，根據(jù)其重要性分為關(guān)鍵、重要和次要等3類。

在治療部分，優(yōu)先考慮的關(guān)鍵結(jié)局指標(biāo)為病死率(mortality)、危重癥轉(zhuǎn)化率(critical conversion rate)、重癥監(jiān)護(hù)病房的入住率或入住時間[incidence rate or time of Intensive Care Unit (ICU) admission]以及序貫器官衰竭估計評分(sequential organ failure assessment，SOFA)；重要結(jié)局指標(biāo)為氧合指數(shù)/氧合血紅蛋白飽和度(oxygenation index/oxyhemoglobin saturation)、SARS-CoV-2 RT-PCR檢測陽性轉(zhuǎn)陰性時間/比率(time/rate positive-to-negative conversion of RT-PCR test for SARS-CoV-2)、胸部或肺部影像學(xué)改善或病變吸收時間/ 比率(chest or lung imaging improvement or lesion absorption time or ratio)、臨床改善時間/比率(chest or lung imaging improvement or lesion absorption time or ratio)、臨床治愈時間/比率(time to clinical improvement， clinical cure time or rate)、肺炎嚴(yán)重程度指數(shù)(pneumonia severity index，PSI)、體溫/體溫恢復(fù)正常時間(body temperature/time for body temperature to return to normal)、住院時間(duration of hospital stay)、機械通氣發(fā)生率/時間(incidence rate or time of mechanical ventilation)以及病毒載量(viral load)。在診斷部分，診斷準(zhǔn)確性結(jié)局指標(biāo)如敏感度(sensitivity)、特異度(specificity)和曲線下面積(area under curve，AUC)被視為重要結(jié)局指標(biāo)。依據(jù)GRADE原則，指南制定組將每個結(jié)局的證據(jù)確定性評定為“高”“中”“低”或“極低”，并根據(jù)GRADE方法對推薦意見進(jìn)行分級(表1)[6]。

在制訂推薦意見的過程中，除考慮證據(jù)質(zhì)量外，須綜合衡量干預(yù)的利弊，利益相關(guān)者對干預(yù)措施的可接受性以及實施的可行性等[7-8]。最終推薦意見通過在線討論及投票表決達(dá)成共識。指南制定組認(rèn)為要將一項推薦意見分級為強或弱，需要通過至少70%的參與者認(rèn)可。

指南報告依據(jù)指南研究與評價工具(appraisal of guidelines for research and evaluation，AGREE)清單[9]和臨床實踐指南報告規(guī)范(reporting items for practice guidelines in healthcare，RIGHT)清單[10]。

2 證據(jù)及推薦意見

最終納入75項原始研究(包括12篇RCTs)、33篇系統(tǒng)評價或Meta分析(文獻(xiàn)檢索流程圖見附件4和5)；最終形成34項推薦意見，其中6項為強推薦，14項為弱推薦，3項為弱不推薦，11項為基于共識的建議。

COVID-19患者的臨床分級標(biāo)準(zhǔn)：①輕型。臨床癥狀輕微，影像學(xué)未見肺炎表現(xiàn)。②普通型?；颊哂邪l(fā)熱和呼吸道癥狀，影像學(xué)可見肺炎表現(xiàn)。③重型。符合下列任何一項的成人患者：呼吸頻率≥30次/min； 靜息狀態(tài)下血氧飽和度≤93%；氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)≤300 mmHg。肺部影像學(xué)檢查顯示24～48 h病灶進(jìn)展＞50%的患者應(yīng)視為重型。④危重型。符合下列任何一項：發(fā)生需要機械通氣的呼吸衰竭；出現(xiàn)休克；出現(xiàn)需要在ICU中進(jìn)行監(jiān)測和治療的其他器官衰竭。

表1 證據(jù)和推薦意見分級標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)概念解釋Tab.1 Classification of evidence and recommendation

由于疾病類型、干預(yù)措施、藥物劑量和療程以及結(jié)果的報告時間在相同的臨床問題中有諸多不同，能夠完成的數(shù)據(jù)合并比較有限。因此，本指南只對進(jìn)行了證據(jù)合成的結(jié)局報告進(jìn)行總結(jié)。除肺移植問題外，本指南排除了單臂研究和病例報告。按等級評估的證據(jù)質(zhì)量結(jié)果見附件6，推薦意見列表見附件7，被列入研究的方法質(zhì)量評價結(jié)果和外部評審報告可在必要時提供(附件事宜請見本文結(jié)尾說明)。

3 藥物預(yù)防

3.1 問題1：哪些藥物可以預(yù)防暴露前人群感染SARS-CoV-2？

推薦意見：沒有足夠的證據(jù)支持或反對在暴露前人群中使用任何藥物預(yù)防SARS-CoV-2感染(Grade 2C)。

證據(jù)總結(jié)：一項回顧性隊列研究[11](納入106位醫(yī)護(hù)人員)發(fā)現(xiàn)，與暴露前未服用羥氯喹(hydroxychloroquine，HCQ)的人群相比，在接觸第1例COVID-19患者之前服用HCQ，可使感染SARS-CoV-2的風(fēng)險降低80.7%[相對危險度(relative risk，RR)=0.193，95%可信區(qū)間(confidence interval，CI) 0.071～0.526，P=0.001]；29.8%的服用HCQ的醫(yī)護(hù)人員出現(xiàn)不良反應(yīng)但癥狀較輕，其中胃腸道不適、皮疹、頭痛的發(fā)生率分別為19.1%、6.4%、4.3%。由于缺乏與研究設(shè)計相關(guān)的詳細(xì)信息，如參與者的隨訪開始時間和干預(yù)開始時間以及證據(jù)質(zhì)量的不精確性，證據(jù)質(zhì)量等級為極低。

推薦理由：基于極低質(zhì)量的證據(jù)，指南專家組未建議或反對使用HCQ預(yù)防暴露前人群感染SARS-CoV-2。

3.2 問題2：哪些中藥制劑可以預(yù)防暴露前人群感染SARS-CoV-2？

推薦意見：沒有證據(jù)支持或反對在暴露前人群中使用任何中藥制劑預(yù)防SARS-CoV-2感染(基于共識的建議)。

3.3 問題3：哪些藥物可以預(yù)防暴露后人群(接觸或照顧COVID-19患者)感染SARS-CoV-2？

推薦意見：沒有足夠的證據(jù)支持或反對在暴露后人群中使用任何藥物預(yù)防SARS-CoV-2感染(Grade 2C)。

證據(jù)總結(jié)：一項RCT[12][納入821位受試者，在家庭或職業(yè)場所與COVID-19確診患者的接觸距離＜6 ft(1.83 m)]發(fā)現(xiàn)，不戴面罩和眼罩(高風(fēng)險暴露)或戴面罩但不戴眼罩(中等風(fēng)險暴露)持續(xù)10 min以上，暴露后4 d內(nèi)服用HCQ與安慰劑人群的COVID-19發(fā)病率無顯著差異[HCQ組：11.8%(49/414)；安慰劑組：14.3%(58/407)；百分比差值為-2.4%，95%CI -7.0～2.2，P=0.35]。與安慰劑相比，HCQ的不良反應(yīng)(如惡心、胃部不適、腹瀉、腹部不適或嘔吐)較為常見(40.1%vs.16.8%)，未報告嚴(yán)重不良反應(yīng)。

此外，一項回顧性隊列研究[13](納入來自27個家庭的66名成員和124名醫(yī)護(hù)人員，既往有接觸COVID-19確診患者史)發(fā)現(xiàn)，相較暴露于感染COVID-19的同事且無標(biāo)準(zhǔn)呼吸防護(hù)，服用阿比多爾是預(yù)防COVID-19的一個保護(hù)因素(家庭成員：RR=0.025，95%CI 0.003～0.209，P=0.0006；醫(yī)護(hù)人員：HR=0.056，95%CI 0.005～0.662，P=0.0221)。然而，盡管存在較大的效應(yīng)量，但研究存在明顯的局限性，包括樣本有限以及缺乏與研究設(shè)計相關(guān)的詳細(xì)信息(如參與者的隨訪開始時間和干預(yù)開始時間)，證據(jù)質(zhì)量等級為低。

推薦理由：由于證據(jù)存在一定的方法學(xué)局限性及不精確性，證據(jù)質(zhì)量處于低等水平?；谀壳暗淖C據(jù)，指南專家組沒有提出任何支持或反對阿比多爾或HCQ預(yù)防暴露后人群感染SARS-CoV-2的建議。

3.4 問題4：哪些中藥制劑可以預(yù)防暴露后人群(接觸或照顧COVID-19患者)感染SARS-CoV-2？

推薦意見：沒有證據(jù)支持或反對在暴露后人群中使用任何中藥制劑預(yù)防SARS-CoV-2感染(基于共識的建議)。

4 診 斷

4.1 問題5：對于COVID-19疑似患者，哪些典型臨床表現(xiàn)可幫助臨床醫(yī)師區(qū)分SARS-CoV-2與其他病毒感染？

推薦意見：普通型成人COVID-19患者最常見的首發(fā)癥狀為發(fā)熱和咳嗽(以干咳為主)，常伴有疲勞、肌肉酸痛、呼吸困難、咳痰和胸悶。此外，部分患者可能出現(xiàn)腹瀉、惡心、嘔吐等胃腸道癥狀，嗅覺和味覺障礙，眼部癥狀以及皮膚癥狀等。從中醫(yī)證型特點來看，COVID-19患者最常見的舌質(zhì)為紅舌、舌苔為膩苔、脈型為深脈。若臨床醫(yī)師初診時發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)上述癥狀，則須進(jìn)行進(jìn)一步檢查(如CT、核酸檢測等)以明確診斷(Grade 1A)。

無癥狀患者一般入院后仍呈現(xiàn)無癥狀狀態(tài)或出現(xiàn)輕微癥狀，臨床醫(yī)師應(yīng)警惕此類患者癥狀加重。危重患者臨床表現(xiàn)較嚴(yán)重且更容易出現(xiàn)發(fā)熱、呼吸困難和腹痛，臨床醫(yī)師應(yīng)盡早明確其具體表現(xiàn)(Grade 2C)。

證據(jù)總結(jié)：

(1)常見臨床表現(xiàn)：10項系統(tǒng)評價/Meta分析(納入來自中國、澳大利亞、意大利、日本、韓國、荷蘭、新加坡、英國、美國、尼泊爾、韓國和越南的134 222例患者)發(fā)現(xiàn)，COVID-19患者最常見的癥狀為發(fā)熱(78.0%～91.3%)[14-23]、咳嗽(52.0%～72.2%)[14-23]、肌痛或疲勞(16.7%～51.0%)[14-23]、呼吸困難(10.4%～45.6%)[17-18,20,22-23]、 咳痰(21.3%～41.8%)[14,18,22]和胸悶(31.2%)[20]。

(2)胃腸道癥狀：4項系統(tǒng)評價/Meta分析(納入來自中國、美國、韓國、新加坡、英國、澳大利亞、比利時、柬埔寨、法國、德國、意大利、日本、馬來西亞、尼泊爾、菲律賓、俄羅斯、泰國和越南的19 007例患者)發(fā)現(xiàn)，消化系統(tǒng)癥狀總發(fā)生率為9.8%～17.6%[24-26]，其中腹瀉(7.8%～10.4%)[24-25,27]、惡心或嘔吐(5.5%～7.7%)[24-25,27]、腹部不適或疼痛(3.0%～6.9%)[24-25]以及食欲不振(11%)[25]最為常見。

(3)重癥患者臨床表現(xiàn)：兩項系統(tǒng)評價/Meta分析(納入7827例中國患者)發(fā)現(xiàn)，重癥患者出現(xiàn)發(fā)熱(OR=1.67，95%CI 1.15～2.42，P=0.007)[28]、呼吸困難(OR=4.17，95%CI 2.04～8.53，P＜0.001；OR=5.50，95%CI 2.45～12.33，P＜0.001)[28-29]和胃腸道癥狀(OR=1.86，95%CI 1.19～2.89，P=0.006)[29]的風(fēng)險高于非重癥患者。另一項系統(tǒng)評價/Meta分析(納入來自中國、新加坡和澳大利亞的2477例患者)發(fā)現(xiàn)，重癥患者與非重癥患者的腹瀉(OR=1.32，95%CI 0.8～2.18，P=0.28)、惡心嘔吐(OR=0.96，95%CI 0.42～2.19，P=0.92)發(fā)生率無顯著差異，但重癥患者的腹痛發(fā)生率為非重癥患者的7倍(OR=7.17，95%CI 1.95～26.34，P=0.003)[27]。

(4)中醫(yī)臨床癥狀：一項系統(tǒng)評價/Meta分析[30](納入484例中國患者)發(fā)現(xiàn)，COVID-19患者最常見的癥狀為發(fā)熱(74.0%)、食欲不振(61.3%)、疲勞(53.5%)和咳嗽(50.4%)，最常見的舌質(zhì)、舌苔和脈象分別為紅舌(39.1%)、膩苔(65.3%)和深脈(44.4%)。

(5)無癥狀患者:一項系統(tǒng)評價/Meta分析[31](納入來自中國、日本和美國的506例患者)發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)無癥狀患者(92.6%)入院后仍呈無癥狀狀態(tài)，僅5例出現(xiàn)輕度發(fā)熱(＜38 ℃)。其他癥狀如咳嗽、疲勞、關(guān)節(jié)痛、頭暈和鼻塞等僅在個別病例中出現(xiàn)。

(6)嗅覺和味覺障礙：兩項系統(tǒng)評價/Meta分析(納入來自18個國家的26 602例患者)發(fā)現(xiàn)，COVID-19患者的嗅覺或味覺障礙發(fā)病率為47%～52%[32-33]。20%(95%CI 13%～29%)的患者嗅覺和味覺喪失先于其他癥狀出現(xiàn)；28%(95%CI 22%～36%)的患者與其他癥狀同時發(fā)生[32]。另一項系統(tǒng)評價/Meta分析[34](評估21 515例患者)發(fā)現(xiàn)，與未檢測到病毒的急性呼吸道感染患者相比，COVID-19患者發(fā)生嗅覺和(或)味覺障礙、嗅覺障礙、味覺障礙的OR依次為11.26(95%CI 5.41～23.4)、11.67(95%CI 6.43～21.17)、12.70(95%CI 7.9～20.44)，其他呼吸道病毒感染患者的OR則依次為6.46(95%CI 2.79～14.97)、4.17(95%CI 1.34～12.98)、4.94(95%CI 1.59～15.31)。有50%(95%CI 36.7%～63.3%)的COVID-19患者發(fā)生嗅覺和(或)味覺障礙。

(7)眼部癥狀：一項橫斷面研究[35](納入535例中國患者)發(fā)現(xiàn)，結(jié)膜充血(5.0%)是與COVID-19相關(guān)的眼部癥狀之一，且可能為首發(fā)癥狀。結(jié)膜充血患者也可能出現(xiàn)其他眼部癥狀，如結(jié)膜分泌物增多(29.6%)、眼痛(18.5%)、畏光(11.1%)、眼干(37.0%)和流淚(22.2%)等。另一項橫斷面研究(納入121例患者)發(fā)現(xiàn)，瘙癢、紅腫、流淚、分泌物增多和異物感等眼部癥狀(5.0%)也與COVID-19相關(guān)[36]。第3項橫斷面研究(納入56例患者)發(fā)現(xiàn)，眼部癥狀(27%)在COVID-19患者中相對常見，且可能在呼吸道癥狀發(fā)生之前即已出現(xiàn)[37]。 第4項橫斷面研究(納入38例患者)發(fā)現(xiàn)，約1/3(31.6%)的COVID-19患者表現(xiàn)出眼部異常，且多為重癥COVID-19患者(66.7%)[38]。

(8)皮膚癥狀：一項系統(tǒng)評價[39](納入來自中國、西班牙、意大利、法國、美國、加拿大、比利時、泰國、印度尼西亞和日本的507例患者)發(fā)現(xiàn)，COVID-19患者的皮膚癥狀呈多樣性，最常見的皮膚病變?yōu)榧t斑(44.2%，224/507)，分布于軀干、四肢、彎曲部位、面部和黏膜上。此外，紅斑病變也可能局限在特定部位，如沒有暴露等其他誘因的腳后跟。有100例(19.7%)出現(xiàn)凍瘡樣病變；83例(16.4%)出現(xiàn)蕁麻疹樣病變，分布于軀干或廣泛分布于全身；227例(44.8%)出現(xiàn)明顯的皮膚病變處瘙癢。此外，該系統(tǒng)評價描述了其他皮膚病變，如水皰(13.0%，66/507)、青斑/壞死(6.1%，31/507)和瘀斑(1.6%，8/507)。值得注意的是，有13例(14.8%)以皮膚病變?yōu)槭装l(fā)癥狀。

推薦理由：每種臨床表現(xiàn)的證據(jù)質(zhì)量從非常低到高不等。臨床表現(xiàn)對于COVID-19患者的初步診斷至關(guān)重要。綜合考慮證據(jù)質(zhì)量、患者偏好、健康公平性、可接受性、可行性后，指南專家組對一般臨床表現(xiàn)的推薦較強，對無癥狀患者的臨床表現(xiàn)推薦較弱。目前缺乏高質(zhì)量的同期病例對照研究來確認(rèn)某些典型癥狀是否能幫助臨床醫(yī)師區(qū)分疑似COVID-19患者的SARS-CoV-2感染，納入的證據(jù)主要是針對橫斷面研究的系統(tǒng)評價/Meta分析。

4.2 問題6：疑似COVID-19患者行核酸RT-PCR檢測時，下呼吸道標(biāo)本的診斷準(zhǔn)確性(敏感度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值或檢出率)是否優(yōu)于上呼吸道標(biāo)本？

推薦意見：若條件允許(患者可自主排痰或正在接受機械通氣)，則首選下呼吸道標(biāo)本進(jìn)行檢測(Grade 2C)。下呼吸道標(biāo)本的陽性檢出率高于上呼吸道標(biāo)本(基于共識的建議)。

實施要點：①采集下呼吸道標(biāo)本時，應(yīng)采取空氣隔離措施以防止患者及采集者受到感染；②對于沒有痰液的患者，首選鼻拭子或咽拭子。

證據(jù)總結(jié)：一項系統(tǒng)評價/Meta分析[40](n=3442，其中757例為確診病例)比較不同呼吸道標(biāo)本SARSCoV-2核酸檢測結(jié)果，發(fā)現(xiàn)口咽拭子、鼻咽拭子及痰液的檢出率分別為43%(95%CI 34%～52%)、54%(95%CI 41%～67%)、71%(95%CI 61%～80%)。根據(jù)發(fā)病時間(0～7 d、8～14 d及超過14 d)進(jìn)行亞組分析顯示，痰液的檢出率最高(依次為98%、69%、46%)，口咽拭子最低(依次為75%、35%、12%)。該研究結(jié)果強調(diào)了早期檢測的重要性并表明采用痰液樣本進(jìn)行核酸檢測可作為COVID-19診斷和監(jiān)測的主要方法。由于該研究未納入無癥狀感染者及輕癥患者，且用于RT-PCR檢測的靶基因未統(tǒng)一，因此降低了其推廣價值。

此外，兩項橫斷面研究報告了RT-PCR檢測呼吸道標(biāo)本SARS-CoV-2的陽性率[41-42]。其中一項研究檢測了4880例疑似患者的呼吸道標(biāo)本，結(jié)果顯示，肺泡灌洗液、痰液和鼻咽拭子的陽性率分別為80%(4/5)、49.12%(28/57)和38.25%(1843/4818)，下呼吸道標(biāo)本的陽性率高于上呼吸道標(biāo)本(51.6%vs.38.25%)[42]。另一項研究檢測了8274例疑似患者的呼吸道標(biāo)本，結(jié)果顯示，肺泡灌洗液、痰液、口咽拭子、鼻咽拭子以及口咽聯(lián)合鼻咽拭子的陽性率分別為60%(3/5)、24.51%(25/102)、47.92%(23/48)、41.01%(2047/4992)和20.69%(647/3127)，上呼吸道標(biāo)本的陽性率高于下呼吸道標(biāo)本(33.3%vs.26.2%)[41]。由于兩項研究中下呼吸道標(biāo)本量均較小，應(yīng)謹(jǐn)慎解讀其結(jié)果。

推薦理由：考慮到證據(jù)之間存在不一致性以及下呼吸道標(biāo)本采集過程中的職業(yè)暴露風(fēng)險，雖然專家共識認(rèn)為下呼吸道標(biāo)本具有較高的陽性率，指南專家組最終仍僅給予弱推薦。

4.3 問題7：對于疑似COVID-19患者，IgM和IgG抗體聯(lián)合核酸RT-PCR檢測的診斷準(zhǔn)確性(敏感度、特異度、陽性預(yù)測值或陰性預(yù)測值)是否優(yōu)于單獨核酸RT-PCR檢測？

推薦意見：臨床診斷者應(yīng)在發(fā)病后10～14 d接受IgM和IgG抗體檢測。IgM和IgG抗體聯(lián)合檢測優(yōu)于單獨IgM或IgG抗體檢測(Grade 1C)。

實施要點：臨床診斷者是指具有流行病學(xué)史、典型COVID-19臨床癥狀及影像學(xué)特征，但核酸RT-PCR 檢測結(jié)果呈陰性的人群，當(dāng)其SARS-CoV-2特異性IgG抗體由陰性轉(zhuǎn)為陽性或恢復(fù)期較急性期升高4倍及以上時可確診。

證據(jù)總結(jié)：一項系統(tǒng)評價/Meta分析[43](n=15 976)研究抗體檢測的診斷準(zhǔn)確性，以評估抗體檢測能否判斷當(dāng)前或既往存在COVID-19感染。在納入的診斷準(zhǔn)確性試驗中，抗體檢測的金標(biāo)準(zhǔn)包括RT-PCR檢測和臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)(根據(jù)指南或多個臨床特征綜合診斷)。匯總結(jié)果顯示，發(fā)病后1～7 d，IgG、IgM以及IgG/IgM抗體檢測的敏感度分別為29.7%(95%CI 22.1%～38.6%)、23.2%(95%CI 14.9%～34.2%)和30.1%(95%CI 21.4%～40.7%)；發(fā)病后8～14 d分別為66.5%(95%CI 57.9%～74.2%)、58.4%(95%CI 45.5%～70.3%)和72.2%(95%CI 63.5%～79.5%)；發(fā)病后15～21 d分別為88.2%(95%CI 83.5%～91.8%)、75.4%(95%CI 64.3%～83.8%)和91.4%(95%CI 87.0%～94.4%)；發(fā)病后22～35 d分別為80.3%(95%CI 72.4%～86.4%)、68.1%(95%CI 55.0%～78.9%)和96.0%(95%CI 90.6%～98.3%)；發(fā)病超過35 d后分別為86.7%(95%CI 79.6%～91.7%)、53.9%(95%CI 38.4%～68.6%)和77.7%(95%CI 66.0%～86.2%)。匯總的特異度(未依據(jù)發(fā)病時間分組)結(jié)果顯示，IgG、IgM以及IgG/IgM抗體檢測的特異度分別為99.1%(95%CI 98.3%～99.6%)、98.7%(95%CI 97.4%～99.3%)和98.7%(95%CI 97.2%～99.4%)。對于癥狀超過2周而未行RT-PCR檢測或RT-PCR檢測陰性的患者，進(jìn)行抗體檢測有助于識別是否存在COVID-19感染。

推薦理由：臨床診斷者的確診十分重要。幾乎所有專家均認(rèn)為，無論RT-PCR的檢測結(jié)果如何，都應(yīng)對臨床診斷者進(jìn)行IgM和IgG抗體檢測。對于傳染病的診斷，理想情況下可直接從樣本中檢測出病原體，但通常情況下很難直接檢出，因為病原體的生長條件受各種因素影響且檢測陽性率亦較低，而特異性抗體檢測可在一定程度上彌補這些不足?；诋?dāng)前證據(jù)以及考慮到適用性和可行性，指南專家組給予強推薦。

4.4 問題8：當(dāng)疑似患者的核酸RT-PCR檢測為陰性時，胸部CT或X線檢查是否有助于COVID-19的診斷？如果是，哪一種檢查更有效？

推薦意見：胸部CT和X線檢查是RT-PCR檢測的重要替代檢查方法。具有典型胸部CT和X線表現(xiàn)的疑似患者應(yīng)按照臨床診斷者進(jìn)行隔離及治療(Grade 1C)。

實施要點：在發(fā)病率較低的地區(qū)，不建議將胸部CT和X線檢查作為主要的篩查或診斷方法。

證據(jù)總結(jié)：一項Meta分析[44](n=6218)將初始或重復(fù)的RT-PCR檢測結(jié)果作為金標(biāo)準(zhǔn)來評估胸部CT的診斷效能，結(jié)果顯示，胸部CT的敏感度和特異度分別為94%(95%CI 91%～96%)和37%(95%CI 26%～50%)。敏感性分析(以重復(fù)的RT-PCR檢測結(jié)果作為金標(biāo)準(zhǔn))結(jié)果顯示，胸部CT的敏感度和特異度分別為93%(95%CI 88%～96%)和35%(95%CI 23%～48%)。在就診人群發(fā)病率為1%的地區(qū)，胸部CT的陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為1.5%和99.8%；在就診人群發(fā)病率為10%的地區(qū)分別為14.2%和98.2%；在就診人群發(fā)病率為39%的地區(qū)分別為48.8%和90.6%。胸部CT的陽性預(yù)測值為1.5%～30.7%，陰性預(yù)測值為95.4%～99.8%?？傊?，由于胸部CT具有較高的假陽性率，因此在發(fā)病率較低的地區(qū)不宜作為COVID-19篩查和診斷的主要方法。由于該Meta分析存在較高的偏倚風(fēng)險以及較差的一致性，指南專家組將該證據(jù)質(zhì)量等級降為極低。

此外，兩項診斷準(zhǔn)確性試驗[45-46]評估了胸部CT和X線檢查的診斷效能：以RT-PCR檢測結(jié)果作為金標(biāo)準(zhǔn)，胸部CT的敏感度、特異度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為97.7%、53.9%、85.6%和89.2%，胸部X線則分別為89.0%(95%CI 85.5%～91.8%)、60.6%(95%CI 51.6%～69.2%)、87.9%(95%CI 84.4%～90.9%)和63.1%(95%CI 53.9%～71.7%)；胸部CT的陽性似然比和陰性似然比分別為2.12和0.04。由于這兩項研究未提供胸部CT、X線與RT-PCR檢測的間隔時間，可能會降低證據(jù)質(zhì)量。

推薦理由：目前的證據(jù)顯示，胸部CT在COVID-19的診斷中具有較高的敏感度和較低的特異度，因此可能會產(chǎn)生過多的假陽性結(jié)果。由于納入的研究多為病例回顧或橫斷面研究，并未聚焦于檢查方法的診斷準(zhǔn)確性，因此缺乏足夠的信息以全面評估診斷部分的證據(jù)質(zhì)量，故按照一般原則對證據(jù)質(zhì)量進(jìn)行降級。面對疫情的暴發(fā)，應(yīng)盡早對具有典型胸部CT和X線表現(xiàn)的疑似患者進(jìn)行診斷、隔離和治療。雖然證據(jù)質(zhì)量極低，但考慮到COVID-19的高度傳染性和早期診斷的迫切性，指南專家組給予強推薦。

4.5 問題9：可以幫助臨床醫(yī)師鑒別COVID-19與其他病毒性肺炎的CT影像表現(xiàn)有哪些？

推薦意見：COVID-19的病變主要分布在單側(cè)或雙側(cè)肺下葉，且以外周分布為主。COVID-19的常見影像學(xué)表現(xiàn)為毛玻璃混濁(ground-glass opacities，GGO)、小葉間隔增厚、血管擴張、鋪路石征、胸膜下條索影、肺實變及空氣支氣管征等。以GGO為主的影像特征較其他病毒性肺炎更常見，而GGO與實變混合的影像特征較其他病毒性肺炎少見。與非COVID-19肺炎相比，COVID-19肺炎病灶的外周分布率更高，且主要為肺上葉和中葉受累。與普通型患者相比，重型和危重型患者的某些CT表現(xiàn)更為多見，如牽拉性支氣管擴張、小葉間隔增厚、肺實變、鋪路石征、小葉間隔增厚、散列鋪展、網(wǎng)狀、胸腔積液、淋巴結(jié)病變等(Grade 1A)。

證據(jù)總結(jié)：一項系統(tǒng)評價/Meta分析[47](納入2451例中國患者)比較了普通型與重癥COVID-19患者的胸部CT特征，結(jié)果顯示，普通患者組(包括普通型患者)主要CT特征為肺血管擴張(0.79，95%CI 0.74～0.84)，GGO(0.78，95%CI 0.64～0.89)，胸膜下條索影(0.58，95%CI 0.12～0.97)，以及小葉間隔增厚(0.51，95%CI 0.26～0.76)；重癥患者組(包括重型和危重型患者)主要CT特征為肺血管擴張(0.93，95%CI 0.75～1.00)，GGO (0.82，95%CI 0.68～0.92)，小葉間隔增厚(0.80，95%CI 0.64～0.93)，空氣支氣管征(0.67，95%CI 0.57～0.78)，實變(0.61，95%CI 0.42～0.78)，胸膜下條索影(0.61，95%CI 0.10～1.00)，鋪路石征(0.59，95%CI 0.42～0.79)，以及牽拉性支氣管擴張(0.52，95%CI 0.30～0.73)。普通患者組1個肺葉、2個肺葉和2個以上肺葉的發(fā)生率分別為0.26(95%CI 0.07～0.52)、0.21(95%CI 0.01～0.54)和0.57(95%CI 0.23～0.87)；重癥患者組分別為(0.10，95%CI 0.00～0.05)、(0.40，95%CI 0.00～0.10)和(0.94，95%CI 0.88～0.99)。普通患者組單側(cè)肺炎，病變累及右上葉、右中葉、右下葉、左上葉、左下葉，病變呈周圍分布和中央分布的發(fā)生率分別為0.22(95%CI 0.12～0.33)、0.49(95%CI 0.16～0.83)、0.47(95%CI 0.23～0.72)、0.80(95%CI 0.74～0.86)、0.61(95%CI 0.22～0.93)、0.81(95%CI 0.53～0.98)、0.91(95%CI 0.87～0.94)、0.05(95%CI 0.00～0.24)；重癥患者組分別為0.05(95%CI 0.02～0.10)、0.89(95%CI 0.79～0.96)、0.86(95%CI 0.76～0.94)、0.98(95%CI 0.93～1.00)、0.92(95%CI 0.83～0.98)、0.99(95%CI 0.95～1.00)、0.88(95%CI 0.62～1.00)、0.17(95%CI 0.00～0.63)。與重癥患者組相比，普通患者組較少出現(xiàn)以下特征：牽拉性支氣管擴張(OR=0.40，95%CI 0.24～0.67，P=0.002)，實變(OR=0.31，95%CI 0.15～0.64，P=0.001)，小葉間隔增厚(OR=0.27，95%CI 0.14～0.51，P=0.000)，鋪路石征(OR=0.22，95%CI 0.11～0.44，P=0.000)，網(wǎng)狀影(OR=0.20，95%CI 0.05～0.80，P=0.023)，胸腔積液(OR=0.19，95%CI 0.07～0.49，P=0.001)，淋巴結(jié)腫大(OR=0.17，95%CI 0.07～0.41，P=0.008)，2個以上肺葉受累(OR=0.07，95%CI 0.03～0.17，P=0.000)；但普通患者組較常出現(xiàn)以下特征：1個肺葉受累(OR=13.84，95%CI 4.17～45.94，P=0.000)，2個肺葉受累(OR=6.95，95%CI 2.41～20.02，P=0.004)。對于病變的位置和分布，普通患者組較少出現(xiàn)以下部位的異常：右上葉(OR=0.09，95%CI 0.04～0.21，P=0.000)，右中葉(OR=0.14，95%CI 0.06～0.29，P=0.001)，右下葉(OR=0.17，95%CI 0.05～0.56，P=0.005)，左上葉(OR=0.10，95%CI 0.04～0.25，P=0.000)，左下葉(OR=0.09，95%CI 0.02～0.38，P=0.002)，中心分布(OR=0.18，95%CI 0.08～0.40，P=0.000)；但普通患者組較常出現(xiàn)單側(cè)肺炎(OR=4.65，95%CI 1.28～16.91，P=0.020)。其余以下特征與疾病的嚴(yán)重程度沒有明顯相關(guān)性：結(jié)節(jié)(OR=1.75，95%CI 0.47～6.56，P=0.093)，胸膜下條索影(OR=0.99，95%CI 0.52～1.89，P=0.983)，GGO(OR=0.75，95%CI 0.58～0.97，P=0.404)，血管擴張(OR=0.51, 95%CI 0.24～1.10，P=0.207)，空氣支氣管征(OR=0.16，95%CI 0.02～1.16，P=0.070)，支氣管壁增厚(OR=0.15，95%CI=0.02～1.12，P=0.064)，外周分布(OR=1.17，95%CI 0.56～2.44，P=0.668)。

一項系統(tǒng)評價/Meta分析[48](納入52 251例中國患者)顯示，84%(95%CI 78%～85%)的COVID-19患者胸部X線和CT影像學(xué)表現(xiàn)異常，包括雙肺受累(0.768，95%CI 0.63～0.87)，實變(0.755，95%CI 0.51～0.91)，GGO(0.710，95%CI 0.40～0.90)，以及單側(cè)肺受累(0.165，95%CI 0.85～0.30)。

一項系統(tǒng)評價/Meta分析[49](納入來自中國、日本和意大利的934例COVID-19患者以及來自中國、日本、澳大利亞、意大利、巴西、韓國、德國、土耳其、朝鮮和美國的977例非COVID-19患者)比較COVID-19肺炎與非COVID-19肺炎患者的胸部CT影像學(xué)表現(xiàn)，結(jié)果顯示，COVID-19肺炎與非COVID-19病毒性肺炎的常見CT特征為GGO合并實變[0.37(95%CI 0.17～0.56)；0.46(95%CI 0.35～0.58)]，以GGO為主[0.42(95%CI 0.28～0.55)；0.25(95%CI 0.17～0.32)]，雙肺受累[0.81(95%CI 0.77～0.85)；0.69(95%CI 0.54～0.84)]，下葉受累[0.88(95%CI 0.80～0.95)；0.61(95%CI 0.50～0.82)]，上葉受累[0.77(95%CI 0.65～0.88)；0.18(95%CI 0.10～0.27)]，中葉受累[0.61(95%CI 0.47～0.76)；0.24(95%CI 0.11～0.38)]，以及外周分布[0.77(95%CI 0.67～0.87)；0.34(95%CI 0.18～0.49)]。

推薦理由：基于以上證據(jù)及專家證據(jù)，指南專家組給予強推薦。

輕型、普通型、重型、危重型以及無癥狀感染者胸部CT圖像如圖1－5所示，資料來自武漢大學(xué)中南醫(yī)院(經(jīng)武漢大學(xué)中南醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn))。

5 治 療

5.1 問題10：洛匹那韋/利托那韋是否應(yīng)該用于治療COVID-19患者以改善臨床結(jié)局？

推薦意見：不推薦洛匹那韋/利托那韋治療任何類型的COVID-19患者[Grade 2(C-B)]。

證據(jù)總結(jié)：一項RCT[50](納入199例重型患者)發(fā)現(xiàn)，洛匹那韋/利托那韋組與常規(guī)治療組在臨床改善時間(HR=1.31，95%CI 0.95～1.85，P=0.09)及疾病進(jìn)展惡化(HR=1.01，95%CI 0.76～1.34)方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。此外，服用洛匹那韋/利托那韋后胃腸道不良事件更為常見。

圖1 輕型患者胸部CTFig.1 Chest CT of mild patient

圖2 普通型患者胸部CTFig.2 Chest CT of moderate patient

圖3 重型患者胸部CTFig.3 Chest CT of severe patient

圖4 危重型患者胸部CTFig.4 Chest CT of critical patient

圖5 無癥狀感染者胸部CTFig.5 Chest CT of asymptomatic patient

另一項RCT[51]中，隨機分配21例輕型或普通型COVID-19患者接受洛匹那韋/利托那韋治療，16例接受阿比多爾治療，7例未接受抗病毒藥物治療(對照組)。洛匹那韋/利托那韋組病毒核酸轉(zhuǎn)陰中位時間為8.5(3～13) d，阿比多爾組為7(3～10.5) d，對照組為4(3～10.5) d，3組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.75)。在治療過程中，洛匹那韋/利托那韋組有5例(23.8%)患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為腹瀉(14.3%)、食欲不振(9.5%)和谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)升高(4.8%)，而阿比多爾組和對照組未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。

一項非RCT[52]中，80例COVID-19患者均接受重組人干擾素α2b霧化吸入及對癥支持治療，其中45例口服洛匹那韋/利托那韋，35例口服法匹拉韋。洛匹那韋/利托那韋組病毒核酸轉(zhuǎn)陰中位時間長于法匹拉韋組[11(8～13) dvs.4(2.5～9) d，P＜0.001]；法匹拉韋組肺部影像學(xué)改善較洛匹那韋/利托那韋組快，改善率分別為91.4%和62.2%(P=0.004)；洛匹那韋/利托那韋組不良反應(yīng)發(fā)生率高于法匹拉韋組(55.6%vs.11.4%，P＜0.001)，主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹、肝腎功能損傷等。

一項回顧性研究[53]中，納入222例COVID-19患者，其中108例給予洛匹那韋/利托那韋治療，114例未給予洛匹那韋/利托那韋治療(對照組)，結(jié)果顯示，洛匹那韋/利托那韋組病毒核酸轉(zhuǎn)陰時間[(7.13±3.36) dvs.(8.53±3.85) d，P=0.04]、肺部影像學(xué)改善時間[6(4～8.75) dvs.8(5～11) d，P=0.047]均短于對照組。兩組臨床癥狀改善方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。洛匹那韋/利托那韋組不良反應(yīng)發(fā)生率高于對照組(27.8%vs.13.2%，P=0.007)，主要表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素升高、惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹等。

另一項回顧性研究[54]中，納入120例COVID-19患者，其中78例給予洛匹那韋/利托那韋治療，42例未給予洛匹那韋/利托那韋治療(對照組)。治療10 d內(nèi)，洛匹那韋/利托那韋組病毒核酸轉(zhuǎn)陰中位時間短于對照組[22(18～29) dvs.28.5(19.5～38) d，P=0.02]，而治療超過10d后，兩組病毒核酸轉(zhuǎn)陰時間無顯著差異(27.5dvs.28.5 d，P=0.86)。該研究未報告不良反應(yīng)發(fā)生情況。

一項回顧性隊列研究[55]招募了42例COVID-19患者口服洛匹那韋/利托那韋和5例未服用洛匹那韋/利托那韋的患者。所有患者均接受輔助治療，包括干擾素霧化吸入和口服阿比多爾。盡管兩組患者的體溫在治療超過10 d后沒有顯著差異(P＞0.05)，但洛匹那韋/利托那韋組體溫復(fù)常時間、病毒核酸轉(zhuǎn)陰時間短于對照組[(4.8±1.94) dvs.(7.3±1.53) d，P=0.04；(7.8±3.09) dvs.(12.0±0.82) d，P=0.02]。洛匹那韋/利托那韋組ALT、谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase，AST)異常發(fā)生率均低于對照組(9.5%vs.25%，19%vs.25%)。

另一項回顧性隊列研究[56]納入50例COVID-19患者，其中洛匹那韋/利托那韋組34例，阿比多爾組16例。阿比多爾組病毒核酸轉(zhuǎn)陰時間短于洛匹那韋/利托那韋組[9.5(5.3～11.0) dvs.11.5(8.8～17.0) d，P＜0.01]。治療過程中兩組均出現(xiàn)ALT升高(洛匹那韋/利托那韋組3例、阿比多爾組4例)。

最后一項回顧性隊列研究[57]納入134例COVID-19患者，均接受干擾素α2b霧化吸入治療，其中52例給予洛匹那韋/利托那韋，34例給予阿比多爾，48例未給予任何抗病毒藥物(對照組)。3組體溫復(fù)常中位時間(P=0.31)和病毒核酸轉(zhuǎn)陰時間(P=0.79)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。3組不良反應(yīng)發(fā)生率差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義，但洛匹那韋/利托那韋組、阿比多爾組和對照組常見的胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率分別為17.3%、8.8%和8.3%。

推薦理由：兩項RCTs未發(fā)現(xiàn)服用洛匹那韋/利托那韋的絕對優(yōu)勢。盡管一些隊列研究顯示服用洛匹那韋/利托那韋有益，但常規(guī)治療中包括其他抗病毒藥物，因此難以明確是洛匹那韋/利托那韋或其他抗抗毒藥物起作用抑或是聯(lián)合起作用。再者，鑒于回顧性研究驗證干預(yù)有效性的效力不足以及研究結(jié)果存在爭議，在平衡利弊后，超過70%的指南專家組成員對服用洛匹那韋/利托那韋給出弱推薦。相關(guān)臨床試驗仍在進(jìn)行中。

5.2 問題11：阿比多爾是否應(yīng)該用于治療COVID-19患者以改善臨床結(jié)局？

推薦意見：阿比多爾可考慮用于治療COVID-19患者(基于共識的建議)。

實施要點：①阿比多爾每次200 mg，3次/d，服用不超過10 d；②部分服用阿比多爾的患者可能出現(xiàn)腹瀉和血清轉(zhuǎn)氨酶升高現(xiàn)象，偶見心動過緩。

證據(jù)總結(jié)：一項RCT[51]招募了44例輕型/普通型COVID-19患者，其中21例服用洛匹那韋/利托那韋，16例服用阿比多爾，7例未服用抗病毒藥物(對照組)。3組病毒核酸轉(zhuǎn)陰中位時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義[8.5(3～13) dvs.7(3～10.5) dvs.4(3～10.5) d，P=0.75]。阿比多爾組及對照組均未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。

一項隊列研究[57]納入134例COVID-19患者(其中96%為普通型)，所有患者均接受干擾素α2b霧化吸入治療，其中52例接受洛匹那韋/利托那韋治療，34例接受阿比多爾治療，48例未接受抗病毒藥物治療(對照組)。3組體溫復(fù)常中位時間(P=0.31)和病毒核酸轉(zhuǎn)陰中位時間(P=0.79)差異無統(tǒng)計學(xué)意義。此外，阿比多爾組有3例(8.8%)出現(xiàn)腹瀉、2例出現(xiàn)輕度肝功能損害，但3組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且停藥后不良反應(yīng)均有所緩解。

一項隊列研究[58]招募111例COVID-19患者，根據(jù)是否給予阿比多爾治療分為阿比多爾組(n=49)與對照組(n=62)，所有患者均給予常規(guī)治療(根據(jù)臨床醫(yī)師的經(jīng)驗和判斷進(jìn)行治療)。結(jié)果顯示，服用阿比多爾可提高病毒核酸轉(zhuǎn)陰發(fā)生率(59.2%vs.40.3%，P=0.048)，改善肺部病變的局部吸收率(55.1%vs.32.2%，P=0.02)，減少高流量鼻導(dǎo)管吸氧的需求(P=0.002)。該研究觀察到1例心動過緩，停藥后有所緩解。

另一項回顧性隊列研究[56]納入50例COVID-19患者，其中34例給予洛匹那韋/利托那韋治療，16例給予阿比多爾治療。阿比多爾組病毒核酸轉(zhuǎn)陰時間短于洛匹那韋/利托那韋組[9.5(5.3～11.0) dvs.11.5(8.8～17.0) d，P＜0.01]。在不良反應(yīng)方面，兩組均出現(xiàn)ALT升高(洛匹那韋/利托那韋組3例、阿比多爾組4例)。

另一項隊列研究[59]招募62例COVID-19患者，均接受常規(guī)治療(包括霧化吸入干擾素)，根據(jù)是否服用阿比多爾分為阿比多爾組(n=42)與對照組(n=20)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿比多爾組體溫復(fù)常時間[(4.98±1.79) dvs.(6.01±1.80) d，P=0.02]與病毒核酸轉(zhuǎn)陰時間均短于對照組。雖然阿比多爾組住院時間較對照組短，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義[(16.5±7.14) dvs.(18.55±7.52) d，P＞0.05]。在治療過程中，阿比多爾組有7例(16.7%)出現(xiàn)惡心，2例(4.8%)出現(xiàn)腹瀉和頭暈，但兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

最后一項回顧性隊列研究[60]納入81例普通型和重型COVID-19患者，其中45例給予阿比多爾治療，36例未給予阿比多爾治療(對照組)。結(jié)果顯示，阿比多爾組中位住院時間[13(9～17) dvs.11 (9～14) d，P=0.04]、病毒核酸轉(zhuǎn)陰時間[6(4～8) dvs.3(1～7) d，P＜0.05]均長于對照組。至于安全性，兩組均出現(xiàn)消化道癥狀[阿比多爾組5例(11%)、對照組3例(8%)]，主要表現(xiàn)為腹瀉和惡心，但兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

推薦理由：目前證據(jù)基于1項RCT和5項隊列研究，但研究結(jié)論不一致，其中RCT顯示服用阿比多爾對COVID-19患者沒有益處，但其樣本量非常有限，證據(jù)質(zhì)量低。多數(shù)隊列研究支持使用阿比多爾。超過70%的指南專家組成員結(jié)合其臨床治療經(jīng)驗認(rèn)為，阿比多爾是一種潛在有效的藥物，但需要正在進(jìn)行的臨床試驗進(jìn)一步證實。

5.3 問題12：法匹拉韋是否應(yīng)該用于治療COVID-19患者以改善臨床結(jié)局？

推薦意見：建議法匹拉韋可用于治療COVID-19患者(Grade 2B)。

實施要點：①法匹拉韋首日劑量1600 mg，2次/d，口服；隨后600 mg，2次/d，口服，連續(xù)用藥不應(yīng)超過14 d；②常見不良反應(yīng)為消化系統(tǒng)反應(yīng)(惡心、反酸和脹氣)，以及血尿酸、ALT和(或)AST升高。

證據(jù)總結(jié)：一項RCT[61]招募236例合并高血壓或糖尿病的普通型或重型COVID-19患者。在普通型COVID-19患者中，治療7 d，法匹拉韋組臨床恢復(fù)率高于阿比多爾組(71.4%vs.55.9%，P=0.02)，且咳嗽緩解時間及退熱時間短于阿比多爾組(P＜0.0001)；而在重型COVID-19患者中差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.47)。法匹拉韋組與對照組最常見的不良事件為血尿酸升高(13.8%vs.2.5%，P＜0.01)。此外，兩組均出現(xiàn)肝功能異常[ALT和(或)AST升高]、精神癥狀以及消化道不良反應(yīng)(惡心、反酸、脹氣)。

一項非RCT研究[52]納入80例COVID-19患者，均接受干擾素α2b霧化吸入治療，其中35例給予法匹拉韋治療，45例給予洛匹那韋/利托那韋治療。法匹拉韋組病毒核酸轉(zhuǎn)陰時間短于洛匹那韋/利托那韋組[4(2.5～9) dvs.11(8～13) d，P＜0.001]，肺部影像學(xué)改善率高于洛匹那韋/利托那韋組(91.4%vs.62.2%，P=0.004)，不良反應(yīng)發(fā)生率低于洛匹那韋/利托那韋組(11.4%vs.55.6%，P＜0.001)。主要不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹、肝腎損傷等。

推薦理由：證據(jù)來自1項RCT和1項非RCT研究，由于缺乏分配隱藏和盲法的信息以及未校正混雜偏倚等因素，證據(jù)質(zhì)量等級為中。此外，所納入的研究樣本均來自中國，導(dǎo)致外推性可能受到限制。基于偏倚風(fēng)險、不精確性及間接性，對證據(jù)質(zhì)量進(jìn)行降級。在權(quán)衡利弊后，超過70%的指南專家組成員認(rèn)為法匹拉韋可能對患者有利，并對服用法匹拉韋治療COVID-19患者給出弱推薦。相關(guān)臨床試驗仍在進(jìn)行中。

5.4 問題13：干擾素是否應(yīng)該用于治療COVID-19患者以改善臨床結(jié)局？

推薦意見：干擾素可考慮用于治療COVID-19患者(基于共識的建議)。

實施要點：干擾素500萬U，2次/d，加入滅菌注射用水2 ml，霧化吸入，療程不超過14 d。此外，不同國家可根據(jù)相應(yīng)的藥品說明書使用干擾素。

證據(jù)總結(jié)：一項RCT[62]招募81例COVID-19患者，其中42例接受干擾素β1a(1200萬U/ml干擾素β1a每周皮下注射3次，連續(xù)2周)，39例僅接受常規(guī)治療(包括其他抗病毒藥物)。與對照組相比，干擾素組第14天出院率顯著增高(66.7%vs.43.6%，OR=2.5，95%CI 1.05～6.37)，28 d病死率顯著降低(19.0%vs.43.6%，P=0.015)。兩組臨床改善時間[(9.7±5.8) dvs.(8.3±4.9) d，P=0.95)和機械通氣持續(xù)時間[(10.86±5.38) dvs.(7.82±7.84) d，P=0.47)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。在治療過程中發(fā)現(xiàn)，盡管兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但干擾素組有8例(19%)出現(xiàn)注射相關(guān)不良反應(yīng)。

一項隊列研究[63]納入256例COVID-19患者，其中106例給予干擾素β1b，隔日皮下注射，劑量250 μg，注射3～5劑，另150例作為對照。所有患者均接受常規(guī)治療(包括其他抗病毒藥物)。結(jié)果表明，注射干擾素β1b與住院病死率降低無關(guān)(20.8%vs.27.3%，P=0.229)。該研究未報告任何不良反應(yīng)。

一項前瞻性隊列研究[64]招募814例COVID-19患者，其中761例接受干擾素α2b(肌內(nèi)注射，每周3次，每次300萬U，持續(xù)2周)，另53例作為對照，所有患者均接受常規(guī)治療(包括洛匹那韋/利托那韋和氯喹)。結(jié)果表明，接受干擾素治療的患者出院率高于對照組(95.4%vs.26.1%，P＜0.01)，且病死率明顯低于對照組患者(0.9%vs.32.1%，P＜0.01)。該研究未報告任何不良反應(yīng)。

一項回顧性隊列研究[65]納入77例普通型COVID-19患者，其中7例接受干擾素α2b霧化治療，24例接受阿比多爾治療，46例接受干擾素α2b聯(lián)合阿比多爾治療。結(jié)果表明，接受干擾素α2b治療的患者病毒核酸轉(zhuǎn)陰時間短于服用阿比多爾的患者(P=0.003)。該研究未報告任何不良反應(yīng)。

推薦理由：目前的證據(jù)來自1項RCT和3項隊列研究，且研究結(jié)論不一致，僅一項隊列研究表明干擾素β1b對COVID-19患者沒有益處。由于各項研究的研究設(shè)計不同，患者的嚴(yán)重程度及給藥方案不同，因此未進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，而且研究質(zhì)量存在一定程度的缺陷，不能完全排除選擇偏倚和未測量的混雜偏倚的可能性。此外，常規(guī)治療中包括其他抗病毒藥物，會影響干擾素治療有效的確定性。超過70%的指南專家組成員認(rèn)為使用干擾素的益處大于風(fēng)險，因此給出“基于未分級共識的建議”。

5.5 問題14：瑞德西韋是否應(yīng)該用于治療COVID-19患者以改善臨床結(jié)局？

推薦意見：建議瑞德西韋可用于治療COVID-19患者[Grade 2(C-B)]。

實施要點：①瑞德西韋首次負(fù)荷劑量200 mg，隨后每天靜脈注射100 mg，持續(xù)不超過10 d；②瑞德西韋最常見的不良反應(yīng)為貧血或血紅蛋白減少。

證據(jù)總結(jié)：一項系統(tǒng)評價/Meta分析[66]納入5項有關(guān)瑞德西韋治療COVID-19的研究(3項RCTs和2項病例系列研究)。兩項RCTs評估了瑞德西韋與安慰劑治療10 d的療效，其中一項RCT還比較了瑞德西韋治療5 d和10 d的療效。Meta分析結(jié)果顯示，瑞德西韋治療10 d的臨床改善時間短于治療5 d且短于安慰劑組(MD=-3.02，95%CI 4.98～1.07，P=0.002)。兩組在降低病死率方面無顯著差異(OR=0.72，95%CI 0.39～1.36，P=0.32)。盡管兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異，但瑞德西韋組嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率低于安慰劑組(OR=0.71，95%CI 0.55～0.92，P=0.009)。瑞德西韋治療10 d的不良反應(yīng)發(fā)生率高于治療5 d(OR=1.98，95%CI 1.27～3.11，P=0.003)。一項病例系列研究納入53例患者，其中34例在基線時需要機械通氣，另19例不需要機械通氣。結(jié)果顯示，需要機械通氣的患者病死率、不良反應(yīng)發(fā)生率均較高(18%vs.5%；65%vs.53%)。另一項病例系列研究納入35例患者(ICU患者18例，普通型患者17例)，其中9例ICU患者和13例普通型患者完成了為期10 d的瑞德西韋治療。隨訪28 d發(fā)現(xiàn)，ICU患者的臨床改善率(38.9%)低于普通型患者(88.2%)。治療過程中最常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)為肝酶升高(42.8%)和急性腎損傷(22.8%)。

推薦理由：系統(tǒng)評價/Meta分析納入的研究中，僅2項比較了瑞德西韋和安慰劑治療COVID-19患者的療效，且研究結(jié)果存在爭議。一項來自中國的RCT表明，使用瑞德西韋治療重型COVID-19患者對臨床結(jié)局沒有益處；然而，由于該RCT無法招募預(yù)期的研究人數(shù)，導(dǎo)致研究的把握度從80%降至58%。另一項RCT納入1059例COVID-19患者(88.7%為重型)，結(jié)果顯示，瑞德西韋治療在恢復(fù)時間方面有益，但在死亡發(fā)生率方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義。由于研究結(jié)果的不一致性和局限性，本團(tuán)隊對證據(jù)質(zhì)量進(jìn)行降級。該系統(tǒng)評價/Meta分析納入了病例系列研究，本團(tuán)隊認(rèn)為這些病例系列研究對增加瑞德西韋治療有效的證據(jù)沒有益處。盡管瑞德西韋對COVID-19患者生存率的影響尚不清楚，但超過70%的指南專家組成員認(rèn)為瑞德西韋在某些方面可能有效，使用其益處大于風(fēng)險。一些正在進(jìn)行的RCTs的結(jié)果可能為這種治療選擇提供強有力的證據(jù)。

5.6 問題15：抗病毒藥物聯(lián)合是否應(yīng)該用于治療COVID-19患者以改善臨床結(jié)局？

推薦意見：沒有足夠的證據(jù)支持或反對使用抗病毒藥物聯(lián)合治療COVID-19患者(Grade 2C)。需要注意的是，不應(yīng)同時使用3種及以上的抗病毒藥物(基于共識的建議)。

證據(jù)總結(jié)：一項開放性、隨機、Ⅱ期試驗[67]招募127例COVID-19患者，隨機分為聯(lián)合治療組(n=86，給予洛匹那韋/利托那韋、利巴韋林和干擾素β1b)與對照組(n=41，給予洛匹那韋/利托那韋)，所有患者均接受常規(guī)治療。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組非危重型COVID-19患者病毒核酸轉(zhuǎn)陰時間[6.5(4～8) dvs.12.5(8～14.8) d，P＜0.0010]、臨床改善時間[4(3～5) dvs.8(6.5～9) d，P＜0.0010]及住院時間[8(6.0～12.5) dvs.15(9～16.0) d，P=0.003]均短于對照組。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異(48%vs.49%)。聯(lián)合治療組未報告任何嚴(yán)重不良反應(yīng)，治療過程中無患者死亡。

一項非RCT[68]納入237例COVID-19患者，其中196例口服阿比多爾、洛匹那韋/利托那韋并給予干擾素α2b霧化吸入治療(聯(lián)合治療組)，41例口服洛匹那韋/利托那韋并給予干擾素α2b霧化吸入治療(對照組)，所有患者均接受常規(guī)治療。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組病毒核酸轉(zhuǎn)陰時間、住院中位時間均短于對照組[(12.2±4.7) dvs.(15.0±5.0) d，P＜0.01；12 dvs.15 d，P＜0.05]。治療過程中，兩組急性呼吸窘迫綜合征發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(11.7%vs.19.5%，P＜0.05)。

一項隊列研究[69]納入73例COVID-19患者，其中39例給予洛匹那韋/利托那韋聯(lián)合阿比多爾治療，34例給予洛匹那韋/利托那韋治療，所有患者均接受常規(guī)治療。結(jié)果顯示，普通型和重型COVID-19患者單獨服用洛匹那韋/利托那韋與聯(lián)合阿比多爾治療的病毒核酸轉(zhuǎn)陰率(92.3%vs.97.1%，P=0.618)、病毒核酸轉(zhuǎn)陰時間[(11.5±9.0) dvs.(9.9±7.5) d，P=0.585]、疾病進(jìn)展發(fā)生率(5.1%vs.0%，P=0.495)、胸部CT影像改善率(84.6%vs.91.1%，P=0.489)、住院時間[(14.4±7.9) dvs.(16.0±9.0) d，P=0.431]以及病死率(2.6%vs.2.9%，P＞0.99)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。該研究未報告不良反應(yīng)。

另一項隊列研究[70]納入33例COVID-19患者，其中16例口服阿比多爾和洛匹那韋/利托那韋治療(聯(lián)合治療組)，17例口服洛匹那韋/利托那韋治療(對照組)，所有患者均接受常規(guī)治療。研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療組第7天病毒核酸轉(zhuǎn)陰率顯著高于對照組(75%vs.35%，P＜0.05)，且7 d后胸部CT影像改善率亦高于對照組(69%vs.29%，P＜0.05)。該研究未報告不良反應(yīng)發(fā)生。

第3項隊列研究[71]納入141例COVID-19患者，其中71例給予阿比多爾和干擾素α2b治療(聯(lián)合治療組)，70例給予干擾素α2b治療(單藥治療組)，所有患者均接受常規(guī)治療。研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療組胸部CT影像改善時間短于對照組(16.7 dvs.19.8 d，P=0.037)，但兩組病毒核酸轉(zhuǎn)陰時間、住院時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(27.4 dvs.23.8 d，P=0.057；24.2 dvs.27.1 d，P=0.056)。治療過程中，兩組AST、ALT或肌酐水平差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義。聯(lián)合治療組13例(18.8%)出現(xiàn)輕度惡心、胃痛，但患者均可耐受而未放棄原治療方案。

第4項隊列研究[72]納入109例非危重型COVID-19患者，其中51例接受α干擾素聯(lián)合洛匹那韋/利托那韋治療，58例接受α干擾素治療，所有患者均接受常規(guī)治療。聯(lián)合治療組第7天臨床改善率高于對照組(70.6%vs.48.3%，P＜0.05)。盡管聯(lián)合治療組病毒核酸轉(zhuǎn)陰中位時間短于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(6.43 dvs.21.79 d，P＞0.05)。治療過程中，聯(lián)合治療組不良反應(yīng)發(fā)生率高于對照組(80.4%vs.27.4%，P＜0.05)。針對所有不良反應(yīng)均采用對癥治療或停藥，停藥后癥狀可緩解。

推薦理由：當(dāng)前的證據(jù)基于一項RCT、一項非RCT研究和4項隊列研究。多數(shù)研究證據(jù)質(zhì)量為中等，由于混雜偏倚和樣本量不足，研究結(jié)論存在爭議。由于各研究的研究設(shè)計、病情嚴(yán)重程度及聯(lián)合治療方案不同，本團(tuán)隊未進(jìn)行數(shù)據(jù)合并；此外，由于缺乏空白對照組，研究結(jié)果僅能表明聯(lián)合治療組優(yōu)于單一治療組，不能外推至聯(lián)合治療組優(yōu)于非治療組?；诩{入研究風(fēng)險偏倚和結(jié)論的不一致性以及任何單獨抗病毒藥物治療效果的不確定性，指南專家組無法給出任何抗病毒藥物聯(lián)合治療的建議，但所有專家均認(rèn)為不應(yīng)同時使用3種及以上的抗病毒藥物。

5.7 問題16：是否應(yīng)使用羥氯喹/氯喹(chloroquine，CQ)治療COVID-19患者以改善臨床療效？

推薦意見：沒有證據(jù)支持或反對使用HCQ/CQ治療COVID-19患者(Grade 2C)，不建議同時使用HCQ和阿奇霉素(azithromycin，AZ)(Grade 2C)。

證據(jù)總結(jié)：一項系統(tǒng)評價/Meta分析[73](n=10 659)顯示，HCQ不能有效降低病死率(8項觀察性研究：RR=0.98，95%CI 0.66～1.46)或減輕急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)的惡化(6項觀察性研究：RR=0.90，95%CI 0.47～1.71)。HCQ治療組與安慰劑組病毒清除率(2項RCTs和3項觀察性研究：RR=1.03，95%CI 0.83～1.28)和發(fā)熱時間(2項RCTs和1項觀察性研究：WMD=-0.54 d，95%CI -1.19～0.11)差異無統(tǒng)計學(xué)意義。與標(biāo)準(zhǔn)治療(standard-of-care，SOC)相比，在聯(lián)合或不聯(lián)合阿奇霉素的情況下，HCQ可增加心電圖異常/心律失常的風(fēng)險(2項觀察性研究：RR=1.46，95%CI 1.04～2.06)。與病毒清除率相關(guān)的2項RCTs均為開放性設(shè)計。多數(shù)研究有對照組，但由于為NRSI設(shè)計并缺乏安慰劑對照，存在較高的偏倚風(fēng)險。

一項系統(tǒng)評價結(jié)果顯示，使用HCQ或CQ的利弊證據(jù)非常弱且相互矛盾。納入的4項RCTs中，有2項在選擇報告結(jié)果方面有較高的偏倚風(fēng)險，另外2項在隨機化過程或選擇報告結(jié)果方面存在問題[74]。

一項開放性設(shè)計的多中心、隨機平行試驗[75]評估150例(輕度/中度或重度)COVID-19患者，其中75例接受HCQ聯(lián)合SOC治療(前3 d負(fù)荷劑量為1200 mg/d，然后維持劑量為800 mg/d)，另75例僅接受SOC。結(jié)果顯示，兩組第28天核酸轉(zhuǎn)陰率相似[85.4%(95%CI 73.8%～93.8%)vs.81.3%(95%CI 71.2%～89.6%)]。HCQ組和SOC組核酸中位轉(zhuǎn)陰時間分別為8 d(95%CI 5～10 d)和7 d(95%CI 5～8 d)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(HR=0.85，95%CI 0.58～1.23，P=0.34)。此外，兩組臨床癥狀緩解中位時間相似(19 dvs.21 d；HR=1.01，95%CI 0.59～1.74，P=0.97)。HCQ組報告了21例不良事件，其中1例疾病進(jìn)展和1例上呼吸道感染，其他為非嚴(yán)重不良事件，如腹瀉和嘔吐。

巴西的一項RCT[76]評估了兩種劑量CQ的安全性和有效性。高劑量組(n=41)：劑量600 mg，每天2次，持續(xù)10 d，或總劑量12 g；低劑量組(n=40)：第1天負(fù)荷劑量900 mg，然后維持劑量450 mg，每天1次，持續(xù)4 d，總劑量2.7 g。81例患者中，61例經(jīng)核酸RT-PCR檢測確診，19例未確診但有臨床和流行病學(xué)表現(xiàn)；所有患者均接受AZ治療。1例患者因出現(xiàn)由CQ引發(fā)的橫紋肌溶解癥而停藥。與低劑量組相比，高劑量組出現(xiàn)QTc間隔(QTcF)≥500 ms的比例更高(18.9%vs.11.1%)。高劑量組中，2例(2.7%，2/37)患者在死亡前經(jīng)歷了室性心動過速，無尖端扭轉(zhuǎn)型室速。兩組均觀察到血紅蛋白減少(分別下降19.2%、22.2%)及肌酐升高(分別增高39.1%、46.7%)。兩組在血液學(xué)或腎臟毒性方面無明顯差異。高劑量組致死率為39.0%(16/41)，低劑量組為15.0%(6/40)。

美國的一項隊列研究[77]評估807例COVID-19患者，其中HCQ組198例，中位年齡71(62～76.8)歲；HCQ+AZ組214例，中位年齡68(59～74)歲；無HCQ組395例，中位年齡70(59～77)歲。3組機械通氣率分別為19.0%、20.5%和19.9%(P=0.94)。HCQ組全因死亡風(fēng)險高于無HCQ組(校正后HR=1.83，95%CI 1.16～2.89，P=0.009)，但HCQ+AZ組與無HCQ組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(校正后HR=1.31，95%CI 0.80～2.15，P=0.28)。經(jīng)傾向評分調(diào)整后，HCQ組(校正后HR=1.19，95%CI 0.78～1.82，P=0.42)、HCQ+AZ組(校正后HR=1.09，95%CI 0.72～1.66，P=0.69)與無HCQ組的機械通氣風(fēng)險相似。

推薦理由：超過70%的指南專家組成員認(rèn)為，基于以上證據(jù)及其質(zhì)量和臨床醫(yī)師的經(jīng)驗，沒有一致的數(shù)據(jù)支持使用或不使用HCQ。目前也沒有足夠的證據(jù)支持HCQ聯(lián)合AZ比單獨使用HCQ能夠獲得更好的臨床結(jié)局，這兩種藥物都可能導(dǎo)致Q-T延長，因此，本團(tuán)隊目前不推薦這種組合，但對同時發(fā)生細(xì)菌感染的患者應(yīng)行抗生素治療。迄今為止，至少有71項針對COVID-19的HCQ/CQ臨床試驗已經(jīng)注冊；當(dāng)有可能改變當(dāng)前建議的新證據(jù)出現(xiàn)時，本團(tuán)隊將更新建議。

5.8 問題17：白介素-6抑制劑是否應(yīng)該用于治療COVID-19患者以改善臨床結(jié)局？

推薦意見：沒有足夠的證據(jù)支持或反對使用白介素-6抑制劑治療COVID-19患者(Grade 2C)。

證據(jù)總結(jié)：一項包括16項研究(13項回顧性隊列研究和3項前瞻性隊列研究)3641例患者的Meta分析[78]顯示，在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上使用托珠單抗(tocilizumab，TCZ)可降低重型COVID-19患者的病死率(OR=0.57，95%CI 0.36～0.92，P=0.02)。該研究未報告任何不良反應(yīng)。然而，該證據(jù)為低質(zhì)量證據(jù)，有降級的因素：納入的研究中包含重要的混雜因素(年齡、合并癥的差異，以及隨訪時間不一致)和顯著的異質(zhì)性(I2=80%)。

以下研究未包括在上述Meta分析中：

一項NRSI[79](n=29vs. n=24)顯示，在校正年齡和機械通氣后，使用TCZ(400 mg，靜脈給藥，2次)與ICU中COVID-19患者的病死率無關(guān)(OR=3.97，95%CI 0.28～57.2，P=0.3)。該研究未報告與TCZ直接相關(guān)的不良反應(yīng)。

一項傾向性評分配對隊列研究[80](n=74vs. n=148，重型/危重型患者)發(fā)現(xiàn)，使用TCZ與總體生存率增高相關(guān)(HR=0.499，95%CI 0.262～0.952，P=0.035)，但使用TCZ的患者住院時間較長(劑量8 mg/kg；HR=1.658，95%CI 1.088～2.524，P=0.019)。此外，使用TCZ的患者中32.4%出現(xiàn)感染性并發(fā)癥，14.9%伴有嚴(yán)重不良反應(yīng)(膿毒癥、念珠菌血癥、肺膿腫或硬膜外膿腫)。

另一項傾向性評分配對隊列研究(n=84vs. n=84，重型患者，單劑量400 mg)發(fā)現(xiàn)，使用TCZ在改善總體生存率方面有優(yōu)勢(校正后HR=0.26，95%CI 0.135～0.51，P=0.0001)，且未報告任何不良反應(yīng)[81]。一項隊列研究發(fā)現(xiàn)，采用TCZ治療(劑量8 mg/kg)，降低合并高血糖的COVID-19患者(n=31)發(fā)生嚴(yán)重后果風(fēng)險的效果不如血糖正?；颊?n=47)(P＜0.009)，且未報告任何不良反應(yīng)[82]。

一項小樣本的開放性隊列研究[83](n=28vs. n=28)隨訪8d發(fā)現(xiàn)，SOC組與沙利魯單抗(sarilumab)組重型COVID-19患者的總體臨床改善率、病死率和不良反應(yīng)(感染、中性粒細(xì)胞減少、肝酶升高和血栓栓塞)發(fā)生率無顯著差異(均P＞0.05)。此外，沙利魯單抗組(400 mg，靜脈給藥)中出現(xiàn)輕微肺實變的患者恢復(fù)較快(P=0.002)。

另一項傾向性評分配對隊列研究(n=30vs. n=30)顯示，司妥昔單抗(siltuximab，11 mg/kg，靜脈給藥)治療COVID-19呼吸衰竭患者的30 d病死率顯著低于標(biāo)準(zhǔn)治療組(HR=0.462，95%CI 0.221～0.965，P=0.0399)，且未報告與研究藥物相關(guān)的不良反應(yīng)[84]。

上述證據(jù)多為回顧性研究，樣本量較小，且包含較多的混雜因素，如年齡、性別、疾病嚴(yán)重程度和合并癥等。雖然多數(shù)研究使用了適當(dāng)?shù)姆椒?模型來控制可測量的混雜因素，但混雜因素仍然存在。證據(jù)總體質(zhì)量處于中等或較低水平，未發(fā)現(xiàn)升級因素。

推薦理由：雖然Meta分析作為高質(zhì)量證據(jù)已經(jīng)表明使用TCZ可以降低COVID-19患者的病死率，但其方法學(xué)質(zhì)量不高，證據(jù)質(zhì)量會降級。TCZ是白介素-6抑制劑的代表之一，越來越多的證據(jù)表明其可降低COVID-19患者的病死率，但由于研究類型(主要為觀察性研究)和小樣本量的限制，仍需要高質(zhì)量的研究進(jìn)一步驗證TCZ的有效性。

5.9 問題18：白介素-1抑制劑是否應(yīng)該用于治療COVID-19患者以改善臨床結(jié)局？

推薦意見：沒有足夠的證據(jù)支持或反對使用白介素-1抑制劑治療COVID-19患者(Grade 2C)。

證據(jù)總結(jié)：一項隊列研究[85](n=52vs. n=44)通過多變量分析發(fā)現(xiàn)，接受阿那白滯素(anakinra)治療(皮下注射100 mg，2次/d，持續(xù)3 d；然后100 mg/d，持續(xù)7 d)的重型COVID-19患者，需要有創(chuàng)機械通氣支持或發(fā)生死亡的人數(shù)較標(biāo)準(zhǔn)治療組明顯減少(HR=0.22，95%CI 0.10～0.49，P=0.0002)。此外，兩組肝酶升高、凝血障礙發(fā)生率相似，這不可能是由阿那白滯素引起的。

一項隊列研究[86](n=29vs. n=16)顯示，接受阿那白滯素治療的普通型或重型COVID-19患者(5 mg/kg，皮下注射，2次/d)的存活率較SOC組高(90%vs.56%，P=0.009)。此外，兩組膿毒癥、肝酶升高和血栓栓塞發(fā)生率相似。

由于所列證據(jù)均為回顧性隊列研究，樣本量較小，雖然多數(shù)研究使用了適當(dāng)?shù)姆椒?模型來控制可測量的混雜因素，但混雜因素仍然存在。證據(jù)總體質(zhì)量處于中等或較低水平，且未發(fā)現(xiàn)升級因素。

推薦理由：到目前為止，尚未有足夠的證據(jù)支持或反對在COVID-19患者中使用白介素-1抑制劑。同時，指南專家組成員亦無使用白介素-1抑制劑的臨床經(jīng)驗。

5.10 問題19：是否應(yīng)該使用糖皮質(zhì)激素治療COVID-19患者以改善臨床結(jié)局？

推薦意見：不建議對普通型COVID-19患者使用糖皮質(zhì)激素治療(Grade 2B)。重型或危重型COVID-19患者若病情急劇惡化，可考慮使用小劑量、短療程的糖皮質(zhì)激素治療(Grade 2B)。

實施要點：①甲潑尼龍(methylprednisolone，MP)可考慮以小劑量、短療程使用[1～2 mg/(kg.d)，約3 d]；②地塞米松可考慮聯(lián)合使用，單日劑量6 mg，1次/d(口服或靜脈注射)，最多使用10 d。

證據(jù)總結(jié)：一項系統(tǒng)評價[87](包括11項回顧性研究，n=4168；1項RCT，n=6425)表明，與使用高劑量類固醇相比，使用低劑量類固醇的益處更大。此外，明智地使用皮質(zhì)類固醇可改善重型和危重型COVID-19患者的一些指標(biāo)，包括縮短住院時間，防止呼吸機參數(shù)惡化、進(jìn)展為ARDS甚至死亡，加快體溫正?；透纳蒲鹾蠣顟B(tài)，減少插管和隨后使用機械通氣的發(fā)生率，但這些回顧性研究的結(jié)果不一致，很難推斷皮質(zhì)類固醇的確切保護(hù)作用。其中，RECOVERY試驗(在176家NHS醫(yī)院的多中心RCT，包含6425例COVID-19患者，其中2104例每天服用6 mg地塞米松，持續(xù)10 d，其余4321例接受常規(guī)治療)發(fā)現(xiàn)，在應(yīng)用有創(chuàng)機械通氣的COVID-19患者中，使用地塞米松可使28 d病死率降低35%(29.0%vs.40.7%；RR=0.65，95%CI 0.51～0.82，P＜0.001)；在僅應(yīng)用氧氣治療(用/不用無創(chuàng)機械通氣)的患者中，使用地塞米松可使28 d病死率降低20%(21.5%vs.25.0%；RR=0.80，95%CI 0.70～0.92，P=0.002)；而在輕型患者中，使用地塞米松未觀察到任何益處(17.0%vs.13.2%；RR=1.22，95%CI 0.93～1.61，P=0.14)，且未報告任何不良反應(yīng)。在該系統(tǒng)評價中，納入的大多數(shù)隊列研究的樣本量較小，在類固醇的種類選擇、使用劑量、使用時間以及聯(lián)合使用廣譜抗生素和抗病毒藥物方面具有高度異質(zhì)性。但這項多中心、大樣本的RCT仍然清楚地證實糖皮質(zhì)激素治療在降低病死率方面的有效性，尤其對于重型患者。

以下研究不包括在上述系統(tǒng)評價中：

一項回顧性隊列研究[納入115例COVID-19患者，其中糖皮質(zhì)激素組73例，1～3 mg/(kg.d)，使用3～10 d；對照組42例]，經(jīng)過多因素分析(校正疾病嚴(yán)重程度)發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)治療相比，糖皮質(zhì)激素組的病死率或進(jìn)入ICU的風(fēng)險增高了2.155倍，雖無統(tǒng)計學(xué)意義，但糖皮質(zhì)激素組發(fā)生更多不良反應(yīng)(32.9%vs.11.9%，P=0.013)[88]。

另一項回顧性隊列研究[納入72例COVID-19患者，其中糖皮質(zhì)激素組51例，0.75～1.50 mg/(kg.d)；對照組21例]發(fā)現(xiàn)，兩組從發(fā)病到痰液核酸轉(zhuǎn)陰的中位時間無顯著性差異(P＞0.05)，且會引起不良反應(yīng)，如短暫性血糖增高、低鉀血癥、痤瘡樣皮疹和高血壓[89]。

一項基于傾向性評分分析的回顧性隊列研究(132例非重型COVID-19患者，匹配皮質(zhì)類固醇組35例，初始MP劑量40 mg/d，持續(xù)8～12 d，匹配對照組35例)發(fā)現(xiàn)，皮質(zhì)類固醇組住院時間和病毒排出時間延長、發(fā)熱時間縮短，但無顯著差異，且未報告任何不良反應(yīng)[90]。

一項多中心、部分隨機、偏好、開放性試驗[91](85例COVID-19患者，其中MP組56例，對照組29例)表明，短療程的MP治療對改善重型COVID-19的臨床結(jié)局有利，可降低進(jìn)入ICU、使用無創(chuàng)通氣或死亡的復(fù)合終點的風(fēng)險(RR=0.55，95%CI 0.33～0.91，P=0.024)。試驗雖未觀察到嚴(yán)重的不良反應(yīng)，但MP組發(fā)生高血糖現(xiàn)象較常見。

一項回顧性隊列研究(205例非ICU患者，其中皮質(zhì)類固醇組60例，對照組145例)發(fā)現(xiàn)，與未接受皮質(zhì)類固醇的患者相比，接受皮質(zhì)類固醇治療的患者出現(xiàn)主要結(jié)局(包括轉(zhuǎn)入ICU、插管或死亡)的可能性較小(校正后HR=0.15，95%CI 0.07～0.33，P＜0.001)，且未報告任何不良反應(yīng)[92]。

一項回顧性隊列研究[93](463例COVID-19患者，其中糖皮質(zhì)激素組396例，對照組67例)顯示，糖皮質(zhì)激素組患者的生存率高于對照組(HR=0.51，95%CI 0.27～0.96，P=0.044)，尤其是普通型或重型ARDS患者(OR=0.23，95%CI 0.08～0.71，P=0.014)。初始方案1 mg/(kg.d)的MP治療與類固醇脈沖治療患者的住院病死率無明顯差異(OR=0.88，95%CI 0.449～1.726，P=0.71)，且未報告任何不良反應(yīng)。一項多中心、觀察性、縱向研究[94](173例重型COVID-19患者，其中MP組83例，對照組90例)顯示，早期給予延長MP治療與顯著降低病死率(校正HR=0.29，95%CI 0.12～0.73，P=0.005)及降低對呼吸機的依賴性[(24.0±9.0) dvs.(17.5±12.8) d，P=0.001]有關(guān)，且兩組并發(fā)癥發(fā)生率相似(P=0.84)。

一項回顧性隊列研究(72例患者，其中TCZ+MP組56例，TCZ組16例)發(fā)現(xiàn)，在接受TCZ治療的患者中使用MP可降低死亡風(fēng)險(RR=0.20，95%CI 0.08～0.47，P＜0.01)，且未報告任何不良反應(yīng)[95]。

上述證據(jù)多為回顧性隊列研究，樣本量較小，包含較多混雜因素，如年齡、性別、疾病嚴(yán)重程度和合并癥等。盡管多數(shù)研究使用了適當(dāng)?shù)姆椒?模型以控制可測量的混雜因素，但混雜因素仍然存在。證據(jù)總體質(zhì)量處于中等或較低水平，未發(fā)現(xiàn)升級因素。

推薦理由：盡管回顧性研究的結(jié)果不一致，且很難推斷皮質(zhì)類固醇的確切保護(hù)作用；但作為世界上最大的研究COVID-19的RCT之一，RECOVERY試驗發(fā)現(xiàn)地塞米松治療可明顯改善臨床結(jié)局，尤其是對于重型患者。MP容易獲得，價格低廉，同時短期使用激素時，發(fā)生與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)較少。70%以上的指南專家組成員在綜合考慮其效果，權(quán)衡利弊后，根據(jù)臨床證據(jù)認(rèn)為當(dāng)重型或危重型患者病情急劇惡化時，可考慮使用小劑量糖皮質(zhì)激素。

5.11 問題20：清肺排毒湯是否可用來治療COVID-19患者以改善臨床結(jié)局?

推薦意見：輕型、普通型COVID-19患者可考慮使用清肺排毒湯治療(基于共識的建議)。

實施要點：①組成部分：麻黃9 g，炙甘草6 g，苦杏仁9 g，生石膏15～30 g(先煎)，桂枝9 g，澤瀉9 g，豬苓9 g，白術(shù)9 g，茯苓15 g，柴胡16 g，黃芩6 g，姜半夏9 g，生姜9 g，紫菀9 g，款冬花9 g，射干9 g，細(xì)辛6 g，山藥12 g，枳實6 g，陳皮6 g，藿香9 g；②水煎服，每日1劑，服2次，每次200 ml，飯后40 min溫服，3 d為1個療程，根據(jù)患者臨床表現(xiàn)可服用4個療程。

證據(jù)總結(jié)：一項隊列研究[96]顯示，與常規(guī)抗病毒治療(奧司他韋、阿比多爾、洛比那韋/利托那韋)(n=30)相比，清肺排毒湯聯(lián)合常規(guī)抗病毒藥物治療(n=30)患者的住院時間[(13.633±0.398) dvs.(16.433±0.295) d，P＜0.05]、退熱時間[(2.346±0.852) dvs.(3.852±0.774) d，P＜0.05]、肺部CT好轉(zhuǎn)所需時間[(6.571±0.497) dvs.(8.800±0.395) d，P＜0.05]均顯著縮短，病情加重情況(20.0%vs.40.0%，P＞0.05)和治愈率(90.0%vs.83.3%，P＞0.05)無顯著差異。聯(lián)合用藥組出現(xiàn)的不良反應(yīng)較少[1例(惡心)vs.3例(惡心2例、腹瀉1例)]。

推薦理由：已有的證據(jù)非常薄弱，但考慮到患者的偏好、可接受性、可行性，經(jīng)過利弊權(quán)衡，70%以上的指南專家組成員認(rèn)為清肺排毒湯可能是COVID-19患者的一種治療選擇，給予基于共識的推薦意見。 3個正在進(jìn)行的臨床試驗的結(jié)果將為這種治療方案提供證據(jù)。但考慮到一些國家中醫(yī)藥治療缺乏可推廣性，缺乏可信的證據(jù)，本團(tuán)隊最終將其確定為“基于共識的建議”。

5.12 問題21：連花清瘟顆粒/膠囊是否可用來治療COVID-19患者以改善臨床結(jié)局?

推薦意見：推薦連花清瘟聯(lián)合常規(guī)療法(包括營養(yǎng)支持治療、對癥治療、抗病毒和抗菌治療)治療輕型、普通型COVID-19患者(Grade 2C)。

實施要點：連花清瘟顆粒/膠囊，口服6 g/1.4 g，3次/d，療程14 d。

證據(jù)總結(jié)：一項RCT[97]顯示，與阿比多爾治療組(148例輕型患者)相比，連花清瘟顆粒聯(lián)合阿比多爾(147例輕型患者)治療7 d后，中醫(yī)證候積分(基于中醫(yī)證候評定量表)明顯降低(P＜0.05)，治療總有效率(顯效率+有效率)顯著提高(81.0%vs.64.9%，P＜0.05)，肺部CT改善率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(69.4%vs.62.8%，P＞0.05)；兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

另一項RCT[98]顯示，與常規(guī)治療(氧療、抗病毒治療和對癥治療)(n=142)相比，連花清瘟膠囊聯(lián)合常規(guī)療法(n=142)治療14 d后，恢復(fù)率、肺部CT改善率、臨床治愈率顯著提高(91.5%vs.82.4%，P＜0.05；83.8%vs.64.1%，P＜0.001；78.9%vs.66.2%，P＜0.05)，中位癥狀恢復(fù)時間、退熱時間顯著縮短(7 dvs.10 d，P＜0.001；2 dvs.3 d，P＜0.001)；然而，兩組轉(zhuǎn)為嚴(yán)重患者的比例及病毒檢測結(jié)果無顯著差異(P＞0.05)，且均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

一項NRSI[99]表明，與常規(guī)療法(營養(yǎng)支持治療、對癥治療、抗病毒治療和抗菌治療)(51例普通型患者)相比，連花清瘟顆粒聯(lián)合常規(guī)療法(51例普通型患者)治療7 d后，退熱率顯著提高(83.7%vs.61.0%，P＜0.05)，COVID-19重癥轉(zhuǎn)化率顯著降低(7.84%vs.21.57%，P＜0.05)，肺部CT改善率無顯著差異(54.9%vs.45.1%，P＞0.05)。

另一項NRSI[100]顯示，與常規(guī)療法(營養(yǎng)支持治療、對癥治療、抗病毒治療和抗菌治療)(21例普通型患者)相比，連花清瘟顆粒聯(lián)合常規(guī)療法(21例普通型患者)治療后，退熱率顯著提高(85.7%vs.57.1%，P＜0.05)，發(fā)熱持續(xù)時間縮短但差異無統(tǒng)計學(xué)意義[(4.6±3.2) dvs.(6.1±3.1) d，P＞0.05)。

第3項NRSI[101]表明，與常規(guī)療法(營養(yǎng)支持治療、對癥治療、抗病毒治療和抗菌治療)(38例疑似病例)相比，連花清瘟顆粒聯(lián)合常規(guī)療法(63例疑似病例)治療10 d后，退熱率顯著提高(86.7%vs.67.7%，P＜0.05)，病情加重情況無顯著差異(6.4%vs.15.8%，P＞0.05)，且未見不良反應(yīng)發(fā)生。

推薦理由：在權(quán)衡利弊后，考慮到證據(jù)的質(zhì)量、患者的偏好、可接受性和可行性，指南專家組對連花清瘟顆粒/膠囊聯(lián)合常規(guī)療法治療COVID-19給出弱推薦。

5.13 問題22：是否應(yīng)該使用恢復(fù)期血漿治療COVID-19患者以改善臨床結(jié)局？

推薦意見：沒有足夠的證據(jù)支持或反對使用恢復(fù)期血漿治療重型和危重型COVID-19患者(Grade 2B)。

證據(jù)總結(jié)：一項Cochrane系統(tǒng)評價[102]探討了恢復(fù)期血漿對COVID-19患者的有效性，對照組接受SOC(檢索至2020年6月4日)。其中一項NRSI(21例受試者，其中6例接受了恢復(fù)期血漿)結(jié)果表明，恢復(fù)期血漿對出院時的全因病死率沒有影響(RR=0.89，95%CI 0.61～1.31，P=0.56)。一項RCT(103例受試者，其中52例接受了恢復(fù)期血漿)和一項NRSI(195例受試者，其中39例接受了恢復(fù)期血漿)結(jié)果表明，恢復(fù)期血漿可能不會延長死亡時間(RCT：HR=0.74，95%CI 0.30～1.82；NRSI：HR=0.46，95%CI 0.22～0.96)，且不能改善第7天(RCT：RR=0.98，95%CI：0.30～3.19)、第14天(RCT：RR=1.85，95%CI 0.91～3.77；NRSI：RR=1.08，95%CI 0.91～1.29)和第28天(RCT：RR=1.20，95%CI 0.80～1.81)的臨床癥狀。該系統(tǒng)評價納入了一項RCT、3項NRSI和10項無對照組的NRSI評估恢復(fù)期血漿的安全性，其中13項(201例受試者)報告了3級或4級不良反應(yīng)，多為過敏或呼吸道反應(yīng)；一項非對照的NRSI(5000例參與者)僅報告了恢復(fù)期血漿輸注后4 h內(nèi)發(fā)生的嚴(yán)重不良反應(yīng)。該系統(tǒng)評價報告了15例死亡，其中4例歸類為潛在，可能或絕對與輸血有關(guān)。由于研究設(shè)計、受試者類型以及其他先前或同時進(jìn)行的治療，幾乎所有納入研究均顯示出明顯的偏倚風(fēng)險，如納入的RCT對參與者和研究人員未施盲，選擇性報告偏倚以及數(shù)據(jù)不完整。

荷蘭的一項RCT[103]在招募了86例患者入組后被提前終止。采用基于網(wǎng)絡(luò)的隨機分組系統(tǒng)將患者分為恢復(fù)期血漿組(n=43)和SOC組(n=43)。結(jié)果表明，恢復(fù)期血漿對總體病死率沒有影響(OR=0.95，95%CI 0.20～4.67，P=0.95)，且不會縮短出院時間(HR=0.88，95%CI 0.49～1.60，P=0.68)。該研究未觀察到血漿相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。

另一項RCT[104](49例參與者，其中21例接受了恢復(fù)期血漿)顯示，恢復(fù)期血漿可縮短感染持續(xù)時間約4 d[(19.3±6.9) dvs.(23.42±6.4) d，P＜0.05]以及降低病死率(1/21vs.8/28，P＜0.05)。

推薦理由：沒有足夠的證據(jù)支持或反對使用恢復(fù)期血漿。大多數(shù)研究沒有顯示出任何益處，證據(jù)質(zhì)量很低。中國已對重型和危重型患者使用恢復(fù)期血漿制定專家共識。在不同情況下，不同國家可以發(fā)表自己的共識聲明。由于血漿成分復(fù)雜，可能存在輸血相關(guān)的風(fēng)險，如過敏和傳染病的傳播。因此，康復(fù)過程、血漿收集、制備、儲存、檢查和應(yīng)用的整個過程必須符合質(zhì)量保證體系以及藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范。但是沒有足夠的數(shù)據(jù)支持或反對使用恢復(fù)期血漿。關(guān)于COVID-19恢復(fù)期血漿的臨床試驗正在進(jìn)行中。

5.14 問題23：肺移植是否可以用于治療COVID-19患者以改善臨床結(jié)局？

推薦意見：肺移植可能是COVID-19終末期患者的一種治療選擇(基于共識的建議)。

實施要點：

首先，需對以下3點進(jìn)行評估以確定是否可成為肺移植候選人：①盡管有醫(yī)療支持，但已證實為難治性不可逆性呼吸衰竭；②對多個部位的樣本進(jìn)行連續(xù)病毒核酸檢測，結(jié)果為陽性轉(zhuǎn)陰性；③不存在其他可能是肺移植禁忌證的器官系統(tǒng)功能障礙。

其次，對醫(yī)療團(tuán)隊進(jìn)行保護(hù)：①外科醫(yī)師、護(hù)士、麻醉師和心肺內(nèi)科醫(yī)師必需穿戴正壓頭罩；②穿戴頭罩利于外科醫(yī)師保持視野清晰；③充分考慮外科醫(yī)師的身體需求和防護(hù)服的合理使用，術(shù)中輪換計劃是保證手術(shù)期間最佳性能的必要條件。

第三，多學(xué)科團(tuán)隊協(xié)作(重癥監(jiān)護(hù)室、呼吸科、感染科和放射科)十分必要，以盡量減少對COVID-19患者肺損傷不可逆轉(zhuǎn)的誤判。

證據(jù)總結(jié)：兩項病例系列研究報告了5例COVID-19患者接受抗病毒、激素、恢復(fù)期血漿和體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)支持治療后，病情仍繼續(xù)惡化[105-106]。接受肺移植手術(shù)后，4例終末期COVID-19患者生命體征穩(wěn)定，胸片顯示移植肺清晰，ECMO移除成功[105-106]。然而，另1例右肺移植正常，但在左肺移植過程中，突然出現(xiàn)心室顫動，心臟停止跳動，立即心臟復(fù)蘇，經(jīng)上、下腔靜脈和升主動脈插管建立體外循環(huán)，后續(xù)進(jìn)行緊急心臟移植，心臟恢復(fù)到正常節(jié)律，但胸腔出血和吻合口無法在后續(xù)5 h內(nèi)通過縫合和凝血來處理，移植心臟再次停止跳動，患者被宣布死亡[105]。

此外，另一病例報告[107]描述，1例COVID-19患者在接受高流量鼻氧、甲潑尼龍、阿比多爾、哌拉西林和他唑巴坦治療后，盡管痰液和支氣管肺泡灌洗液多次核酸檢測均為陰性，但由于肺實變合并嗜麥芽窄食單胞菌感染，病情繼續(xù)惡化。然后接受ECMO治療和雙側(cè)肺移植。術(shù)后移除ECMO，患者的一般情況穩(wěn)定，但在肺移植術(shù)后發(fā)生ST段抬高性心肌梗死，經(jīng)皮冠狀動脈介入治療后心電圖ST段恢復(fù)，心肌肌鈣蛋白Ⅰ逐漸下降。

推薦理由：通常針對干預(yù)性臨床問題，指南專家組不考慮病例報告或病例系列研究作為證據(jù)來源。但肺移植是一個復(fù)雜的治療過程，不可能期望通過一個RCT來研究其是否有效。故基于目前證據(jù)，指南專家組認(rèn)為，肺移植可能是在無其他治療方法時的終末期COVID-19患者的一種治療選擇。

5.15 問題24：有創(chuàng)或無創(chuàng)通氣的適應(yīng)證有哪些？

推薦意見：對于高流量吸氧(high-flow nasal oxygen，HFNO)或無創(chuàng)通氣(non-invasive ventilation，NIV)的患者，在短時間內(nèi)(1～2 h)其病情沒有改善甚至惡化或氧合指數(shù)≤150 mmHg時，應(yīng)及時進(jìn)行氣管插管和有創(chuàng)機械通氣(Grade 1C)。

實施要點：

(1)密切監(jiān)測患者的一般狀況、生命體征、呼吸狀況，尤其是氧合指數(shù)的變化。

(2)當(dāng)鼻導(dǎo)管或面罩氧氣治療無效或患者出現(xiàn)低氧性呼吸衰竭時，應(yīng)選擇HFNO或NIV。

(3)對于有創(chuàng)機械通氣，應(yīng)采用ARDS肺保護(hù)通氣策略：低潮氣量(4～6 ml/kg)和低平臺壓(＜30 cmH2O)，適當(dāng)?shù)暮魵饽┱龎?positive end expiratory pressure，PEEP)。對于中度至重度ARDS患者(氧合指數(shù)＜150 mmHg)，應(yīng)使用較高的PEEP，在機械通氣的前48 h，每天進(jìn)行俯臥位通氣超過12 h，同時進(jìn)行深度鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛。對于嚴(yán)重急性缺氧性呼吸衰竭的患者，應(yīng)注意預(yù)防機械通氣后呼吸機相關(guān)肺損傷。

證據(jù)總結(jié)：專家證據(jù)表明，當(dāng)給予標(biāo)準(zhǔn)氧氣治療無法緩解呼吸窘迫和(或)低氧血癥時，可考慮采用HFNO或NIV。如果病情在短時間內(nèi)(1～2 h)沒有改善甚至惡化，則應(yīng)盡快進(jìn)行氣管插管和有創(chuàng)機械通氣。對于合并急性低氧性呼吸衰竭的成人COVID-19患者，建議SpO2維持≤96%。對于合并急性低氧血癥性呼吸衰竭的成人COVID-19患者，建議使用HFNO代替常規(guī)氧氣療法或NIV，并密切監(jiān)測呼吸狀況，若病情惡化應(yīng)盡早插管。

推薦依據(jù)：幾乎所有指南專家組成員均認(rèn)為，在權(quán)衡利弊后，對于HFNO和NIV沒有改善甚至惡化的重型和危重型COVID-19患者，建議采用機械通氣作為搶救方法。但不同國家使用有創(chuàng)或無創(chuàng)通氣的適應(yīng)證可能略有不同。

5.16 問題25：使用體外膜肺氧合(ECMO)的適應(yīng)證是什么？

推薦意見：建議使用ECMO治療危重型COVID-19患者，使用過程中必須密切監(jiān)測患者的生命體征。ECMO應(yīng)在以下情況下使用：①早期可逆的病情危重患者(如病程短于7 d的重型患者)；②嚴(yán)重低氧血癥：采用優(yōu)化的PEEP時，使用神經(jīng)肌肉阻滯劑和俯臥位通氣后氧合指數(shù)＜100 mmHg；③使用優(yōu)化的機械通氣時發(fā)生過度代償性呼吸性酸中毒(pH＜7.15)；④使用肺保護(hù)性通氣時吸入壓力過大(平臺壓力＞30 cmH2O)； ⑤采用優(yōu)化的機械通氣設(shè)置，機械功率≥27 J/min；⑥使用優(yōu)化的機械通氣設(shè)置，由于急性肺源性心臟病存在右心功能不全(Grade 1C)。

實施要點：①當(dāng)患者處于危重COVID-19的早期階段時，使用ECMO至關(guān)重要；②應(yīng)采用多團(tuán)隊協(xié)作以提供對COVID-19患者的精細(xì)管理。

證據(jù)總結(jié)：專家證據(jù)表明，嚴(yán)重ARDS和俯臥位通氣不良的患者應(yīng)盡快考慮使用ECMO。指征為：①當(dāng)吸入氧濃度＞90%時，氧合指數(shù)＜80 mmHg持續(xù)3～4 h以上；②呼吸道平臺壓力≥35 cmH2O。

推薦依據(jù)：在權(quán)衡利弊之后，幾乎所有指南專家組成員同意在上述指征出現(xiàn)時使用ECMO。

6 出院管理

6.1 問題26：COVID-19患者的出院標(biāo)準(zhǔn)是什么？

推薦意見：患者符合以下標(biāo)準(zhǔn)后方可出院：①體溫恢復(fù)正常3 d以上；②呼吸道癥狀明顯好轉(zhuǎn)；③肺部影像學(xué)檢查顯示病變明顯吸收；④連續(xù)兩次痰液、鼻咽拭子等呼吸道標(biāo)本核酸檢測陰性(兩次采樣時間至少間隔24 h)(基于共識的建議)。

實施要點：應(yīng)同時考慮患者的年齡、并發(fā)癥、臨床分型以及其他因素(如醫(yī)院能力)等來決定是否需要增加糞便核酸檢測和(或)血清學(xué)檢測作為出院標(biāo)準(zhǔn)的一部分。

推薦理由：雖然沒有研究證據(jù)，但指南專家組成員認(rèn)為來自專家意見的出院標(biāo)準(zhǔn)是合理的，且該標(biāo)準(zhǔn)在中國已取得了良好的效果。但仍不清楚是否需要增加糞便核酸檢測和(或)血清學(xué)檢測作為出院標(biāo)準(zhǔn)的一部分。不同國家可能會根據(jù)其國情制定略有不同的出院標(biāo)準(zhǔn)。

6.2 問題27：核酸檢測復(fù)陽的COVID-19出院患者的胸部影像學(xué)檢查有何表現(xiàn)？

推薦意見：大多數(shù)核酸檢測復(fù)陽的COVID-19出院患者的胸部CT無進(jìn)展性影像學(xué)表現(xiàn)(Grade 2C)。

圖6 核酸檢測COVID-19復(fù)陽患者胸部CTFig.6 Chest CT of SARS-CoV-2 reactivation patient

實施要點：核酸檢測復(fù)陽的COVID-19出院患者應(yīng)進(jìn)行胸部CT檢查。

證據(jù)總結(jié)：有7篇文獻(xiàn)共納入279例核酸檢測復(fù)陽的COVID-19出院患者。所有患者均接受了胸部CT檢查，其中29.4%～90.2%的患者胸部CT顯示病灶較前吸收，8%～32%的患者未出現(xiàn)活動性進(jìn)展。其中1例患者癥狀復(fù)發(fā)，復(fù)查胸部CT表現(xiàn)為雙肺上葉模糊影，在病情恢復(fù)期左肺病灶更加顯著，但在住院后期病灶較前好轉(zhuǎn)[108-114]。

推薦理由：根據(jù)上述低質(zhì)量的證據(jù)，大多數(shù)患者未發(fā)現(xiàn)進(jìn)展性影像學(xué)改變。指南專家組成員認(rèn)為后續(xù)仍需要大樣本研究加以證實。

武漢大學(xué)中南醫(yī)院1例COVID-19復(fù)陽患者的胸部CT圖像如圖6所示(經(jīng)該醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn))。

6.3 問題28：出院后RT-PCR檢測顯示再次陽性的患者的管理措施？

推薦意見：第一次出院后，如果患者的RT-PCR檢測結(jié)果由陰性轉(zhuǎn)為陽性，患者應(yīng)重新隔離并根據(jù)其臨床表現(xiàn)決定是否再次入院。醫(yī)師需根據(jù)患者病情給予其出院前有效的抗病毒治療。如果患者的肺部影像與出院時相比無明顯惡化，且3次痰液和糞便標(biāo)本的核酸檢測為陰性(檢測間隔時間≥24 h)，則可居家隔離并再次按照要求對其隨訪(基于共識的建議)。

實施要點：復(fù)陽患者應(yīng)聯(lián)合使用痰液和糞便標(biāo)本進(jìn)行核酸檢測(至少有1項核酸檢測結(jié)果來自糞便標(biāo)本)。

證據(jù)總結(jié)：一項橫斷面研究[115]發(fā)現(xiàn)，即使鼻咽拭子檢測陰性，仍有部分患者出院后6～11 d在其糞便中檢測出病毒RNA。因此，對于出院患者，糞便標(biāo)本的檢測可能比鼻咽拭子檢測更有效。

一項隊列研究[116]顯示，3%(23/651)的出院患者在隨訪期間RT-PCR檢測再次陽性，從出院到復(fù)陽的時間為15 d。在這些復(fù)陽患者中，12例(52%)在第1次住院時為普通型，9例(39%)為重型，2例(9%)為危重型。50%的患者有IgG抗體，30%的患者有IgM抗體。對于復(fù)陽患者，應(yīng)在RT-PCR檢測的基礎(chǔ)上增加抗體檢測。

一項橫斷面研究[117]發(fā)現(xiàn)，15.9%(11/69)的出院患者RT-PCR檢測再次呈陽性，從出院到再次檢測陽性的中位時間為14 d。11例復(fù)陽患者中有10例為輕型或普通型，1例為危重型，表明出院患者可能需要嚴(yán)格的自我隔離方案和更長的隨訪時間。

另一項來自中國的橫斷面研究顯示，14.5%(25/172)的患者在出院后5～13 d RT-PCR檢測再次呈陽性，因此應(yīng)重新評估或制定出院標(biāo)準(zhǔn)[114]。

一個來自中國的病例報告發(fā)現(xiàn)，部分出院患者在停用抗病毒藥物后病情再次加重，這可能是康復(fù)期患者復(fù)陽的原因之一。建議結(jié)合患者的病毒核酸檢測結(jié)果和肺部CT表現(xiàn)來確定患者是否可以停止服用抗病毒藥物[118]。

推薦理由：為了加強疫情防控，基于有限的證據(jù)和臨床經(jīng)驗，超過70%的指南專家組成員建議復(fù)陽患者在出院時RT-PCR檢測次數(shù)從2次增加到3次。因為所有出院患者都遵循了嚴(yán)格的自我隔離方案，所以認(rèn)為復(fù)陽原因不太可能是由于再感染。不同國家對于出院后RT-PCR檢測陽性的復(fù)陽患者可能制定了不同的管理措施。本團(tuán)隊未發(fā)現(xiàn)任何試驗來支持出院后復(fù)陽患者的管理措施，因此給出了“基于共識的建議”。

6.4 問題29：出院后是否需要進(jìn)行RT-PCR復(fù)檢以監(jiān)測COVID-19患者？

推薦意見：出院患者可繼續(xù)隔離2周，并進(jìn)行隨訪。RT-PCR檢測可以在出院后2周和4周進(jìn)行(基于共識的建議)。

實施要點：一般情況下，出院患者會選擇居家隔離。若政府或社區(qū)設(shè)立指定集中隔離區(qū)，則患者可在該區(qū)域接受治愈后的繼續(xù)醫(yī)學(xué)觀察。

證據(jù)總結(jié)：同問題28。

推薦理由：患者出院后可能有復(fù)陽的風(fēng)險，增加了病毒繼續(xù)傳播的潛在可能性。因此，需要對出院患者繼續(xù)進(jìn)行監(jiān)測，超過70%的指南專家組成員達(dá)成了共識意見，但是出院后隔離方式以及檢測頻次和時間，不同國家可能會根據(jù)各國的情況制定不同的計劃。

7 指南實施工具

本團(tuán)隊制作了兩張指南實施路徑圖，分別為藥物預(yù)防和治療部分推薦意見路徑圖(圖7)、診斷和出院管理部分推薦意見路徑圖(圖8)，希望可幫助臨床醫(yī)師快速獲得和使用本指南的推薦意見。

8 討 論

本更新版指南的推薦意見基于現(xiàn)有的最佳證據(jù)，為全球臨床醫(yī)師提供了有關(guān)COVID-19預(yù)防性藥物使用、診斷、治療和出院管理的參考。

胸部CT或X線是RT-PCR檢測的重要替代檢查方法，具有典型胸部CT或X線表現(xiàn)的疑似COVID-19患者建議予以隔離，并作為臨床診斷者進(jìn)行治療。目前，在世界范圍內(nèi)核酸檢測已成為確診的金標(biāo)準(zhǔn)，此外，影像學(xué)檢查和流行病學(xué)史通常被視為輔助診斷方法。雖然使用影像學(xué)證據(jù)確診病毒性肺炎可能是診斷和監(jiān)測COVID-19的重要替代方法，但也帶來了一些問題，如依據(jù)影像學(xué)納入標(biāo)準(zhǔn)可能對部分普通肺炎患者造成誤診。因此，臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)還需要包括后期的核酸檢測結(jié)果[119-120]。

疫情暴發(fā)以來，研究者及臨床實踐者致力于評估或研發(fā)用于治療COVID-19的藥物，全世界已有超過1000項試驗正在進(jìn)行。多數(shù)COVID-19相關(guān)臨床試驗的藥物都是針對流感、HIV、埃博拉或SARS/MERS研發(fā)的“舊藥新用”的抗病毒藥物。盡管本指南對使用瑞德西韋給予弱推薦，但瑞德西韋對生存的影響仍然未知。目前尚無可用于預(yù)防SARS-CoV-2感染的人類疫苗，但近120種候選疫苗正在研發(fā)中(截至2020年7月31日)。最近，一項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅱ期臨床試驗和一項1/2期單盲RCT發(fā)布的初步報告讓人們看到了希望[121-122]。

本指南遵循GRADE基本方法來評估證據(jù)質(zhì)量及制訂推薦意見，使用過程中可根據(jù)實際情況進(jìn)行調(diào)整。部分推薦意見依據(jù)樣本量有限的臨床試驗而制定，通常當(dāng)公開的證據(jù)僅限于少量的小型試驗時，應(yīng)懷疑有無發(fā)表偏倚的可能性。由于本指南制訂時采用了嚴(yán)格全面的檢索策略，單個研究結(jié)局下納入的研究數(shù)量常少于10項，考慮到幾乎每天都有新的研究持續(xù)發(fā)布，故未再進(jìn)行發(fā)表偏倚的漏斗圖評估或其他定量評估，但本團(tuán)隊綜合考慮認(rèn)為發(fā)表偏倚的可能性相對較小。由于證據(jù)的研究樣本量有限，且研究間有一定的異質(zhì)性，故證據(jù)的合成較困難。對于診斷問題，納入研究大部分為診斷測試準(zhǔn)確性的研究，無法衡量診斷策略對患者或人群最終結(jié)局的影響。

本指南存在一定局限性。首先，專家組不包括患者代表，因此，不能直接獲取患者價值觀相關(guān)的信息。其次，由于一些國家的政府負(fù)擔(dān)了COVID-19患者的全部費用，因此未考慮將成本效益作為研究問題。由于人力資源、資金或醫(yī)療資源分布不同，對低收入和中等收入國家的個人和社區(qū)的推薦強度可能與高收入國家有所不同[123]，但考慮到目前證據(jù)有限，本團(tuán)隊無法給出更為具體的推薦意見，不同國家可能會根據(jù)自己的情況制定不同的推薦意見。在中低收入國家，結(jié)構(gòu)性不平等和資源有限為指南的使用增加了障礙[124]， 本團(tuán)隊未提出更具體的實施策略。第三，由于資源和時間的限制，本指南只涵蓋了29個研究問題，可能遺漏其他更有意義的內(nèi)容。

在有限及緊急的時間內(nèi)，如何盡量減少指南制訂中的偏倚，保證嚴(yán)謹(jǐn)性，從而制定高質(zhì)量和有影響力的指南[125]是本指南專家組成員努力思考的重要問題。相信這一綜合的循證指南將有助于全球臨床醫(yī)師更好地診療COVD-19患者。最后，本指南的實施應(yīng)基于資源的可用性及患者意愿等因素。當(dāng)有新的證據(jù)出現(xiàn)并可改變當(dāng)前的推薦意見時，本團(tuán)隊會及時予以更新。

致謝：感謝28位臨床一線醫(yī)師完成在線調(diào)查并提供寶貴的建議和意見。

關(guān)于本指南附件的說明：因附件不影響本指南的閱讀與使用，加之受中文印刷版的空間限制，未提供翻譯版，所有附件均可從英文原版官網(wǎng)下載https://mmrjournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40779-020-00270-8；中文版檢索策略和利益沖突聲明表也可從本指南計劃書中(http://www.jnewmed.com/content/6154)獲取。

利益沖突聲明報告：程真順報告稱參加或主持了瑞德西韋的COVID-19研究。高亞東報告參與或主持了兩項腸甘草膠囊與甘草酸二銨聯(lián)合維生素C和羥氯喹治療COVID-19的研究。夏劍報告稱參加或主持了兩項針對重癥患者的ECOM治療研究和COVID-19預(yù)后預(yù)測模型。楊啟文報告參與或主持了快速核酸檢測試劑盒臨床評估的研究。張笑春報告稱參與或主持了COVID-19技術(shù)研究和集成應(yīng)用項目的研究。袁玉峰報告稱參加或主持了3項有關(guān)COVID-19的臨床診治和預(yù)后，中醫(yī)治療和醫(yī)療物品快速消毒的研究。尹訓(xùn)濤報告稱參與或主持了COVID-19的CT成像診斷研究。余追報告稱參與或主持了COVID-19危重患者的治療研究。李宏軍報告稱參與或主持了COVID-19放射學(xué)機器學(xué)習(xí)的研究。王行環(huán)主持了法匹拉韋隨機對照試驗，并得到了國家重點研究發(fā)展計劃(2020YFC0844400)的支持。王行環(huán)、曾憲濤和靳英輝報告稱參與或主持了醫(yī)護(hù)人員感染的研究項目，該項目得到了湖北省應(yīng)急突發(fā)事件專項資金(2020FCA008)的支持。所有參與人均報告未擁有相關(guān)利益公司股票，作為其顧問或獲得其研究資金。

圖7 COVID-19藥物預(yù)防和治療部分推薦意見路徑圖Fig.7 Implementation tool for diagnosis section and discharge management section

圖8 COVID-19診斷和出院管理部分推薦意見路徑圖Fig.8 Implementation tool for chemoprophylaxis and treatments section

指南制訂團(tuán)隊獨立透明地開展了本次研究工作，提供研究資金的機構(gòu)未干涉本次指南的制訂過程。