張久平，成 鑫，張會(huì)會(huì)，徐 萍，金佩瑩，柯曉燕*

（1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院兒童心理衛(wèi)生研究中心，江蘇 南京 210029；2.南京市溧水區(qū)精神病防治院，江蘇 南京 211200*通信作者：柯曉燕，E-mail：kexiaoyan@njmu.edu.cn）

兒童青少年精神科作為臨床精神科的亞?？疲c成人精神障礙患者在病種分布、診斷和治療上有很大差別，而需要住院治療的多為重性精神障礙患者，其中藥物治療是最為重要的治療手段。兒童青少年期精神障礙由于起病年齡早、首次治療、自身正處在發(fā)育階段、非自愿治療多、家庭因素等諸多特殊性，藥物選擇時(shí)需要權(quán)衡的因素更為復(fù)雜，各類藥物本身的安全性、有效性也是影響兒童青少年精神障礙藥物選擇的重要因素。國(guó)際上對(duì)兒童青少年的用藥研究較早，臨床使用也早于國(guó)內(nèi)，國(guó)內(nèi)對(duì)于兒童青少年精神障礙患者的用藥研究還不多，兒童青少年臨床使用治療精神障礙藥物缺少相關(guān)指導(dǎo)參考依據(jù)。本研究對(duì)2012年-2019年在南京腦科醫(yī)院兒童心理衛(wèi)生研究中心住院治療的2 153名兒童青少年患者的最終用藥方案進(jìn)行回顧性研究，對(duì)真實(shí)環(huán)境下的臨床用藥方案進(jìn)行現(xiàn)狀分析，呈現(xiàn)兒童青少年精神障礙藥物治療的主要處方藥物種類，以及各類藥物與病種、年齡、性別及年代的相關(guān)性。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

本研究選取的對(duì)象為2012年3月-2019年7月在南京腦科醫(yī)院兒童心理衛(wèi)生中心住院治療的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①入院時(shí)年齡≤18周歲；②符合《國(guó)際疾病分類（第10版）》（International Classification of Diseases，tenth edition，ICD-10）相關(guān)疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)。住院期間均嚴(yán)格進(jìn)行三級(jí)查房，明確診斷和治療方案?；颊叩谋O(jiān)護(hù)人均對(duì)患者的藥物治療方案知情同意。本研究已通過(guò)南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批件號(hào)：2020-KY103-01）。

1.2 研究方法

通過(guò)該院電子病歷系統(tǒng)調(diào)取住院患者的臨床資料，匯總患者的年齡、性別、入院年齡、起病年齡、診斷、住院天數(shù)、出院當(dāng)日的用藥方案等資料。數(shù)據(jù)錄入由多人參加并校對(duì)。并按照起病年齡將病例分為兒童組（年齡＜13歲）和青少年組（年齡≥13歲）。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 22.0進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，偏態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)及四分位數(shù)表示，卡方檢驗(yàn)用于組間差異比較，采用Bonferroni方法進(jìn)行多重比較。P＜0.05（雙尾）表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 人口學(xué)資料及病種分布情況

共2 153例患者納入分析，其中男性1 027人（47.7%），女性1 126人（52.3%）。平均入院年齡為（13.64±2.51）歲。單一病種診斷者2 004例，共患其它精神疾病者149例。平均住院日為（46.41±29.40）天?；颊邤?shù)量前5位的病種依次為精神分裂癥及相關(guān)譜系障礙878例（40.8%）、神經(jīng)發(fā)育障礙及其伴發(fā)障礙374例（17.4%）、抑郁障礙357例（16.6%）、雙相譜系障礙174例（8.1%）、軀體形式障礙及分離性障礙84例（3.9%）。七年間，不同年份的病種分布比例存在差異（χ2=184.250，P＜0.05），多重比較分析顯示精神分裂癥及相關(guān)譜系障礙和抑郁障礙患者不同年份所占比例存在差異（P＜0.05），該兩病種所占比例在前4年間差異較小，而近2年精神分裂癥及相關(guān)譜系障礙所占比例均較以往年份低，抑郁障礙患者所占比例均較以往年份高。見圖1。

2.2 出院帶藥種類情況

2.2.1 出院帶藥種類分布

2 153例患者中有19例患者為自動(dòng)出院，故僅有2 134例患者的出院帶藥方案納入統(tǒng)計(jì)分析。出院當(dāng)日共有2 098例（98.3%）患者需精神類藥物繼續(xù)治療，其中946例患者為單一治療性用藥，1152例為患者為聯(lián)合治療性用藥。精神類藥物處方頻率前5位依次為阿立哌唑677例（32.3%）、舍曲林570例（27.2%）、奧氮平407例（19.4%）、利培酮352例（16.8%）、丙戊酸鈉256例（12.2%）。見圖2。

圖1 2012年-2019年各病種分布占比變化趨勢(shì)

圖2 出院當(dāng)日各類精神藥物處方在總處方數(shù)中的占比情況

2.2.2 不同年份各類精神藥物使用頻率的趨勢(shì)變化

2012年-2019年不同年份各類精神藥物使用頻率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=131.167，P＜0.01），多重比較顯示，近3年抗精神病藥物的使用頻率均低于前4年的使用頻率（P＜0.05）。見圖3。

圖3 2012年-2019年各類精神藥物使用頻率占比變化趨勢(shì)

2.3 抗精神病藥物的使用情況及相關(guān)因素

2.3.1 抗精神病藥物在不同精神疾病診斷中的分布情況

使用抗精神病藥物頻率最高的前5位精神疾病依次為精神分裂癥及相關(guān)譜系障礙851例（52.4%）、神經(jīng)發(fā)育障礙及其伴發(fā)障礙329例（20.2%）、抑郁障礙164例（10.1%）、雙相譜系障礙136例（8.4%）、強(qiáng)迫性障礙47例（2.9%）。

2.3.2 不同抗精神病藥物出院處方情況

出院當(dāng)日共有1 625例患者的處方中有抗精神病藥物，其中使用例數(shù)前5位依次為阿立哌唑677例（41.7%）、奧氮平407例（25.0%）、利培酮352例（21.7%）、帕利哌酮154例（9.5%）和喹硫平152例（9.4%）。見表1。

表1 常用抗精神病藥物的使用頻率及劑量分析

2.3.3 不同年齡段及性別的患者常用非典型抗精神病藥物使用頻率比較

使用頻率前5位的抗精神病藥物中，不同年齡段住院患者的抗精神病藥物使用頻率存在差異（χ2=84.856，P＜0.01）；多重比較結(jié)果顯示，兒童組使用阿立哌唑、利培酮的頻率高于青少年組（P＜0.05），青少年組使用奧氮平、帕利哌酮和喹硫平的頻率高于兒童組（P＜0.05）。不同性別的住院患者抗精神病藥物使用頻率存在差異（χ2=31.383，P＜0.01）；多重比較結(jié)果顯示，與女性患者相比，男性患者使用利培酮的頻率更高（P＜0.05），使用阿立哌唑、喹硫平的頻率更低（P＜0.05）。見表2。

表2 不同年齡及性別的患者常用非典型抗精神病藥物使用頻率比較

3 討 論

本研究通過(guò)回顧2012年-2019年住院患者的疾病譜的分布以及臨床最終治療方案，結(jié)果顯示，患者數(shù)量排名前五位的疾病分別為精神分裂癥及相關(guān)譜系障礙、神經(jīng)發(fā)育障礙及其伴發(fā)障礙、抑郁障礙、雙相譜系障礙、軀體形式障礙及分離性障礙，其中精神分裂癥占多數(shù)。但隨著時(shí)間的發(fā)展，抑郁障礙所占比例較往年增高。這可能與近些年來(lái)兒童青少年面臨學(xué)業(yè)壓力和社會(huì)壓力等逐漸增加有關(guān)。兒童青少年個(gè)性越趨向于精神質(zhì)、情緒越不穩(wěn)定，對(duì)生活環(huán)境和應(yīng)激事件更容易出現(xiàn)情緒不穩(wěn)定，如緊張、焦慮等情緒問(wèn)題［1］

兒少精神障礙藥物治療方案的選擇和制定是一個(gè)復(fù)雜的臨床決策過(guò)程，臨床治療在強(qiáng)調(diào)遵循指南規(guī)范化治療的前提下，需要同步考慮患者因素中的性別、年齡、家族史、病程、癥狀特征、病情嚴(yán)重程度、共患病以及軀體疾病狀況，環(huán)境因素中照管者的疾病認(rèn)知、治療偏好、經(jīng)濟(jì)水平、就診經(jīng)驗(yàn)，同時(shí)醫(yī)生及醫(yī)院本身的一些因素。上述眾多的因素，均會(huì)對(duì)藥物治療產(chǎn)生影響。本研究選取出院帶藥這個(gè)短期治療的終點(diǎn)為觀察窗，以結(jié)果導(dǎo)向看到真實(shí)世界的治療現(xiàn)狀，從而有助于觀察兒童青少年精神障礙的藥物治療從理想的規(guī)范化治療到實(shí)際形成的個(gè)體化治療之間的差異，并探討影響藥物選擇的關(guān)鍵因素。

在本研究中，精神類藥物總處方頻率前5位依次為：阿立哌唑、舍曲林、奧氮平、利培酮、丙戊酸鈉。在抗精神病藥物使用頻率上，前5位依次為：阿立哌唑、奧氮平、利培酮、帕利哌酮、喹硫平?？咕癫∷幬锞鶎儆诜堑湫涂咕癫∷幬?。選擇使用抗精神病藥物頻率最高的前5位精神疾病依次為：精神分裂癥及相關(guān)譜系障礙、神經(jīng)發(fā)育障礙及其伴發(fā)障礙、抑郁障礙、雙相譜系障礙、強(qiáng)迫性障礙。這與非典型抗精神病藥的療效好、安全性較高，具有較好的用藥耐受性有關(guān)［2］。近3年抗精神病藥物的使用頻率均低于前4年的使用頻率，可能與抑郁障礙所占比例較以往增高，精神分裂癥所占比例下降有關(guān)。將從以下六個(gè)方面探討影響兒童青少年藥物選擇的重要因素。

藥物因素，帕利哌酮、利培酮、阿立哌唑、奧氮平被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)允許用于兒童青少年精神分裂癥的治療。利培酮、奧氮平、阿立哌唑、喹硫平也被FDA批準(zhǔn)允許用于兒童青少年雙相情感障礙的治療。精神分裂癥治療中抗精神病藥物的使用已經(jīng)由典型向非典型的轉(zhuǎn)變［3］。有研究表明，非典型抗精神病藥有助于改善患者抑郁癥狀，穩(wěn)定心理狀態(tài)，且不會(huì)增加不良反應(yīng)［4］。本研究所得的結(jié)果與上述推薦使用藥物基本吻合，提示本研究臨床治療藥物選擇是合適的。

年齡因素，對(duì)不同年齡段的兒童青少年精神障礙患者進(jìn)行藥物選擇時(shí)，需要考慮其身體發(fā)育狀態(tài)。青少年組患者在選擇藥物上更加傾向于選用帕利哌酮、奧氮平和喹硫平，這對(duì)精神癥狀以及伴有的沖動(dòng)問(wèn)題具有良好的效果。而兒童組選擇藥物時(shí)，藥物的副作用、安全性需要優(yōu)先考慮，阿立哌唑、利培酮的使用頻率顯著高于青少年組。劑量上兩組也有區(qū)別，青少年組劑量高于兒童組。阿立哌唑作為第三代抗精神病藥物，屬D2和5-HT1A受體的部分激動(dòng)劑和拮抗劑，對(duì)精神分裂癥患者陰性、陽(yáng)性、情感癥狀及認(rèn)知功能均有改善作用，體重影響小，錐體外系副反應(yīng)發(fā)生率低，已被FDA批準(zhǔn)用于13～17歲精神分裂癥患者［5］。一項(xiàng)多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照、隨機(jī)停藥設(shè)計(jì)試驗(yàn)提示，口服阿立哌唑能夠讓青少年精神障礙患者在起病早期受益，具有良好的療效和可接受的安全性和耐受性，有助于抗精神病藥物維持治療［6］。

性別因素，性別差異是臨床用藥過(guò)程中需重點(diǎn)考慮的因素。因奧氮平、利培酮的使用容易引起女性患者泌乳素增高、泌乳、月經(jīng)不調(diào)等現(xiàn)象，因此在精神藥物選擇時(shí)臨床醫(yī)生會(huì)有意識(shí)的選擇副作用較少的阿立哌唑、喹硫平等藥物［7］。一般不引起血清PRL升高、體重增加、代謝性疾病、鎮(zhèn)靜和月經(jīng)改變等不良反應(yīng)［7-9］。奧氮平、利培酮對(duì)兒童青少年精神分裂癥患者都有顯著療效，奧氮平屬于噻吩苯二氮衍生物，能夠顯著改善患者記憶能力、語(yǔ)言學(xué)習(xí)能力、執(zhí)行能力［10-12］，但奧氮平和利培酮可以使患者的血清PRL水平升高［13］。故兒童青少年患者選擇藥物的時(shí)候需要結(jié)合性別及發(fā)育特征，考慮哪一種藥物更加適合患者短期和長(zhǎng)期治療。

超說(shuō)明書使用問(wèn)題，在臨床藥物治療中，需正視精神藥物在兒童青少年精神疾病治療中的超說(shuō)明書使用問(wèn)題，雖然目前抗精神病藥物廣泛應(yīng)用于兒童青少年患者，但超說(shuō)明書用藥問(wèn)題在世界各地廣泛存在［14-16］。FDA僅批準(zhǔn)帕利哌酮、奧氮平、利培酮、阿立哌唑、喹硫平應(yīng)用于13～17歲精神分裂癥患者。歐洲僅允許阿立哌唑應(yīng)用于15歲以上患者。而在我國(guó)，除了在2017年和2018年分別批準(zhǔn)帕利哌酮、阿立哌唑以及利培酮可應(yīng)用于13歲以上的精神分裂癥患者外，絕大多數(shù)抗精神病藥物均缺乏藥物說(shuō)明書中明確的兒童青少年適應(yīng)癥。超說(shuō)明書用藥在我國(guó)精神科臨床中具有較多的臨床需求，需加強(qiáng)規(guī)范管理［17］。但我們也需認(rèn)識(shí)到超說(shuō)明書使用的臨床意義。英國(guó)兒科醫(yī)師協(xié)會(huì)的立場(chǎng)申明中指出，超說(shuō)明書使用并不意味著缺乏臨床意義，盡管兒童和青少年精神障礙藥物治療的證據(jù)基礎(chǔ)越來(lái)越強(qiáng)，但許多精神藥物仍在標(biāo)簽外開處方（即超出銷售許可證或產(chǎn)品許可證的范圍），由制藥公司開發(fā)的潛在新藥通常首先在最可能代表普通人群的成人中進(jìn)行安全性和有效性測(cè)試，而被開發(fā)用于兒科人群并首先在該類人群中進(jìn)行測(cè)試的抗精神病藥極少。雖然與許可產(chǎn)品相比，無(wú)許可產(chǎn)品的不良反應(yīng)更常見，但在必要的情況下處方醫(yī)生可以考慮開包括有許可證、無(wú)許可證或標(biāo)簽外的藥物，前提是該處方會(huì)得到合理的醫(yī)學(xué)意見的支持［18］。同時(shí)，在臨床工作中需要注意患者及家屬的知情同意權(quán)，必要時(shí)可簽署知情同意書。

重癥聯(lián)合用藥問(wèn)題，兒童青少年住院患者常常是病情較重的患者，入院后是否單一用藥一直是臨床醫(yī)生探討的問(wèn)題。精神分裂癥治療原則上應(yīng)盡量單一用藥，避免聯(lián)合使用，但兒童青少年期起病的患者多為難治性，聯(lián)合用藥也成為較為普遍的現(xiàn)象［19-20］。但當(dāng)大劑量使用精神藥物治療時(shí)，需要監(jiān)測(cè)體重、代謝、內(nèi)分泌等指標(biāo)的變化，定期檢查血藥濃度，可以合并使用藥物基因檢測(cè)，幫助確定治療藥物方案和調(diào)整藥物的劑量。本研究中，常見合并藥物有苯海索（安坦）、保心（輔酶Q10）、保肝（易善復(fù)、九味肝泰等）、鎮(zhèn)靜催眠類（氯硝西泮、阿普唑侖、艾司唑侖、奧沙西泮等）。這些合并藥物本身無(wú)精神癥狀治療作用，但因患有精神障礙的兒童青少年在治療期間，會(huì)出現(xiàn)錐體外系副反應(yīng)、肝功能損傷、心臟代謝不利影響、睡眠障礙等，需要合并使用相關(guān)藥物治療。不可忽視的是，非典型抗精神病藥使用期間，同樣存在代謝不良風(fēng)險(xiǎn)事件，如體重增加、血脂和血糖變化、代謝綜合征，需要引起重視［2］。

藥代動(dòng)力學(xué)問(wèn)題，既往研究表明，兒童青少年精神障礙患者病種多，分布復(fù)雜。在治療用藥選擇上要考慮到非成年人的身體素質(zhì)特征、藥代動(dòng)力學(xué)的差異。兒童到青春期的機(jī)體各器官仍處于快速發(fā)育和成熟的過(guò)程中，新陳代謝旺盛，軀體自我調(diào)節(jié)能力差，對(duì)藥物有更高的敏感性，在藥物的反應(yīng)及耐受性等方面與成人不同。兒童青少年不同生長(zhǎng)階段對(duì)藥物的清除和代謝能力也具有差異。因此，選用藥物更加重視療效和安全性，要求做到用藥及時(shí)、準(zhǔn)確［21］。

本研究收集的樣本數(shù)雖然已經(jīng)較大，但尚不能完全代表全國(guó)范圍內(nèi)的真實(shí)情況，這需要在今后的研究中不斷增加樣本數(shù)據(jù)，獲得更加接近真實(shí)情況的研究成果。兒童青少年精神藥物的選擇涉及到診斷、性別、年齡、依從性和身體發(fā)育等各方面因素，因此，對(duì)于兒童青少年精神科醫(yī)師來(lái)說(shuō)，將來(lái)需要在循證醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)上，不斷研究、分享和討論臨床實(shí)踐中的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)每一個(gè)個(gè)體的優(yōu)化治療。