何婷婷， 周光德， 劉樹紅， 周 超， 朱 莉， 張 寧， 王 焱， 肖小河， 宮 嫚

1 解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心 a.中西醫(yī)結(jié)合科; b.病理科, 北京 100039;2 全軍中醫(yī)藥研究所， 北京 100039

與處方藥、中草藥、飲食添加劑等所致肝損傷類似，環(huán)境毒物亦可導(dǎo)致肝損傷，然而，公眾和肝病專家對此類型肝損傷的重視度遠(yuǎn)不及對藥物性肝損傷的關(guān)注。環(huán)境毒物導(dǎo)致肝損傷的患病率及發(fā)病率尚不明確。為進(jìn)一步加強對環(huán)境毒物肝損傷臨床特征的認(rèn)知，現(xiàn)將解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心近年收治的8例典型環(huán)境毒物導(dǎo)致肝損傷病例匯總分析如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性收集了自2010年1月1日-2019年12月31日在解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心收治的環(huán)境毒物肝損傷患者，共計8例。所有患者無基礎(chǔ)肝病史，無酗酒史，否認(rèn)可疑藥物應(yīng)用史。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 環(huán)境毒物肝損傷的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《2019年歐洲肝病學(xué)會臨床實踐指南：職業(yè)性肝病》[1]：(1)明確的肝損傷或肝功能異常[2]；(2)已知的可疑肝損傷環(huán)境毒物暴露；(3)排除病毒/感染性肝炎、膽道阻塞、酒精性肝炎、自身免疫性肝炎、缺血性損傷、遺傳代謝性肝病、藥物性肝損傷和非酒精性脂肪性肝炎；(4)有條件者可行肝活組織檢查。根據(jù)R值確定引

起的肝損傷類型[3]：R值定義為(ALT/ULN)/(ALP/ULN)。肝細(xì)胞損傷型： R≥5；膽汁淤積型： R≤2；混合型：2

1.3 方法 收集8例患者的人口學(xué)資料、發(fā)病前暴露的可疑肝損傷環(huán)境、暴露時間、既往飲酒史和過敏史、臨床癥狀、實驗室檢查和肝穿活檢病理資料及預(yù)后情況。

1.4 倫理學(xué)審查 本研究方案經(jīng)由解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心倫理委員會審批(批號：2015180D)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 8例患者中，男2例(25%)，女6例(75%)；青、中、老年人均可發(fā)生，平均44.5(19.0～63.0)歲。具體環(huán)境暴露因素、暴露時間及可疑肝損傷物質(zhì)見表1，暴露時間長短不一，最長達(dá)10年，最短為1 d。

2.2 主要臨床癥狀及實驗室檢測指標(biāo) 乏力(62.5%)為主要臨床癥狀，其次為食欲下降(25%)和尿黃(37.5%)。有3例患者無不適癥狀，通過體檢才發(fā)現(xiàn)肝功能異常。有一半的患者(50%)既往曾有藥物過敏史。肝損傷的表現(xiàn)主要以轉(zhuǎn)氨酶升高為主，有1例因口服工業(yè)溶劑而出現(xiàn)亞急性肝衰竭。所有病例肝功能損傷同時均未累及腎損傷，且檢測自身抗體等相關(guān)指標(biāo)均為陰性。各病例詳細(xì)實驗室檢測指標(biāo)見表2、3。

2.3 嚴(yán)重程度、臨床分型及預(yù)后情況 8例患者肝損傷嚴(yán)重程度分級以輕度為主(75%)，其次為中度(12.5%)和重度(12.5%)。肝細(xì)胞型(62.5%)為主要臨床分型，其次為混合型(25%)和膽汁淤積型(12.5%)。8例患者住院時間為8～65 d，平均17.875 d。所有患者預(yù)后均良好(表4)。

2.4 肝組織活檢病理 除1例亞急性肝衰竭患者外，余7例患者均行肝穿刺活檢，病理情況及病變程度見表5。環(huán)境毒物肝損傷病理結(jié)果提示以慢性肝損傷病理特點為主，病理上肝損傷炎癥及纖維化程度不一。典型病理表現(xiàn)見圖1。

注：a，肝細(xì)胞區(qū)域性水樣變性(右箭頭)，肝竇內(nèi)可見混合性炎細(xì)胞浸潤(下箭頭)(病例2)；b，匯管區(qū)內(nèi)混合性炎細(xì)胞浸潤(左邊箭頭)，可見分葉核白細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞(右邊箭頭)(病例5)；c，中央靜脈周圍可見融合灶狀壞死(箭頭所示)(病例5); d，肝細(xì)胞氣球樣變，脂肪變性(箭頭所示)(病例1)。

3 討論

由于諸多混雜因素的影響，確定某一化學(xué)性環(huán)境毒物與肝臟疾病的因果關(guān)系是非常困難的，盡管在化工廠、洗衣店、醫(yī)院、農(nóng)場等場所存在多種可能具有肝毒性的化學(xué)物質(zhì)，但環(huán)境毒物發(fā)病率仍不明確。研究[5-9]認(rèn)為可導(dǎo)致肝損傷的常見化合物有砷、四氯化碳、十氯酮、氯代烴、氯仿、1，4-二氯苯、二甲基乙酰胺、丙烯酸、甲苯、2-硝基二苯胺、二甲基甲酰胺、氯乙烯、1，1，2，2-四氯乙烷、二甲苯、多氯聯(lián)苯、百草枯、磷等。其中，苯系物作為有機溶劑一般用于油漆制造、噴漆、膠黏劑等行業(yè)，或者作為有機合成原料用于醫(yī)療衛(wèi)生行業(yè)。高濃度的苯系物可導(dǎo)致急性中毒，長期接觸一定濃度的苯系物會引起慢性中毒[10-13]。本研究中有2例患者暴露在油漆環(huán)境中，分別為3個月和7年，前者無不適癥狀，為體檢時發(fā)現(xiàn)肝損傷，后者暴露時間較長出現(xiàn)了乏力癥狀后就診發(fā)現(xiàn)肝損傷，兩者肝穿刺活檢均提示輕度肝臟炎癥和纖維化，經(jīng)治療后痊愈。此外，裝修環(huán)境是現(xiàn)代人普遍面臨的潛在危害，劣質(zhì)的不合格的裝潢材料會導(dǎo)致室內(nèi)環(huán)境中有害物質(zhì)超標(biāo)，可出現(xiàn)頭暈、頭痛、胸悶、脫發(fā)、失眠等，甚至出現(xiàn)肝損傷。本研究中1例患者在室內(nèi)裝修后5個月出現(xiàn)肝損傷。

染發(fā)是生活中非常高頻出現(xiàn)的事件，尤其是女性。合成染發(fā)劑因含有苯二胺、對氮基酚、氯仿、甲苯二胺等有毒有害化合物，染發(fā)時可通過皮膚吸收，在肝臟代謝，直接損害肝細(xì)胞，造成肝實質(zhì)病理改變。本研究中1例中年女性在染發(fā)15 d后出現(xiàn)急性肝損傷，追溯患者既往有反復(fù)染發(fā)，但具體時間跨度不詳。另1例老年女性有3年反復(fù)染發(fā)史，平均3個月染發(fā)1次，自述曾出現(xiàn)染發(fā)后過敏，皮膚瘙癢癥狀，自行服用抗過敏藥物，仍堅持頻繁染發(fā)，最終出現(xiàn)肝損傷。

值得注意的是，環(huán)境毒物導(dǎo)致的肝損傷發(fā)生的暴露時間明顯較口服藥物或毒物肝損傷要長。本研究中僅有1例亞急性環(huán)境毒物肝衰竭患者為誤服工業(yè)溶劑后所致，且服后迅速出現(xiàn)嚴(yán)重肝損傷。其余患者均有長期暴露史，結(jié)合7例患者的肝穿刺活檢病理結(jié)果，可見，環(huán)境毒物導(dǎo)致的肝損傷盡管是急性起病，但在病理方面多表現(xiàn)慢性肝損傷，且多為肝細(xì)胞炎性浸潤，損傷并未累及膽管。這可能與長期暴露在有毒環(huán)境中有關(guān)，而早期肝損傷比較隱匿，無明顯臨床癥狀，不易被發(fā)現(xiàn)，久而久之則發(fā)展至慢性損傷。

目前，環(huán)境毒物肝損傷的研究非常有限，為進(jìn)一步厘清其臨床特征，筆者結(jié)合本研究將本病簡要總結(jié)如下：(1)起病常隱匿，不易被察覺；(2)潛伏期長短不一，或與所暴露環(huán)境毒物的種類、濃度等有關(guān)；(3)乏力常為首發(fā)癥狀，可伴有食欲下降、尿黃；(4)各年齡段均可發(fā)病，女性多于男性；(5)肝損傷的表現(xiàn)主要以轉(zhuǎn)氨酶升高為主，損傷類型多為肝細(xì)胞型，大多數(shù)為輕度肝損傷，預(yù)后通常良好；(6)肝組織病理活檢有助于本病的診斷，但無法確定具體的毒物種類。作為診斷方法之一，檢測患者的體內(nèi)毒物或毒物的代謝產(chǎn)物有助于進(jìn)一步確定具體毒物種類。鑒于環(huán)境因素的復(fù)雜性，以及職業(yè)防護等干預(yù)措施實施，本文對于毒物肝損傷的確診依據(jù)以及病理組織特征變化的認(rèn)識比較有限，尤其是對非長期接觸的患者的判斷。

表2 環(huán)境毒物肝損傷臨床特征

表3 環(huán)境毒物肝損傷實驗室檢測指標(biāo)

表5 環(huán)境毒物肝損傷肝組織活檢病理情況

綜上所述，環(huán)境毒物肝損傷是危害人們健康的潛在隱患，是現(xiàn)代肝病譜不可忽視的一部分，對其認(rèn)知和研究都非常有限，環(huán)境毒物肝損傷的發(fā)病機制、早期診斷、是否存在易感人群等方面都亟待開展深入研究。公眾對于環(huán)境毒物導(dǎo)致肝損傷的認(rèn)知有待提高，特別是長期從事可能具有肝毒性化學(xué)物質(zhì)的職業(yè)，需定期監(jiān)測肝功能，如發(fā)現(xiàn)肝損傷及早治療。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護人以及公開研究成果有關(guān)的利益沖突，特此聲明。

作者貢獻(xiàn)聲明：宮嫚、肖小河負(fù)責(zé)課題設(shè)計，指導(dǎo)文章撰寫并最后定稿；何婷婷、周光德、劉樹紅負(fù)責(zé)資料分析，撰寫論文；周超、朱莉、張寧、王焱參與收集數(shù)據(jù)，修改論文。