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        孕早期PAPP-A、β-HCG、Hcy等多參數(shù)綜合評估胎兒生長受限的價值

        2020-11-24 08:21:56彭繼文李佩佩徐怡然諸珍珍葉玲麗
        生殖醫(yī)學(xué)雜志 2020年11期
        關(guān)鍵詞:水平研究

        彭繼文,李佩佩,徐怡然,諸珍珍,葉玲麗

        (溫州市人民醫(yī)院婦產(chǎn)科,溫州 325000)

        胎兒生長受限(fetal growth restriction,F(xiàn)GR)指胎兒生長由于受母體、胎兒、胎盤等病理因素影響,未達到其應(yīng)有的遺傳潛能,多表現(xiàn)為超聲估測體重或腹圍低于相應(yīng)胎齡第10百分位數(shù)[1]。但目前國際上對FGR尚無統(tǒng)一的標準。FGR在發(fā)達國家的發(fā)病率在5%~15%之間,在發(fā)展中國家的發(fā)病率更高,約為10%~55%。FGR是產(chǎn)科常見的并發(fā)癥之一,更是除胎兒結(jié)構(gòu)畸形外導(dǎo)致圍產(chǎn)兒死亡的最重要原因[2-3],同時它還可能帶來兒童期及成人期的不良結(jié)局,包括兒童期的認知障礙,成人期的肥胖、卒中、心血管疾病、2型糖尿病等[4-5]。導(dǎo)致胎兒生長受限的原因主要有三大類,母體、胎兒、胎盤及臍帶因素。妊娠相關(guān)蛋白A(pregnancy associated plasma protein A,PAPP-A)是由胎盤合體滋養(yǎng)細胞及蛻膜細胞合成并分泌的一種大分子糖蛋白,它對妊娠早期的維持及胎兒胎盤的生長發(fā)育起著一定的作用[6]。人絨毛膜促性腺激素(HCG)是由胎盤的合體滋養(yǎng)層細胞分泌的一種糖蛋白,對妊娠的維持起到重要的作用。同型半胱氨酸(Hcy)的升高近年來也被更多的發(fā)現(xiàn)與FGR有關(guān)[7]。目前尚無有效指標可以早期預(yù)測FGR,故本文主要研究PAPP-A、β-HCG、Hcy、孕早期身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)及孕婦預(yù)產(chǎn)期年齡等多參數(shù)的綜合評估對FGR的預(yù)測價值。

        資料與方法

        一、研究對象

        選擇于2019年1~12月在我院產(chǎn)檢診斷為FGR的60例孕婦為研究對象(實驗組,n=60),同期產(chǎn)檢正常的90例孕婦為對照組。納入標準:(1)FGR 的診斷參考《婦產(chǎn)科學(xué)(第9 版)》定義:孕周超過37周后分娩的胎兒體質(zhì)量<2.5 kg,低于對應(yīng)孕周胎兒體重的第10百分位數(shù)以下或胎兒腹圍小于對應(yīng)孕周腹圍的第10百分位數(shù)以下;(2)單胎妊娠。排除標準:妊娠期高血壓疾病,胎盤早剝及前置胎盤,羊水異常,妊娠合并糖尿病、血栓性疾病及自身免疫系統(tǒng)疾病。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核并批準允許實施(倫理編號:2019-25)。

        二、研究方法

        對所有孕婦進行早期血清學(xué)唐氏篩查,篩查孕周(9~13+6)周。采用全自動生化分析儀檢測,通過酶聯(lián)免疫吸附實驗檢測血清PAPP-A水平,化學(xué)發(fā)光免疫分析系統(tǒng)檢測血清β-HCG水平,全自動生化分析儀雙試劑循環(huán)酶法測定血清Hcy水平。

        三、統(tǒng)計學(xué)分析

        結(jié) 果

        一、兩組孕婦各指標的比較

        將兩組研究對象各參數(shù)進行比較,發(fā)現(xiàn)孕早期BMI、孕婦預(yù)產(chǎn)期年齡及孕齡在兩組間無顯著性差異(P均>0.05),而PAPP-A及β-HCG、Hcy在兩組間存在顯著性差異(P均<0.05),且從中位數(shù)水平看,實驗組PAPP-A及β-HCG的中位值顯著低于對照組,而實驗組Hcy的中位值顯著高于對照組(P均<0.05)(表1)。

        二、研究指標與FGR的二元logistic回歸分析

        Logistic回歸分析顯示,PAPP-A和β-HCG與FGR的發(fā)生存在顯著負相關(guān)性(P<0.05),而Hcy與FGR的發(fā)生存在顯著正相關(guān)性(P<0.05),孕婦預(yù)產(chǎn)期年齡及孕早期BMI與FGR的發(fā)生無顯著相關(guān)性(P>0.05)(表2)。

        表1 兩組孕婦各指標比較[(-±s),M(P25,P75)]

        表2 研究指標與FGR的相關(guān)性分析

        三、研究指標單項或聯(lián)合評估對FGR預(yù)測價值

        通過ROC曲線計算各參數(shù)單獨及聯(lián)合預(yù)測的曲線下面積(AUC),發(fā)現(xiàn)PAPP-A、β-HCG及Hcy這三個參數(shù)的AUC均大于0.700,具有較好的診斷價值。三個單獨指標中,Hcy的診斷效能較高,而三者聯(lián)合預(yù)測診斷效能高于任何一項單獨指標,AUC值達到0.910,且聯(lián)合預(yù)測的特異性及Youden指數(shù)也是最高的。另外Hcy參數(shù)在診斷上分別與β-HCG、PAPP-A具有顯著性差異(AUC 95%CI不重疊),而β-HCG、PAPP-A兩者在診斷上不存顯著性差異(AUC 95%CI重疊)。孕早期BMI、預(yù)產(chǎn)期年齡對是否發(fā)生FGR的預(yù)測價值不顯著(表3,圖1)。

        表3 各參數(shù)指標單獨及聯(lián)合應(yīng)用診斷FGR的效能

        圖1 各指標參數(shù)預(yù)測FGR的ROC曲線

        討 論

        眾所周知,胎兒生長受限與嚴重的妊娠并發(fā)癥相關(guān),可以導(dǎo)致許多圍產(chǎn)期不良事件,并且可能進一步導(dǎo)致成人期的病理狀況。然而,大約75%的FGR直到出生才被確認而進行回顧性診斷,在低危妊娠婦女中FGR的檢出率僅約為15%[8]。目前臨床上尚無有效的檢測指標可以早期篩查FGR,因此尋找FGR早期的臨床診斷指標非常重要。本文主要研究孕早期PAPP-A水平、β-HCG水平、Hcy水平、預(yù)產(chǎn)期年齡、孕早期BMI與FGR的相關(guān)性,了解這些參數(shù)對FGR是否可以起到一定的預(yù)測價值,從而能為早期篩查FGR提供一定診斷依據(jù)。

        妊娠相關(guān)血漿蛋白A(PAPP-A)是一種與妊娠相關(guān)的大分子糖蛋白,也是一種胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白酶,是由合體滋養(yǎng)層細胞和蛻膜細胞合成并分泌入血,其水平取決于胎盤的體積和功能。PAPP-A在人體中對于配子的發(fā)育、孕卵的著床以及維持胎兒的生長、發(fā)育等具有顯著作用[9]。目前已知PAPP-A、β-HCG不僅與唐氏綜合征的篩查關(guān)系密切[10],與不良妊娠的發(fā)生也存在著非常密切的關(guān)系[11]。Yu等[12]發(fā)現(xiàn)FGR組中的中位PAPP-A明顯低于對照組(0.83 vs. 1.19,P<0.05)。Spencer 等[11]也發(fā)現(xiàn)中位PAPP-A在FGR組及子癇前期組明顯低于正常對照組,低水平的PAPP-A預(yù)示了不良的妊娠結(jié)局。在本研究中實驗組的中位PAPP-A水平顯著低于對照組(0.76 vs. 1.52,P<0.05),這與以往研究報道結(jié)果一致。另外本研究通過二元Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)PAPP-A與FGR的發(fā)生存在顯著負相關(guān)性,這也說明了低水平的PAPP-A與FGR的發(fā)生相關(guān)。本研究通過ROC曲線得出PAPP-A曲線下面積為0.756,根據(jù)最大Youden指數(shù)求的最佳切割值為0.447,以此切割值對FGR的敏感性為82.1%,特異性為62.6%。由此可見,PAPP-A對FGR有良好的預(yù)測價值。PAPP-A由胎盤分泌,生長受限胎兒的胎盤發(fā)育不良也會導(dǎo)致PAPP-A分泌不足。而PAPP-A又是胰島素樣生長因子(insulin-like growth factors,IGFs)結(jié)合蛋白,低水平的PAPP-A對IGF的正向調(diào)節(jié)作用減弱,IGFs活性降低,又會造成胎盤繼發(fā)不良和滋養(yǎng)細胞浸潤不足[13]。故測定孕早期母血PAPP-A 的水平可作為判定胎盤功能及估計胎兒發(fā)育的一項輔助指標。

        人絨毛膜促性腺激素(HCG)是受精卵著床后由胎盤合體滋養(yǎng)細胞分泌的一種糖蛋白。在受精卵著床1天后即可在母血清中檢測出,在妊娠8~10周達高峰,以后迅速下降,至產(chǎn)后2周內(nèi)消失。HCG在孕早期可以維持妊娠,因此倘若孕早期HCG分泌不足將影響胚胎和胎盤的發(fā)育,導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。Ong等[14]對5 584例孕10~14周單胎妊娠孕婦進行了血清β-HCG和PAPP-A的測定,發(fā)現(xiàn)低水平的PAPP-A或β-HCG與隨后發(fā)生的妊娠并發(fā)癥相關(guān)。Dugoff等[15]也證實在發(fā)生FGR的孕母血清β-HCG輕度降低。劉興會等[16]也認為在妊娠早期不明原因的PAPP-A或者β-HCG水平的降低與FGR相關(guān)。本研究結(jié)果也證實FGR組的中位β-HCG水平顯著低于對照組(0.87 vs. 1.39,P<0.05),且β-HCG與FGR的發(fā)生也同樣存在顯著負相關(guān)性,β-HCG曲線下面積0.721,根據(jù)最大Youden指數(shù)求的最佳切割值為0.367,以此切割值對FGR的敏感性為94.9%,特異性為41.8%。由此可見,β-HCG對FGR也具有良好的預(yù)測價值。其原因可能是FGR患者胎盤形成不良或胎盤受損引起β-HCG分泌減少。但也有不少研究發(fā)現(xiàn)孕早期β-HCG的升高與不良妊娠相關(guān)[17],因此目前對于β-HCG與FGR的相關(guān)性尚未有統(tǒng)一的結(jié)論,有待于進一步的研究。

        血清Hcy是一種含硫氨基酸,它需要經(jīng)過蛋氨酸循環(huán)、硫轉(zhuǎn)化、直接釋放至細胞外三條代謝途徑生成。而高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteinemia,HHcy)則是由于Hcy代謝途徑異常導(dǎo)致其在體內(nèi)過度積聚引起。目前國內(nèi)外學(xué)者對Hcy與FGR的關(guān)系做了不少研究。張偉等[18]發(fā)現(xiàn)胎兒生長受限患兒的母血和臍血中的Hcy均高于對照組,新生兒的出生體重與母血和臍血中的Hcy呈負相關(guān)(P<0.05)。Gadhok等[19]也發(fā)現(xiàn)Hcy水平在FGR組與正常組中存在差異。本研究中實驗組的Hcy均值明顯高于對照組,且回歸分析發(fā)現(xiàn)Hcy與FGR的發(fā)生存在顯著正相關(guān),通過ROC曲線可以得出Hcy曲線下面積為0.853,根據(jù)最大Youden指數(shù)求的最佳切割值為0.711,以此切割值對FGR的敏感性為79.5%,特異性為87.9%。由此可見,β-HCG對FGR也具有良好的預(yù)測價值。這也說明Hcy水平與FGR具有一定的相關(guān)性。目前已知Hcy是胎盤血管疾病的獨立危險因素,與不良妊娠的發(fā)生存在密切的相關(guān)[20]。而Hcy導(dǎo)致FGR的原因可能是由于它對胎盤血管的損傷,導(dǎo)致胎盤血流灌注不足,使得胎盤難以向胎兒供給營養(yǎng)物質(zhì),同時又阻礙胎兒排出有害代謝產(chǎn)物,從而導(dǎo)致胎兒生長受限[21]。

        目前最新專家共識認為母體病史、體格檢查、血清學(xué)檢查和子宮動脈多普勒檢查可用于篩查FGR,但因為各種臨床研究設(shè)計不同,對篩查效果的評價存在較大的差異。而導(dǎo)致FGR的病因多涉及母體、胎兒、胎盤及臍帶因素,故單獨應(yīng)用某個指標進行FGR的評估預(yù)測會存在一定的局限性和不可靠性。Yu等[12]指出孕前期PAPP-A和ADAM 12水平和孕中期子宮動脈PI與FGR存在一定相關(guān)性。單獨PAPP-A預(yù)測FGR的敏感性僅達21%,AUC值為0.57,而聯(lián)合ADAM 12、孕中期子宮動脈PI后,三者聯(lián)合預(yù)測FGR的敏感性達68%,聯(lián)合AUC值高達0.80。本研究中,PAPP-A、β-HCG以及 Hcy三者中Hcy對FGR的預(yù)測特異性最高,Youden指數(shù)最高,但是敏感性卻不及HCG。故單一指標并不能達到最高的診斷效能。當(dāng)將三個指標進行聯(lián)合預(yù)測時,發(fā)現(xiàn)聯(lián)合預(yù)測的AUC值高達0.910,敏感性達82.1%,特異性達89.0%,Youden指數(shù)為0.711??梢娐?lián)合預(yù)測的AUC值、特異性及Youden指數(shù)都是最高的,所以其診斷效能也最高,故聯(lián)合預(yù)測可以提高FGR預(yù)測的準確度。由于FGR的病因復(fù)雜,臨床上尚未有明確的檢測指標可以有效預(yù)測FGR的發(fā)生,還需要進一步研究探索。

        本研究的結(jié)果可以對產(chǎn)科臨床工作給以借鑒和參考,當(dāng)孕婦早期以上三種血清學(xué)指標同時出現(xiàn)異常時,建議密切監(jiān)測其日后的產(chǎn)檢情況,警惕FGR的發(fā)生。

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