朱志霞 陳學(xué)彰 王斌 楊耀林 田華琴（通訊作者）

（佛山市中醫(yī)院 廣東 佛山 528000）

靜脈血栓在惡性腫瘤患者中的發(fā)生率遠(yuǎn)高于普通人群，目前已經(jīng)成為腫瘤患者死亡的第2 位原因[1]，據(jù)報(bào)道每7 名在醫(yī)院內(nèi)死亡的癌癥患者中，就有1 名死于肺栓塞[2]。肺癌已經(jīng)成為我國(guó)城市人口中發(fā)生率和死亡率最高的惡性腫瘤，同時(shí)肺癌也是最容易繼發(fā)靜脈血栓的幾種惡性腫瘤之一[3]。靜脈血栓可以給惡性腫瘤患者造成極大的心理負(fù)擔(dān)，除了靜脈血栓本身的危害之外，也會(huì)在很大程度上干擾惡性腫瘤的正規(guī)治療，增加患者死亡率。靜脈血栓的發(fā)生還會(huì)大幅度增加惡性腫瘤患者的治療費(fèi)用，給患者家庭及全社會(huì)造成沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[4]。由于多數(shù)惡性腫瘤患者發(fā)生靜脈血栓時(shí)沒(méi)有明顯癥狀，往往很難引起醫(yī)生及患者本人的重視，而一旦引起肺栓塞，則會(huì)造成嚴(yán)重后果。因此，目前國(guó)內(nèi)外醫(yī)療界針對(duì)靜脈血栓都是采取預(yù)防為主的策略。

由于惡性腫瘤組織本身血流豐富，腫瘤組織還會(huì)侵襲臨近正常血管，再加上腫瘤治療過(guò)程中對(duì)血管及凝血機(jī)制的干擾，在整個(gè)治療過(guò)程中腫瘤患者往往呈現(xiàn)靜脈血栓與出血風(fēng)險(xiǎn)交替出現(xiàn)甚至同時(shí)并存的特點(diǎn)。在現(xiàn)有抗凝藥的使用過(guò)程中，腫瘤科醫(yī)生往往面臨一個(gè)既要預(yù)防血栓又要預(yù)防出血的矛盾局面。

三七是我國(guó)特有的名貴中藥材，《本草綱目》中有“三七止血、散血、定痛”之功效的記載，《玉揪藥解》稱：“三七和營(yíng)止血，通脈行瘀，行瘀血而斂新血”，《本草綱目拾遺》中有“三七補(bǔ)血第一”之說(shuō)?，F(xiàn)代研究證實(shí)三七既具有預(yù)防血栓的功效[5]，又可通過(guò)觸發(fā)具有止血作用的活性物質(zhì)，發(fā)揮促進(jìn)止血的作用，實(shí)現(xiàn)了抗凝與止血這對(duì)矛盾的統(tǒng)一[6]。同時(shí)三七還可以通過(guò)增強(qiáng)造血因子活性，發(fā)揮促進(jìn)造血的功能[7]。

三七化瘀口服液為我院院內(nèi)制劑，長(zhǎng)期用于骨傷科患者活血化瘀治療，研究表明該藥具有預(yù)防骨折患者靜脈血栓的功效[8]。本研究將三七化瘀口服液應(yīng)用于晚期非小細(xì)胞肺癌患者的靜脈血栓預(yù)防，通過(guò)對(duì)其安全性及有效性的評(píng)估，以期探索出具有中醫(yī)特色的惡性腫瘤患者抗凝策略。

1.資料與方法

1.1 一般資料

將2017 年9 月—2019 年12 月期間在我院腫瘤中心接受治療的139例中晚期非小細(xì)胞肺癌患者納入本研究，其中腺癌73例，鱗癌60 例，混合型（腺鱗癌）6 例；臨床分期：Ⅲ期65 例，Ⅳ期74 例，所有隨機(jī)分為試驗(yàn)組69 例，對(duì)照組70 例。兩組患者的年齡、性別、腫瘤病理類(lèi)型、臨床分期等一般資料無(wú)顯著差異，具有可比性（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①非小細(xì)胞肺癌診斷明確；②靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)Caprini 評(píng)分＞3 分；③預(yù)計(jì)生存期＞6 個(gè)月；④簽署知情同意書(shū)并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；⑤能夠定期回院接受治療與復(fù)診，臨床數(shù)據(jù)完整。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①同時(shí)合并多種癌癥；②已經(jīng)發(fā)生靜脈血栓或肺栓塞；③對(duì)本研究所用抗凝藥物過(guò)敏；④合并嚴(yán)重腎功能障礙（肌酐清除率＜30mL/min）；⑤患者合并嚴(yán)重精神或心理異常無(wú)法配合治療與評(píng)估；⑥具有2015 版CSCO 抗凝指南所列出的抗凝禁忌癥。

1.4 治療方法

對(duì)照組患者從納入本研究起3 個(gè)月內(nèi)每次住院化療期間采用常規(guī)劑量低分子肝素抗凝，每日1 次皮下注射0.3mL（2850IU），試驗(yàn)組患者每次住院化療期間予以低劑量低分子肝素鈣注射液抗凝，每日1 次皮下注射0.15mL（1425IU）抗凝，另外再加服三七化瘀口服液，20mL 每支，每次口服1 支，每天3 次。

1.5 觀察指標(biāo)

（1）凝血功能狀態(tài)的對(duì)比

分別比較兩組患者治療前和治療后血小板水平（PLT）、血漿纖維蛋白原（FIB）、凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、D－二聚體水平（D-Dimer）。

（2）靜脈血栓發(fā)生率的對(duì)比

兩組患者住院期間均接受血管彩超檢查以確定是否存在靜脈血栓發(fā)生。

（3）出血風(fēng)險(xiǎn)的對(duì)比

準(zhǔn)確記錄患者治療期間有無(wú)出現(xiàn)事件的發(fā)生（如口腔出血，鼻腔出血，尿道出血，胃腸道出血，眼底出血等）。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料的比較用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 凝血指標(biāo)的對(duì)比

治療前兩組APTT、PT、FIB、D-Dimer、PLT 水平無(wú)顯著差異（P＞0.05），治療3 個(gè)月后兩組患者FIB 及D－二聚體較治療前均顯著下降（P＜0.05），PT、APTT、PLT 水平差別無(wú)顯著意義（P＞0.05）；治療后，試驗(yàn)組患者血小板計(jì)數(shù)明顯高于對(duì)照組患者治療后（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 試驗(yàn)組與對(duì)照組患者治療前后凝血功能指標(biāo)對(duì)比（±s）

表2 試驗(yàn)組與對(duì)照組患者治療前后凝血功能指標(biāo)對(duì)比（±s）

注：與治療前比較，*P ＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P ＜0.05。

指標(biāo) 試驗(yàn)組 對(duì)照組治療前 治療后 治療前 治療后APTT（s） 25.15±6.22 28.29±5.59 24.90±6.93 28.03±4.89 PT（s） 10.04±1.59 12.12±1.78 9.93±5.04 12.64±4.93 FIB（g/L） 4.93±1.51 3.90±1.03* 5.08±1.67 3.85±1.61*D-Dimer（mg/L） 1.69±0.83 0.81±0.94* 1.61±1.79 0.79±0.75*PLT（109/L） 340.5±64.67 321.74±81.96# 338.6±60.09 282.14±56.28

2.2 靜脈血栓及出血事件發(fā)生率的比較

試驗(yàn)組患者共與5 例患者發(fā)生靜脈血栓，對(duì)照組患者共有3 例患者發(fā)生靜脈血栓，兩組對(duì)比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。試驗(yàn)組患者共有3 例患者發(fā)生出血事件（其中鼻腔出血2 例，胃腸道出血1 例），對(duì)照組患者共有9 例患者發(fā)生出血事件（其中鼻腔出血5 例，胃腸道出血3 例，尿道出血1 例）。試驗(yàn)組患者出血事件要少于對(duì)照組，不過(guò)兩組差別未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義水平（P=0.074），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者靜脈血栓發(fā)生率與出血事件發(fā)生率的對(duì)比

3.討論

多年來(lái)惡性腫瘤的臨床及基礎(chǔ)研究都在重點(diǎn)關(guān)注腫瘤的殺滅和治愈，對(duì)于惡性腫瘤患者靜脈血栓預(yù)防及治療一直重視不足，直到近年來(lái)惡性腫瘤患者靜脈血栓的高發(fā)生率，高致死率以及高致殘率逐漸引起腫瘤科醫(yī)生的廣泛重視，逐步提出了有關(guān)惡性腫瘤患者靜脈血栓預(yù)防的一系列指南，然而臨床調(diào)查數(shù)據(jù)顯示抗凝指南在臨床實(shí)際工作中并未得到充分的實(shí)施，國(guó)內(nèi)一項(xiàng)調(diào)查研究顯示只有7%的住院腫瘤患者進(jìn)行了預(yù)防性抗凝治療[9]。臨床醫(yī)生之所以在腫瘤患者抗凝方面積極性不高，主要是因?yàn)閾?dān)心因抗凝而增加患者的出血風(fēng)險(xiǎn)。

目前惡性腫瘤患者靜脈血栓預(yù)防的藥物主要包括，低分子肝素、華法林、阿司匹林、Xa 因子抑制劑（如利伐沙班、阿哌沙班等）。低分子肝素是目前腫瘤患者抗凝的標(biāo)準(zhǔn)用藥[10]，具有誘發(fā)血小板減少可能。對(duì)于腎功能不全患者，低分子肝素還有累積效應(yīng)，進(jìn)一步增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。華法林是經(jīng)典的預(yù)防血栓藥物，但是在華法林的使用過(guò)程中，需要嚴(yán)格抽血監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（International normalized ratio，INR），適時(shí)調(diào)整用藥劑量，否則出血風(fēng)險(xiǎn)極高，所以目前無(wú)論是腫瘤科醫(yī)生還是骨外科醫(yī)生都很少使用華法林預(yù)防血栓。盡管Xa 因子抑制劑（如利伐沙班、阿哌沙班等）已經(jīng)開(kāi)始用于惡性腫瘤患者抗凝，由于循證數(shù)據(jù)不充分，目前還沒(méi)有指南推薦該類(lèi)藥物用于惡性腫瘤患者，其有效性和安全性仍有待進(jìn)一步評(píng)估。另外，利伐沙班、阿哌沙班目前仍是進(jìn)口藥物，尚未實(shí)現(xiàn)國(guó)產(chǎn)化，價(jià)格昂貴，長(zhǎng)期使用也會(huì)進(jìn)一步增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

靜脈血栓屬于中醫(yī)學(xué)“血瘀、脈痹、股腫”之范疇，腫瘤患者在接受手術(shù)，放療及化療的過(guò)程中極易損傷氣血，“氣為血帥”，氣虛則血行不暢，以致瘀血阻于絡(luò)道，故治療本病宜行氣活血，化瘀消腫。三七作為傳統(tǒng)名貴藥材，無(wú)論是歷代中藥典籍還是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)均證實(shí)三七同時(shí)具有活血，止血以及促進(jìn)造血的功效。三七化瘀口服液是佛山市中醫(yī)院院內(nèi)制劑，長(zhǎng)期應(yīng)用于骨傷科患者，具有良好的活血化瘀，預(yù)防靜脈血栓的功效[8]。本研究首次將三七化瘀口服液應(yīng)用于晚期非小細(xì)胞肺癌患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)三七化瘀口服液聯(lián)合低劑量低分子肝素，可以取得類(lèi)似與常規(guī)劑量低分子肝素的靜脈血栓預(yù)防效果，同時(shí)減少低分子肝素對(duì)血小板計(jì)數(shù)的影響并降低出血事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。在下一步研究中，我們將探索三七化瘀口服液?jiǎn)为?dú)應(yīng)用于肺癌患者抗凝的劑量及用藥頻率，并對(duì)其有效性及安全性做進(jìn)一步評(píng)估。