何婷婷， 周光德， 劉樹紅， 周 超， 朱 莉， 張 寧， 王 焱， 肖小河， 宮 嫚

1 解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心 a.中西醫(yī)結(jié)合科; b.病理科, 北京 100039;2 全軍中醫(yī)藥研究所， 北京 100039

與處方藥、中草藥、飲食添加劑等所致肝損傷類似，環(huán)境毒物亦可導致肝損傷，然而，公眾和肝病專家對此類型肝損傷的重視度遠不及對藥物性肝損傷的關(guān)注。環(huán)境毒物導致肝損傷的患病率及發(fā)病率尚不明確。為進一步加強對環(huán)境毒物肝損傷臨床特征的認知，現(xiàn)將解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心近年收治的8例典型環(huán)境毒物導致肝損傷病例匯總分析如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性收集了自2010年1月1日-2019年12月31日在解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心收治的環(huán)境毒物肝損傷患者，共計8例。所有患者無基礎(chǔ)肝病史，無酗酒史，否認可疑藥物應用史。

1.2 診斷標準 環(huán)境毒物肝損傷的診斷標準參照《2019年歐洲肝病學會臨床實踐指南：職業(yè)性肝病》[1]：(1)明確的肝損傷或肝功能異常[2]；(2)已知的可疑肝損傷環(huán)境毒物暴露；(3)排除病毒/感染性肝炎、膽道阻塞、酒精性肝炎、自身免疫性肝炎、缺血性損傷、遺傳代謝性肝病、藥物性肝損傷和非酒精性脂肪性肝炎；(4)有條件者可行肝活組織檢查。根據(jù)R值確定引

起的肝損傷類型[3]：R值定義為(ALT/ULN)/(ALP/ULN)。肝細胞損傷型： R≥5；膽汁淤積型： R≤2；混合型：2

1.3 方法 收集8例患者的人口學資料、發(fā)病前暴露的可疑肝損傷環(huán)境、暴露時間、既往飲酒史和過敏史、臨床癥狀、實驗室檢查和肝穿活檢病理資料及預后情況。

1.4 倫理學審查 本研究方案經(jīng)由解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心倫理委員會審批(批號：2015180D)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 8例患者中，男2例(25%)，女6例(75%)；青、中、老年人均可發(fā)生，平均44.5(19.0～63.0)歲。具體環(huán)境暴露因素、暴露時間及可疑肝損傷物質(zhì)見表1，暴露時間長短不一，最長達10年，最短為1 d。

2.2 主要臨床癥狀及實驗室檢測指標 乏力(62.5%)為主要臨床癥狀，其次為食欲下降(25%)和尿黃(37.5%)。有3例患者無不適癥狀，通過體檢才發(fā)現(xiàn)肝功能異常。有一半的患者(50%)既往曾有藥物過敏史。肝損傷的表現(xiàn)主要以轉(zhuǎn)氨酶升高為主，有1例因口服工業(yè)溶劑而出現(xiàn)亞急性肝衰竭。所有病例肝功能損傷同時均未累及腎損傷，且檢測自身抗體等相關(guān)指標均為陰性。各病例詳細實驗室檢測指標見表2、3。

2.3 嚴重程度、臨床分型及預后情況 8例患者肝損傷嚴重程度分級以輕度為主(75%)，其次為中度(12.5%)和重度(12.5%)。肝細胞型(62.5%)為主要臨床分型，其次為混合型(25%)和膽汁淤積型(12.5%)。8例患者住院時間為8～65 d，平均17.875 d。所有患者預后均良好(表4)。

2.4 肝組織活檢病理 除1例亞急性肝衰竭患者外，余7例患者均行肝穿刺活檢，病理情況及病變程度見表5。環(huán)境毒物肝損傷病理結(jié)果提示以慢性肝損傷病理特點為主，病理上肝損傷炎癥及纖維化程度不一。典型病理表現(xiàn)見圖1。

注：a，肝細胞區(qū)域性水樣變性(右箭頭)，肝竇內(nèi)可見混合性炎細胞浸潤(下箭頭)(病例2)；b，匯管區(qū)內(nèi)混合性炎細胞浸潤(左邊箭頭)，可見分葉核白細胞和嗜酸性粒細胞(右邊箭頭)(病例5)；c，中央靜脈周圍可見融合灶狀壞死(箭頭所示)(病例5); d，肝細胞氣球樣變，脂肪變性(箭頭所示)(病例1)。

3 討論

由于諸多混雜因素的影響，確定某一化學性環(huán)境毒物與肝臟疾病的因果關(guān)系是非常困難的，盡管在化工廠、洗衣店、醫(yī)院、農(nóng)場等場所存在多種可能具有肝毒性的化學物質(zhì)，但環(huán)境毒物發(fā)病率仍不明確。研究[5-9]認為可導致肝損傷的常見化合物有砷、四氯化碳、十氯酮、氯代烴、氯仿、1，4-二氯苯、二甲基乙酰胺、丙烯酸、甲苯、2-硝基二苯胺、二甲基甲酰胺、氯乙烯、1，1，2，2-四氯乙烷、二甲苯、多氯聯(lián)苯、百草枯、磷等。其中，苯系物作為有機溶劑一般用于油漆制造、噴漆、膠黏劑等行業(yè)，或者作為有機合成原料用于醫(yī)療衛(wèi)生行業(yè)。高濃度的苯系物可導致急性中毒，長期接觸一定濃度的苯系物會引起慢性中毒[10-13]。本研究中有2例患者暴露在油漆環(huán)境中，分別為3個月和7年，前者無不適癥狀，為體檢時發(fā)現(xiàn)肝損傷，后者暴露時間較長出現(xiàn)了乏力癥狀后就診發(fā)現(xiàn)肝損傷，兩者肝穿刺活檢均提示輕度肝臟炎癥和纖維化，經(jīng)治療后痊愈。此外，裝修環(huán)境是現(xiàn)代人普遍面臨的潛在危害，劣質(zhì)的不合格的裝潢材料會導致室內(nèi)環(huán)境中有害物質(zhì)超標，可出現(xiàn)頭暈、頭痛、胸悶、脫發(fā)、失眠等，甚至出現(xiàn)肝損傷。本研究中1例患者在室內(nèi)裝修后5個月出現(xiàn)肝損傷。

染發(fā)是生活中非常高頻出現(xiàn)的事件，尤其是女性。合成染發(fā)劑因含有苯二胺、對氮基酚、氯仿、甲苯二胺等有毒有害化合物，染發(fā)時可通過皮膚吸收，在肝臟代謝，直接損害肝細胞，造成肝實質(zhì)病理改變。本研究中1例中年女性在染發(fā)15 d后出現(xiàn)急性肝損傷，追溯患者既往有反復染發(fā)，但具體時間跨度不詳。另1例老年女性有3年反復染發(fā)史，平均3個月染發(fā)1次，自述曾出現(xiàn)染發(fā)后過敏，皮膚瘙癢癥狀，自行服用抗過敏藥物，仍堅持頻繁染發(fā)，最終出現(xiàn)肝損傷。

值得注意的是，環(huán)境毒物導致的肝損傷發(fā)生的暴露時間明顯較口服藥物或毒物肝損傷要長。本研究中僅有1例亞急性環(huán)境毒物肝衰竭患者為誤服工業(yè)溶劑后所致，且服后迅速出現(xiàn)嚴重肝損傷。其余患者均有長期暴露史，結(jié)合7例患者的肝穿刺活檢病理結(jié)果，可見，環(huán)境毒物導致的肝損傷盡管是急性起病，但在病理方面多表現(xiàn)慢性肝損傷，且多為肝細胞炎性浸潤，損傷并未累及膽管。這可能與長期暴露在有毒環(huán)境中有關(guān)，而早期肝損傷比較隱匿，無明顯臨床癥狀，不易被發(fā)現(xiàn)，久而久之則發(fā)展至慢性損傷。

目前，環(huán)境毒物肝損傷的研究非常有限，為進一步厘清其臨床特征，筆者結(jié)合本研究將本病簡要總結(jié)如下：(1)起病常隱匿，不易被察覺；(2)潛伏期長短不一，或與所暴露環(huán)境毒物的種類、濃度等有關(guān)；(3)乏力常為首發(fā)癥狀，可伴有食欲下降、尿黃；(4)各年齡段均可發(fā)病，女性多于男性；(5)肝損傷的表現(xiàn)主要以轉(zhuǎn)氨酶升高為主，損傷類型多為肝細胞型，大多數(shù)為輕度肝損傷，預后通常良好；(6)肝組織病理活檢有助于本病的診斷，但無法確定具體的毒物種類。作為診斷方法之一，檢測患者的體內(nèi)毒物或毒物的代謝產(chǎn)物有助于進一步確定具體毒物種類。鑒于環(huán)境因素的復雜性，以及職業(yè)防護等干預措施實施，本文對于毒物肝損傷的確診依據(jù)以及病理組織特征變化的認識比較有限，尤其是對非長期接觸的患者的判斷。

表2 環(huán)境毒物肝損傷臨床特征

表3 環(huán)境毒物肝損傷實驗室檢測指標

表5 環(huán)境毒物肝損傷肝組織活檢病理情況

綜上所述，環(huán)境毒物肝損傷是危害人們健康的潛在隱患，是現(xiàn)代肝病譜不可忽視的一部分，對其認知和研究都非常有限，環(huán)境毒物肝損傷的發(fā)病機制、早期診斷、是否存在易感人群等方面都亟待開展深入研究。公眾對于環(huán)境毒物導致肝損傷的認知有待提高，特別是長期從事可能具有肝毒性化學物質(zhì)的職業(yè)，需定期監(jiān)測肝功能，如發(fā)現(xiàn)肝損傷及早治療。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護人以及公開研究成果有關(guān)的利益沖突，特此聲明。

作者貢獻聲明：宮嫚、肖小河負責課題設計，指導文章撰寫并最后定稿；何婷婷、周光德、劉樹紅負責資料分析，撰寫論文；周超、朱莉、張寧、王焱參與收集數(shù)據(jù)，修改論文。