李嘉南，涂鵬程，裴開(kāi)顏*

(1.國(guó)家衛(wèi)生健康委科學(xué)技術(shù)研究所社會(huì)醫(yī)學(xué)研究中心，北京 100081；2.北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究生院，北京 100730)

我國(guó)每年約有900萬(wàn)人次人工流產(chǎn)手術(shù)，其中重復(fù)流產(chǎn)者所占比重較大[1]。人工流產(chǎn)對(duì)女性的生殖健康會(huì)造成一定影響，而目前國(guó)內(nèi)外有關(guān)重復(fù)流產(chǎn)對(duì)人工流產(chǎn)并發(fā)癥的發(fā)生和不良妊娠結(jié)局影響的研究卻尚未有一致結(jié)論。本研究基于流行病學(xué)視角對(duì)國(guó)內(nèi)外重復(fù)人工流產(chǎn)所致生育風(fēng)險(xiǎn)的研究進(jìn)行分析，旨在了解目前相關(guān)研究現(xiàn)狀，為今后進(jìn)一步研究的開(kāi)展提供依據(jù)。

資料和方法

一、文獻(xiàn)檢索策略

1.數(shù)據(jù)庫(kù)及關(guān)鍵詞：本研究選用中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、維普中文期刊服務(wù)平臺(tái)及PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間自建庫(kù)至2020年1月。中文檢索詞包括流產(chǎn)、輸卵管梗阻、宮腔粘連、繼發(fā)不孕、盆腔炎、早產(chǎn)、前置胎盤(pán)、胎盤(pán)粘連、產(chǎn)后出血、低出生體重、圍產(chǎn)兒死亡率、出生缺陷率等，英文檢索詞包括：oviduct obstruction、intrauterine adhesion、secondary infertility、pelvic inflammation、preterm birth、placenta previa、placental adherence、postpartum hemorrhage、low birth weight、perinatal mortality、birth defect等。

2.納入和排除標(biāo)準(zhǔn)：納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究?jī)?nèi)容為重復(fù)人工流產(chǎn)所致生育風(fēng)險(xiǎn)；(2)主要研究結(jié)局為人工流產(chǎn)并發(fā)癥及不良妊娠結(jié)局；(3)研究對(duì)象為除研究結(jié)局外無(wú)其他并發(fā)癥者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)重要數(shù)據(jù)資料不全；(2)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)與結(jié)果存在矛盾、存在統(tǒng)計(jì)學(xué)錯(cuò)誤、未進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析；(3)重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；(4)綜述、會(huì)議報(bào)告、指南類文獻(xiàn)。

二、研究方法

1.文獻(xiàn)篩選和資料提?。何墨I(xiàn)篩選是根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)首先閱讀文獻(xiàn)題目和摘要，在排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后，進(jìn)一步獲取全文以確定是否納入。資料提取內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表年份、地區(qū)、研究?jī)?nèi)容及類型、研究對(duì)象來(lái)源、樣本量、統(tǒng)計(jì)分析方法。

2.評(píng)價(jià)指標(biāo)：納入研究文獻(xiàn)的發(fā)表年份、發(fā)表地區(qū)、研究對(duì)象來(lái)源、研究?jī)?nèi)容及類型、樣本量和統(tǒng)計(jì)分析方法等。

3.納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)：采用文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)量表(Newcastle-Ottawa Scale，NOS)和The Joanna Briggs institute(JBI)質(zhì)量評(píng)價(jià)工具對(duì)納入文獻(xiàn)的研究方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。NOS質(zhì)量評(píng)價(jià)表針對(duì)病例對(duì)照研究和隊(duì)列研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，包括研究對(duì)象的選擇、組間的可比性及結(jié)果的測(cè)量評(píng)估方法三個(gè)方面[2]。JBI質(zhì)量評(píng)價(jià)工具針對(duì)現(xiàn)況研究(描述性研究)的質(zhì)量評(píng)價(jià)，包括研究對(duì)象、疾病、影響因素和混雜因素的測(cè)量及資料分析等8個(gè)條目[3]。病例系列分析的質(zhì)量評(píng)價(jià)包括病例的選擇、疾病或健康問(wèn)題的測(cè)評(píng)及病例資料的呈現(xiàn)等10個(gè)條目[4]。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

利用SPSS Statistics 23.0軟件對(duì)納入分析的文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)和分析。

結(jié) 果

一、文獻(xiàn)檢索結(jié)果

通過(guò)對(duì)4個(gè)中英文數(shù)據(jù)庫(kù)的檢索，共檢索出文獻(xiàn)10 199篇(中文文獻(xiàn)9 452篇，英文文獻(xiàn)747篇)，經(jīng)NoteExpress軟件剔除重復(fù)文獻(xiàn)3 416篇，根據(jù)文獻(xiàn)題目和摘要初篩，排除非重復(fù)人工流產(chǎn)所致生育風(fēng)險(xiǎn)研究、綜述、會(huì)議報(bào)告、指南，獲得文獻(xiàn)1 240篇，獲取全文后，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終納入195篇文獻(xiàn)(中文文獻(xiàn)170篇，英文文獻(xiàn)25篇)。文獻(xiàn)檢索流程如圖1所示。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

二、納入研究的文獻(xiàn)基本特征

本文共納入195篇文獻(xiàn)，其中170篇為中文，25篇為英文文獻(xiàn)。

1.發(fā)表年份：分析1976年至2019年間研究重復(fù)流產(chǎn)所致生育風(fēng)險(xiǎn)的文獻(xiàn)發(fā)表數(shù)量發(fā)現(xiàn)，相關(guān)研究熱度自1976年起整體呈上升趨勢(shì)，2013年達(dá)到峰值，近幾年研究熱度略有下降(圖2)。

2.研究地區(qū)：分析國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究發(fā)表地區(qū)及國(guó)家分布發(fā)現(xiàn)，國(guó)內(nèi)研究主要集中在社會(huì)及經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平較高的省市(圖3)，而國(guó)外研究則多在發(fā)達(dá)國(guó)家展開(kāi)(圖4)；此外，國(guó)內(nèi)一篇文獻(xiàn)的研究地區(qū)涉及中國(guó)華北、華南等地區(qū)共計(jì)14個(gè)城市[5]，國(guó)外一篇文獻(xiàn)的研究包含了歐洲一項(xiàng)病例對(duì)照研究中共計(jì)10個(gè)國(guó)家的數(shù)據(jù)資料[6]。

3.研究?jī)?nèi)容及類型：分析所有納入文獻(xiàn)的研究?jī)?nèi)容及研究類型發(fā)現(xiàn)，研究?jī)?nèi)容頻次較高的多為重復(fù)流產(chǎn)與不良妊娠結(jié)局的關(guān)系，此外還有部分針對(duì)重復(fù)流產(chǎn)所致遠(yuǎn)期并發(fā)癥的研究；研究類型以隊(duì)列研究和病例對(duì)照研究為主，另有部分采用現(xiàn)況研究及病例系列分析(表1)。

圖2 1976年至2019年研究重復(fù)流產(chǎn)所致生育風(fēng)險(xiǎn)文獻(xiàn)數(shù)量的變化情況

圖3 國(guó)內(nèi)研究重復(fù)流產(chǎn)所致生育風(fēng)險(xiǎn)的地區(qū)分布情況

圖4 國(guó)外研究重復(fù)流產(chǎn)所致生育風(fēng)險(xiǎn)的國(guó)家分布情況

表1 重復(fù)流產(chǎn)所致生育風(fēng)險(xiǎn)的研究?jī)?nèi)容及設(shè)計(jì)類型(n)

4.研究對(duì)象來(lái)源：分析所有納入文獻(xiàn)的研究對(duì)象來(lái)源發(fā)現(xiàn)，國(guó)內(nèi)除1篇研究對(duì)象來(lái)源于數(shù)據(jù)庫(kù)的文獻(xiàn)及4篇多中心研究外，其余文獻(xiàn)的研究對(duì)象均來(lái)自于研究者所在醫(yī)院或機(jī)構(gòu)[5，8-11]；而國(guó)外的研究對(duì)象多來(lái)源于國(guó)家相關(guān)醫(yī)療資源數(shù)據(jù)庫(kù)或基于其他大型流行病學(xué)研究(表2)。

5.樣本量：分析所有納入文獻(xiàn)的樣本量發(fā)現(xiàn)，樣本量(例)<500的文獻(xiàn)數(shù)量占47.7%，總體上文獻(xiàn)的樣本量較少(表3)。

表2 重復(fù)流產(chǎn)所致生育風(fēng)險(xiǎn)的研究對(duì)象來(lái)源(n，%)

表3 重復(fù)流產(chǎn)所致生育風(fēng)險(xiǎn)的研究樣本量(n，%)

6.統(tǒng)計(jì)分析方法：納入分析文獻(xiàn)所采用的統(tǒng)計(jì)分析方法包括χ2檢驗(yàn)、t檢驗(yàn)及Logistic回歸。有13篇采用t檢驗(yàn)，171篇采用χ2檢驗(yàn)，46篇采用Logistic回歸分析。在采用Logistic回歸分析文獻(xiàn)中，有35篇同時(shí)結(jié)合了χ2檢驗(yàn)或t檢驗(yàn)，占比76.1%(35/46)；有16篇先對(duì)欲研究的因素進(jìn)行了單因素分析，之后再對(duì)有意義的因素又進(jìn)行了多因素分析，占比34.8%(16/46)。

三、納入研究文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

1.病例對(duì)照研究及隊(duì)列研究評(píng)價(jià)：采用NOS質(zhì)量評(píng)價(jià)表對(duì)納入分析的58篇病例對(duì)照研究及110篇隊(duì)列研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，分析評(píng)價(jià)結(jié)果發(fā)現(xiàn)納入分析文獻(xiàn)的整體質(zhì)量較低，8分及以上的高質(zhì)量文獻(xiàn)數(shù)量?jī)H有20篇，多數(shù)文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)較大(圖5)。

2.描述性研究：采用JBI質(zhì)量評(píng)價(jià)工具對(duì)納入分析的8篇現(xiàn)況研究及19篇病例系列分析的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，分析評(píng)價(jià)結(jié)果發(fā)現(xiàn)納入分析的現(xiàn)況研究整體文獻(xiàn)質(zhì)量較好(表4)，而病例系列分析對(duì)于病例的納入排除標(biāo)準(zhǔn)以及病例資料信息的收集多存在不明確、不全面的缺點(diǎn)，整體文獻(xiàn)質(zhì)量較低(表5)。

圖5 納入分析的病例對(duì)照研究及隊(duì)列研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

表4 納入分析的現(xiàn)況研究方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

表5 納入分析的病例系列分析方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

(續(xù)表)

討 論

在檢索篩選相關(guān)文獻(xiàn)的過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)目前國(guó)內(nèi)部分文獻(xiàn)存在較大問(wèn)題。其中常見(jiàn)的問(wèn)題包括：(1)將資料中的構(gòu)成比錯(cuò)誤地替代為率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，這類研究將患者不同暴露情況的比例錯(cuò)誤地當(dāng)作發(fā)病率進(jìn)行分析顯然無(wú)法得出正確的結(jié)論。(2)僅僅根據(jù)所選擇的研究對(duì)象之間存在差異與否即得出結(jié)論而未進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，結(jié)論不具有說(shuō)服力。在本研究篩選文獻(xiàn)時(shí)，對(duì)存在以上兩種問(wèn)題的文獻(xiàn)進(jìn)行了剔除。(3)采用logistic回歸分析的46篇文獻(xiàn)中有16篇先對(duì)欲研究的因素進(jìn)行單因素分析，之后再對(duì)有意義的因素進(jìn)行多因素分析。由于單變量分析時(shí)并不能反映研究對(duì)象的整體情況，得出有意義的因素并不一定可靠，若就此僅將單因素分析有意義的因素進(jìn)行多因素分析，往往會(huì)忽視掉變量之間的相互作用和內(nèi)在聯(lián)系，因此對(duì)納入變量的選擇應(yīng)該同時(shí)結(jié)合多因素分析結(jié)果以及臨床實(shí)際意義。

對(duì)比分析國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，國(guó)內(nèi)大部分研究的研究對(duì)象來(lái)源均為研究者所處的醫(yī)院，而國(guó)外的研究則更多采用多中心研究或利用較大流行病學(xué)研究所收集到的數(shù)據(jù)資料，因此可以提供足夠的樣本量，保證了樣本的代表性，使研究結(jié)論更能反映研究總體的情況。此外，國(guó)外的研究對(duì)人工流產(chǎn)方式的選擇以及妊娠結(jié)局的定義考慮更為全面，所收集的信息較為細(xì)致，有利于進(jìn)行亞組分析，從而得出更加具有針對(duì)性且可靠的研究結(jié)論。Ancel等[6]基于歐洲一項(xiàng)包含17個(gè)國(guó)家數(shù)據(jù)的病例對(duì)照研究探究流產(chǎn)所致的生育風(fēng)險(xiǎn)，納入的數(shù)據(jù)資料均是基于同一項(xiàng)流行病學(xué)研究，因此其研究的實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范是統(tǒng)一的，在保障研究數(shù)據(jù)質(zhì)量和樣本量的同時(shí)，也使研究的結(jié)果更具代表性。Moreau等[37]利用法國(guó)一項(xiàng)包含了9個(gè)地區(qū)新生兒出生資料的流行病學(xué)研究數(shù)據(jù)，通過(guò)比較孕周≤32周、33～34周以及39～40周孕產(chǎn)婦的既往流產(chǎn)情況，探究了流產(chǎn)與極度早產(chǎn)的關(guān)系，這項(xiàng)研究與以往研究不同在于，其研究?jī)?nèi)容專門(mén)針對(duì)極度早產(chǎn)，因此其結(jié)果相較于一般的研究更能說(shuō)明問(wèn)題。因?yàn)槿羰莾H針對(duì)早產(chǎn)進(jìn)行分析，可能因其中極度早產(chǎn)兒的比例較低，而因此掩蓋或低估了重復(fù)流產(chǎn)對(duì)早產(chǎn)的影響，這也提示我們的研究設(shè)計(jì)在保證樣本量的同時(shí)，對(duì)于妊娠結(jié)局指標(biāo)的定義應(yīng)盡量明確，對(duì)研究設(shè)計(jì)更為全面的考慮有助于我們更好地解釋問(wèn)題。

國(guó)內(nèi)方面針對(duì)早產(chǎn)發(fā)生的研究結(jié)果除一項(xiàng)病例對(duì)照研究和一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究外均提示重復(fù)流產(chǎn)會(huì)增加早產(chǎn)的發(fā)生率[38-39]。針對(duì)重復(fù)人工流產(chǎn)并發(fā)癥，包括宮腔粘連、輸卵管梗阻及繼發(fā)不孕的研究，大多提示與重復(fù)流產(chǎn)相關(guān)；而針對(duì)胎盤(pán)粘連、前置胎盤(pán)、產(chǎn)后出血及輸卵管梗阻的研究，研究結(jié)論則存在明顯的分歧。進(jìn)一步比較發(fā)現(xiàn)結(jié)論提示重復(fù)流產(chǎn)與相應(yīng)妊娠結(jié)局無(wú)關(guān)的研究多為前瞻性隊(duì)列研究。此外，關(guān)于低出生體重、圍產(chǎn)兒死亡率及出生缺陷率的幾項(xiàng)研究均提示其各自發(fā)生率與重復(fù)流產(chǎn)相關(guān)[9-10，40]，但由于上述研究數(shù)量較少，結(jié)論尚有待證實(shí)。在國(guó)外有關(guān)重復(fù)流產(chǎn)與相應(yīng)妊娠結(jié)局關(guān)聯(lián)的研究中，除有關(guān)前置胎盤(pán)的三項(xiàng)研究外，其它有關(guān)早產(chǎn)、低出生體重、繼發(fā)不孕的研究結(jié)論均存在一定分歧[41-43]。對(duì)于不同研究結(jié)果出現(xiàn)分歧的原因，一方面可能是由于選擇偏倚的存在，如Daling等[44]曾在其一項(xiàng)研究討論中提到由于在美國(guó)對(duì)于不孕癥的檢查治療費(fèi)用較高且很少包含于醫(yī)療保險(xiǎn)，因此對(duì)于一些不孕女性可能并不會(huì)尋求醫(yī)療服務(wù)，而這些人群往往可能具有更高頻次的流產(chǎn)史，因此研究會(huì)存在較大的入院率偏倚。另一方面由于研究的因素為重復(fù)流產(chǎn)，需要收集研究對(duì)象既往流產(chǎn)史的信息，研究對(duì)象可能出于一定原因而有意隱瞞或謊報(bào)自己的既往流產(chǎn)次數(shù)，導(dǎo)致報(bào)告偏倚的產(chǎn)生，從而掩蓋了流產(chǎn)次數(shù)與妊娠結(jié)局的關(guān)系。同時(shí)，由于與重復(fù)流產(chǎn)有關(guān)影響因素的存在，若在研究設(shè)計(jì)階段未對(duì)納入研究對(duì)象進(jìn)行合理匹配，研究結(jié)果會(huì)受到混雜偏倚的影響[45-46]。此外，通過(guò)比較國(guó)內(nèi)外的研究可以發(fā)現(xiàn)，相較于發(fā)達(dá)國(guó)家，中國(guó)以及其他發(fā)展中國(guó)家的研究更易提示重復(fù)流產(chǎn)與妊娠結(jié)局存在關(guān)聯(lián)。造成這一現(xiàn)象的原因可能在于不同國(guó)家和地區(qū)的醫(yī)療水平及術(shù)后護(hù)理情況存在差距以及臨床首選的流產(chǎn)方式不同所致[47]。因此在研究的設(shè)計(jì)實(shí)施沒(méi)有問(wèn)題的前提下，雖然不同國(guó)家的研究結(jié)果存在分歧，但研究的結(jié)果對(duì)于所研究地區(qū)本身來(lái)說(shuō)還是有實(shí)際意義及參考價(jià)值的，更重要的一點(diǎn)在于能否合理解釋存在差異這一現(xiàn)象，以期能為后續(xù)相關(guān)研究提供一些新的思路和視野。

由于不同地區(qū)和醫(yī)院進(jìn)行人工流產(chǎn)手術(shù)的水平和層次不同，可能會(huì)存在較大的偏倚，因此應(yīng)盡可能開(kāi)展多中心研究，從而在有效地保證樣本量需要的同時(shí)也可以減少選擇偏倚的發(fā)生，使研究結(jié)論更能反映總體情況。為了達(dá)到檢驗(yàn)假設(shè)的目的，應(yīng)結(jié)合實(shí)際研究?jī)?nèi)容盡量選擇病例對(duì)照研究或隊(duì)列研究，同時(shí)在研究設(shè)計(jì)過(guò)程中應(yīng)注意對(duì)偏倚的控制。此外，在對(duì)研究對(duì)象流產(chǎn)史的信息以及欲研究妊娠結(jié)局收集時(shí)應(yīng)盡量做到系統(tǒng)全面，以便有助于在后續(xù)分析階段進(jìn)行一些亞組分析，從而對(duì)研究發(fā)現(xiàn)的一些問(wèn)題和現(xiàn)象提供更合理的解釋，也可以在比較不同研究者的研究時(shí)提供更多的信息，而這也提示我們今后應(yīng)盡量完善醫(yī)院信息網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，使患者的診療信息能在不同醫(yī)院間共享，以便于更好地開(kāi)展臨床相關(guān)研究。