劉肄輝 郭 艷 馮 慧 趙 麗

1.杭州市紅十字會(huì)醫(yī)院消化科 (浙江杭州， 31003) 2.杭州市第三人民醫(yī)院消化科 (浙江杭州， 310009)

常用的抗結(jié)核藥物如異煙肼、利福平、吡嗪酰胺等發(fā)生藥物性肝損傷(DILI)的頻率較高，是導(dǎo)致治療中斷、更改方案、療效降低和耐藥的根本原因。多數(shù)患者停用相關(guān)抗結(jié)核藥物后使用護(hù)肝藥物肝功能可完全恢復(fù)，但有少數(shù)患者可進(jìn)展至肝衰竭甚至死亡。臨床治療DILI以護(hù)肝降酶退黃為主，常用藥物包括抗炎類、肝細(xì)胞膜修復(fù)保護(hù)劑、解毒類、抗氧化類、利膽類。這些藥物臨床已證實(shí)其有效性，且很多藥物主要成分來(lái)源于中藥，如甘草酸二銨膠囊、五酯片、水飛薊等，理論上中藥復(fù)方具有多成分、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)的優(yōu)勢(shì)，臨床保肝降酶療效較佳。同時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)很多DILI患者無(wú)明顯癥狀，舌脈均正常，屬于無(wú)證可辨型，這些患者雖無(wú)顯證，但有隱證，其病機(jī)主要在于肝失疏泄，氣機(jī)失調(diào)。因此，我們采用疏肝解毒治療抗結(jié)核藥物性肝損傷屬無(wú)證可辨患者取得了一定的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年3月至9月杭州市紅十字會(huì)醫(yī)院抗結(jié)核藥物治療，發(fā)生DILI患者101例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為中藥組(24例)，天晴甘平異甘草酸鎂組(28例)，中藥+天晴甘平組(31例)，未干預(yù)組(18例)。4組患者年齡、性別、ALT、AST水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 4組患者的一般資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) ①肺結(jié)核診斷參照《肺結(jié)核診斷及治療指南》[1]均確診為肺結(jié)核初治患者，接受規(guī)范抗結(jié)核治療；②藥物性肝損傷西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2015年《DILI診治指南》[2]，RUCAM評(píng)分量表>6分

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡20～55歲；②谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)均<3倍正常值，膽紅素正常；③中醫(yī)辨證：無(wú)明顯癥狀，舌脈正常，屬于無(wú)證可辨型。④簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并HAV、HBV、HCV、HEV、HIV等病毒感染；②合并脂肪性、酒精性和遺傳代謝性肝病、失代償性慢性肝病以及自身免疫相關(guān)的其他疾?。虎廴焉锘虿溉槠趮D女；④心腦血管、肝、腎和造血系統(tǒng)重大疾病及精神病患者。

1.4 治療方法 符合入組患者停用所有抗結(jié)核藥物。中藥組予疏肝解毒方(柴胡9 g，炒白芍、炒枳殼、炒白術(shù)各10 g，丹參15 g，垂盆草20 g，五味子6 g，)免煎顆粒沖劑，沖服，2次/d(浙江惠松制藥有限公司提供)。天晴甘平組：口服天晴甘平150 mg/次，3次/d；中藥+天晴甘平組：用法用量與其他兩組相同；未干預(yù)組：僅停用抗結(jié)核藥物，不使用任何藥物。觀察療程均為2周。治療后每周測(cè)定1次血清肝功能ALT、AST。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 治愈：ALT和AST均恢復(fù)正常；好轉(zhuǎn)：ALT和(或)AST較治療前有所好轉(zhuǎn)，但未恢復(fù)正常；無(wú)效：ALT和AST均無(wú)改善。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 運(yùn)用SPSS26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，多組均值比較采用單因素方差分析，組內(nèi)均值比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，多組計(jì)數(shù)資料比較采用秩和檢驗(yàn)Kruskal-Wallis檢驗(yàn)，兩組計(jì)數(shù)資料比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 4組患者治療前后肝功能情況 治療2周后，4組患者ALT、AST比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 4組患者治療前后肝功能情況比較

2.2 2周后4組患者臨床療效比較 見(jiàn)表3。

表3 4組患者臨床療效比較 n(%)

2.3 不良反應(yīng)情況 治療過(guò)程中定期復(fù)查血常規(guī)、腎功能，未發(fā)現(xiàn)明顯異常，未發(fā)現(xiàn)肝功能損傷加重情況，患者均未訴明顯不良反應(yīng)。

3 討論

中醫(yī)古代文獻(xiàn)中無(wú)“DILI”概念，一般根據(jù)其癥狀歸屬于“黃疸”“脅痛”等范疇，中醫(yī)中藥治療多以中藥經(jīng)方、自擬方或中成藥為主。有諸多研究證實(shí)了中藥制劑在抗結(jié)核藥物DILI的有效性[3-9]。

抗結(jié)核藥物DILI的中醫(yī)病因病機(jī)為外來(lái)邪毒直中臟腑所致，病變部位在于肝，肝失疏泄，氣機(jī)失調(diào)，可出現(xiàn)脅痛，甚至黃疸等不適，但臨床很多患者并無(wú)明顯不適，甚至舌脈均正常，只是服用藥物后出現(xiàn)肝功能異常，多為急性，往往正氣未傷或損傷不明顯，這些患者雖無(wú)顯證，但有隱證，中醫(yī)病機(jī)主要在于肝失疏泄，氣機(jī)失調(diào)。結(jié)合以上理論，我們認(rèn)為治療抗結(jié)核藥物DILI主要以疏肝理氣為主，同時(shí)辨病論治，以柴胡疏肝散為基礎(chǔ)創(chuàng)立了疏肝解毒方，其主要成分是柴胡、炒白芍、炒白術(shù)、丹參、垂盆草、五味子、炒枳殼。方中柴胡調(diào)達(dá)肝氣，炒白芍養(yǎng)血柔肝，丹參活血化瘀，垂盆草解毒清熱利濕，五味子益氣養(yǎng)陰，枳殼理氣行滯。同時(shí)垂盆草和五味子主要是辨病治療，取其護(hù)肝降酶作用?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)柴胡中柴胡皂苷、芍藥苷對(duì)肝細(xì)胞損傷有一定的保護(hù)和修復(fù)作用[10]；白芍的主要成分白芍總苷具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，可以使肝臟壞死、肝纖維化程度、肝臟的病理?yè)p害程度減輕[11]；丹參可改善肝細(xì)胞微循環(huán)，促進(jìn)肝細(xì)胞再生和修復(fù)[12]；垂盆草和五味子可顯著降低血清 ALT 水平、增加肝臟解毒能力[13，14]，臨床上在各種肝損傷中相關(guān)制劑廣泛應(yīng)用，已證實(shí)其療效確切。同時(shí)中藥顆粒劑的應(yīng)用極大提高了患者服用中藥的依從性。

盡管多數(shù)抗結(jié)核藥物DILI患者停用抗結(jié)核藥物后趨于好轉(zhuǎn)，但仍有少數(shù)患者可進(jìn)展至肝衰竭甚至死亡，為避免不良事件的發(fā)生，我們觀察的病例為輕度肝功能異常的門診患者，用藥相對(duì)單純，而DILI有適應(yīng)性自愈現(xiàn)象，對(duì)輕度肝功能異?；颊呤欠窨刹徊捎盟幬锔深A(yù)，因此在常規(guī)治療組基礎(chǔ)上也觀察了未干預(yù)組。研究發(fā)現(xiàn)3個(gè)治療組及1個(gè)未干預(yù)組肝功能均較前好轉(zhuǎn)，但中藥組ALT、AST恢復(fù)時(shí)間較天晴甘平組快，與中藥+天晴甘平組比較恢復(fù)時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；中藥組治愈率、好轉(zhuǎn)率較天晴甘平高，與中藥聯(lián)合天晴甘平組療效相當(dāng)；而未干預(yù)組2周好轉(zhuǎn)率尚可，但治愈率低。同其他藥物性肝炎患者不同，結(jié)核患者多數(shù)有迫切的治療時(shí)間要求，治愈時(shí)間的延長(zhǎng)可能會(huì)影響患者后續(xù)抗結(jié)核治療，因此要求我們盡量快速有效的恢復(fù)肝功能，以便進(jìn)行后續(xù)治療。本研究認(rèn)為抗結(jié)核藥物DILI患者藥物干預(yù)比不干預(yù)恢復(fù)快，傳統(tǒng)認(rèn)為中醫(yī)藥在改善臨床癥狀方面具有優(yōu)勢(shì)，我們的研究認(rèn)為中藥復(fù)方在保肝降酶方面同樣具有優(yōu)勢(shì)。另外本研究未發(fā)現(xiàn)服用中藥后肝損害加重情況。

因此，疏肝解毒方在抗結(jié)核藥物性肝損傷患者中保肝降酶療效顯著，單用即有較高的經(jīng)濟(jì)效益比。我們推測(cè)其機(jī)制可能與中藥復(fù)方具有多成分、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)等優(yōu)點(diǎn)，具有更全面修復(fù)DILI的作用有關(guān)。