吳紫陽，杜 欣，陳 懇，程吟楚，王志妍,4，翟所迪,5，劉 維#，謝曉慧#

(1.北京大學(xué)藥學(xué)院，藥事管理與臨床藥學(xué)系，北京 100191；2.北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科，北京 100191；3.美國內(nèi)布拉斯加大學(xué)醫(yī)學(xué)中心藥學(xué)院，內(nèi)布拉斯加州 奧馬哈 68127；4.赤峰市腫瘤醫(yī)院藥劑科，內(nèi)蒙古 赤峰 024000；5.北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部藥物評(píng)價(jià)中心，北京 100191)

利巴韋林是一種合成的核苷類廣譜抗病毒藥，能抑制肌苷酸-5-磷酸脫氫酶，阻斷肌苷酸轉(zhuǎn)化為鳥苷酸，損害病毒RNA和蛋白合成，使病毒的復(fù)制與傳播受到抑制，其最主要的毒性是溶血性貧血。嚴(yán)重急性呼吸綜合征(severe acute respiratory syndrome，SARS)和中東呼吸綜合征(Middle East respiratory syndrome，MERS)期間，包括我國在內(nèi)的多個(gè)國家均使用利巴韋林抗病毒治療，多項(xiàng)研究對(duì)其治療SARS和MERS的療效及安全性進(jìn)行了分析。針對(duì)新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)，國家衛(wèi)生健康委于2020年3月3日發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》(以下簡稱“第七版方案”)[1]中推薦可試用利巴韋林，成人1次500 mg，靜脈滴注，1日2～3次，療程≤10 d，建議與干擾素或洛匹那韋/利托那韋聯(lián)合應(yīng)用。因此，本研究對(duì)利巴韋林治療SARS和MERS的療效和安全性進(jìn)行系統(tǒng)綜述，進(jìn)一步為利巴韋林治療COVID-19提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究對(duì)象為≥18歲的SARS或MERS患者；(2)干預(yù)措施，治療方案中包含利巴韋林且明確給出劑量；(3)研究類型不限；(4)至少報(bào)告以下任意1種結(jié)局指標(biāo)，死亡率/生存率、ICU入住率、機(jī)械通氣使用率、糖皮質(zhì)激素的療程或用量以及不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)非人體研究；(2)病例數(shù)<5例的研究；(3)重復(fù)發(fā)表的研究；(4)若研究有對(duì)照組，對(duì)照組與研究組的干預(yù)措施中均含有相同用法的利巴韋林；(5)無法獲取全文或重要數(shù)據(jù)的研究；(6)非中英文研究。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

系統(tǒng)檢索PubMed、EMBase、the Cochrane Library、ClinicalTrials.gov、中國知網(wǎng)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(維普)和萬方數(shù)據(jù)庫(萬方)，檢索時(shí)間限定為建庫至2020年2月10日，采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式檢索，檢索詞包括“Severe Acute Respiratory Syndrome”“Middle East Respiratory Syndrome”“SARS”“MERS”“Ribavirin”“嚴(yán)重急性呼吸綜合征”“中東呼吸綜合征”“利巴韋林”以及“病毒唑”。

1.3 數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

提取的數(shù)據(jù)包括利巴韋林的用法、用量和結(jié)局指標(biāo)等。使用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具評(píng)估隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)的質(zhì)量[2]；使用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)評(píng)價(jià)量表對(duì)隊(duì)列研究及病例對(duì)照研究進(jìn)行評(píng)價(jià)[3]；使用加拿大衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)研究所(institute of health economics，IHE)病例系列質(zhì)量評(píng)價(jià)量表評(píng)價(jià)病例系列，滿足14條(70%)及以上為高質(zhì)量研究[4]。文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取與文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)均由2名研究人員獨(dú)立完成，若產(chǎn)生分歧，與第3位研究人員協(xié)商。

1.4 定性分析

RCT研究、隊(duì)列研究和病例對(duì)照研究用于分析利巴韋林治療SARS和MERS的有效性、安全性以及給藥方案；病例系列研究只用于分析利巴韋林的安全性及給藥方案。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果和質(zhì)量評(píng)價(jià)

文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果見圖1。檢索共得相關(guān)文獻(xiàn) 3 415篇，逐層篩選后，最終共納入77篇文獻(xiàn)，包括1項(xiàng)RCT研究，10項(xiàng)隊(duì)列研究，66項(xiàng)病例系列研究；涉及SARS的相關(guān)研究有73項(xiàng)，涉及MERS的相關(guān)研究有4項(xiàng)。對(duì)納入的77篇文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示，10項(xiàng)隊(duì)列研究質(zhì)量較高；66項(xiàng)病例系列研究中，僅有12項(xiàng)研究為高質(zhì)量研究；1項(xiàng)RCT研究隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏以及盲法均為高偏倚風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整性為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)，選擇性報(bào)告與其他偏倚風(fēng)險(xiǎn)為未知偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果

2.2 療效

2.2.1 利巴韋林治療SARS的療效：7項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究與1項(xiàng)RCT研究報(bào)告了利巴韋林治療SARS有效性的相關(guān)結(jié)局指標(biāo)。(1)與未使用利巴韋林的患者相比，利巴韋林在改善死亡率、ICU入住率及機(jī)械通氣率方面并無顯著性優(yōu)勢(shì)[5-8]；在校正性別、年齡和激素使用情況等因素后，利巴韋林組患者的死亡危險(xiǎn)比(hazard ratio，HR)為1.03(95%CI=0.44～2.42，P=0.939)，但與對(duì)照組的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[6]。(2)聯(lián)合抗病毒治療方面，有研究結(jié)果顯示，利巴韋林與干擾素聯(lián)合抗病毒治療的死亡率顯著低于單用利巴韋林，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)[9]。(3)減少糖皮質(zhì)激素的療程與用量方面，2項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究結(jié)果提示，利巴韋林可顯著縮短糖皮質(zhì)激素的使用療程[(27.1±3.8)d vs.(21.5±7.4)d，P<0.01][10]，還可減少糖皮質(zhì)激素的用量[(1 687.58±155.56)mg vs.(1 492.83±169.71)mg，P<0.001)[11]，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2.2 利巴韋林治療MERS的療效：利巴韋林在MERS危重癥患者中的研究結(jié)果顯示，與未使用利巴韋林的患者相比，利巴韋林在降低患者90 d死亡率(OR=1.19，95%CI=0.84～1.68)、加快病毒清除速率(OR=0.53，95%CI=0.23～1.23)方面無顯著性優(yōu)勢(shì)[12]；而利巴韋林聯(lián)合干擾素治療MERS，可提高患者14 d生存率(70% vs.29%，P=0.004)，但并未提高患者28 d生存率(30% vs.17%，P=0.054)[13]。

2.3 安全性

2.3.1 利巴韋林在SARS治療中的安全性：(1)16項(xiàng)研究中提到了利巴韋林相關(guān)的不良反應(yīng)。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究通過Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，利巴韋林的使用與進(jìn)行性貧血、低鎂血癥和心動(dòng)過緩顯著相關(guān)[7]。(2)9項(xiàng)研究報(bào)告了利巴韋林相關(guān)的貧血發(fā)生率為24.7%～76%，其中溶血性貧血的發(fā)生率為36%～76%[6-8，14-19]。不同研究結(jié)果顯示，血紅蛋白(Hb)水平是低氧血癥或死亡的獨(dú)立預(yù)后相關(guān)因素[8]。Hb降低一般出現(xiàn)在用藥后3～6 d[8，19]，且與利巴韋林的累積劑量(≥20 g)或每日總量(>1 g/d)相關(guān)[17，20]。(3)使用高劑量利巴韋林(負(fù)荷劑量：2 g，4 g/d，治療4 d；隨后1.5 g/d，治療3 d)的SARS患者中，14%的患者發(fā)生了心動(dòng)過緩[16]。國內(nèi)低劑量利巴韋林(0.6 g/d，口服；或1.5 g/d，靜脈注射)的研究中，也有致心動(dòng)過緩的報(bào)道，多發(fā)生在用藥后0～3 d，且可能與劑量相關(guān)[21]。

2.3.2 利巴韋林在MERS治療中的安全性：僅1項(xiàng)研究報(bào)告了利巴韋林在MERS中使用的安全性。Omrani等[13]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，利巴韋林和干擾素聯(lián)合應(yīng)用并未發(fā)生需停止治療的嚴(yán)重不良反應(yīng)，但研究組患者的Hb平均降幅為4.32 g/L，顯著高于對(duì)照組的2.14 g/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.002)。

2.4 利巴韋林的給藥方案

在SARS和MERS的治療方面，不同研究中，利巴韋林的給藥方案不同。本研究對(duì)納入的77篇文獻(xiàn)中利巴韋林的給藥途徑、劑量、療程和給藥時(shí)間進(jìn)行了匯總，見表1；同時(shí)，列舉報(bào)告了生存率的1項(xiàng)RCT和6項(xiàng)隊(duì)列研究的詳細(xì)給藥方案，見表2。

表1 SARS、MERS相關(guān)研究中利巴韋林給藥方案總結(jié)[例(%)]

2.4.1 給藥時(shí)間：給藥時(shí)間方面，45項(xiàng)研究未做詳細(xì)報(bào)告，17項(xiàng)研究在患者入院或確診48 h內(nèi)給藥，見表1。RCT和隊(duì)列研究中，4項(xiàng)研究報(bào)告了給藥時(shí)間，見表2。1項(xiàng)研究中，患者起病后平均6.4 d接受利巴韋林治療，生存率為89.7%[6]；而在入院或確診SARS后48 h內(nèi)給藥的3項(xiàng)研究中，患者的生存率為88.6%～95%[5，7-8]。

2.4.2 給藥途徑與劑量：給藥途徑方面，國內(nèi)外大多研究采用靜脈注射給藥。劑量方面，利巴韋林的藥品說明書推薦的每日總量為0.45～1.2 g，結(jié)合不同研究的給藥劑量，將利巴韋林每日最大累積劑量≤1.5 g定義為低劑量，>1.5 g定義為高劑量。由表2可見，有效率方面，不同劑量利巴韋林之間并未顯示出明顯的生存率差異。安全性方面，大劑量利巴韋林可能出現(xiàn)較多的不良反應(yīng)[7，15-18]。

2.4.3 給藥療程：療程方面，不同研究療程的差異較大，但國內(nèi)外大多數(shù)研究的療程≤10 d。Chiou等[8]的研究中，利巴韋林療程為10～14 d，生存率為88.6%，與療程均在10 d內(nèi)的3項(xiàng)隊(duì)列研究相比并無明顯的優(yōu)勢(shì)。另一方面，一些研究報(bào)告Hb降低一般出現(xiàn)在用藥后3～6 d，療程過長可能帶來更多不良反應(yīng)。因此，在臨床未見到有效性的前提下，應(yīng)盡量縮短試驗(yàn)性用藥的療程，以減少不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

2.4.4 聯(lián)合用藥：SARS和MERS的一些研究中聯(lián)合使用了其他抗病毒藥。其中，利巴韋林聯(lián)合干擾素治療取得了較好的療效[9，13]。

2.4.5 停藥指征：本研究所納入的文獻(xiàn)并未報(bào)告利巴韋林相關(guān)的停藥指征，如體溫正常3 d以上、呼吸道癥狀明顯好轉(zhuǎn)和肺部影像學(xué)明顯好轉(zhuǎn)等。

3 討論

COVID-19與SARS、MERS均為冠狀病毒引起的疾病，病毒序列相似性分別為79%、50%[23]。SARS、MERS爆發(fā)期間，利巴韋林在多個(gè)國家被廣泛使用；在COVID-19爆發(fā)期間，國家衛(wèi)生健康委也在診療方案中推薦了利巴韋林。因此，本研究就利巴韋林治療SARS和MERS的療效與安全性進(jìn)行了系統(tǒng)綜述，探討利巴韋林給藥方案與療效、不良反應(yīng)之間的關(guān)系?；诂F(xiàn)有研究，療效方面，未發(fā)現(xiàn)給藥劑量、療程與療效之間的關(guān)系；對(duì)于給藥時(shí)間，有研究提示利巴韋林與激素的延遲給藥是重癥患者的危險(xiǎn)因素之一，應(yīng)盡早使用[24]；聯(lián)合用藥方面，利巴韋林聯(lián)合干擾素治療SARS顯示出了較好的療效，近期也有COVID-19研究結(jié)果表明，干擾素β1b、洛匹那韋/利托那韋和利巴韋林的聯(lián)合治療在減輕癥狀、縮短病毒清除時(shí)間和促進(jìn)輕中度癥狀患者出院方面，比單用洛匹那韋/利托那韋更為有效[25]。安全性方面，利巴韋林的不良事件發(fā)生率高，主要表現(xiàn)為溶血性貧血、心動(dòng)過緩等，且不良反應(yīng)的發(fā)生與劑量相關(guān)。

本研究主要的局限性為所納入大部分研究為小樣本回顧性隊(duì)列研究或病例系列研究，混雜因素多，存在內(nèi)在方法學(xué)問題，因此，很難基于這些研究得到確切的結(jié)論。

總之，隨著對(duì)COVID-19的逐漸了解，我國診療方案中對(duì)利巴韋林的推薦也在不斷調(diào)整。綜上所述，在我國第七版方案推薦的基礎(chǔ)上，建議利巴韋林應(yīng)在疾病進(jìn)程早期使用，及時(shí)評(píng)價(jià)療效，如無明顯效果或發(fā)生了嚴(yán)重不良反應(yīng)，建議及時(shí)停用。此外，使用利巴韋林治療COVID-19的有效性與安全性，仍需在臨床應(yīng)用中進(jìn)一步研究。