陳秋梅，李雪梅，汪皓

(南方醫(yī)科大學(xué)附屬深圳婦幼保健院生殖醫(yī)學(xué)中心，深圳 518028)

近年來，隨著輔助生殖技術(shù)(ART)臨床與實(shí)驗(yàn)室技術(shù)的不斷提高，越來越多的不孕夫婦得以獲得健康的子代。中華醫(yī)學(xué)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)分會(huì)(CSRM)發(fā)布的2017年ART數(shù)據(jù)分析顯示[1]，IVF/ICSI臨床妊娠率、活產(chǎn)率分別為53.45%/50.21%、43.55%/41.51%。但ART較高的妊娠丟失率、早產(chǎn)率及子代的遠(yuǎn)期影響也給臨床工作者帶來了挑戰(zhàn)。本研究通過回顧性分析我生殖中心ART 助孕后早產(chǎn)的影響因素，期望盡早預(yù)測(cè)早產(chǎn)，降低新生兒遠(yuǎn)期影響。

資料和方法

一、研究對(duì)象

選取2012年1月至2019年12月在深圳市婦幼保健院生殖醫(yī)學(xué)中心行ART 助孕后單胎妊娠/雙胎妊娠的患者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)胚胎植入前遺傳學(xué)篩查(PGT)周期；(2)前次晚期流產(chǎn)或早產(chǎn)史；(3)妊娠合并子宮體、宮頸異常，如子宮肌瘤、子宮腺肌癥、宮頸機(jī)能不全等；(4)孕前合并內(nèi)科疾病；(5)孕周及隨訪數(shù)據(jù)不全。

剔除數(shù)據(jù)不全123例，共3 957個(gè)病例納入研究。其中，鮮胚移植周期1 697例，凍融胚胎移植(FET)周期2 260例。根據(jù)分娩結(jié)局分為早產(chǎn)分娩組(早產(chǎn)組，1 243例)及足月分娩組(足月產(chǎn)組，2 714例)。早產(chǎn)定義為妊娠滿28周但未達(dá)到37周者[2]；足月指妊娠時(shí)間達(dá)到37周者。

二、研究方法

1.資料收集：根據(jù)本中心電子病歷系統(tǒng)收集數(shù)據(jù)，采用EpiData3.10建立數(shù)據(jù)庫，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行歸類匯總。

2.分析指標(biāo)：患者一般資料，包括男/女年齡、男/女體重指數(shù)(BMI)、不孕類型(原發(fā)性不孕/繼發(fā)性不孕)、不孕年限；受精資料，包括受精方式(IVF/ICSI)、取精方式(射出精液/TESA)；移植周期情況，包括移植周期類型(FET周期/鮮胚移植周期)、移植胚胎類型(卵裂期胚胎/囊胚期胚胎)、妊娠胎數(shù)(單胎妊娠/雙胎妊娠)；減胎情況：選擇性減胎術(shù)、雙胎自然減胎；妊娠合并癥(包括妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、胎膜早破、產(chǎn)后出血、甲狀腺功能異常、羊水量異常、前置胎盤)；新生兒性別(男/女)等。

其中BMI分類為[3]：BMI<18.5 kg/m2(消瘦)、18.5～23.9 kg/m2(正常)、24～27.9 kg/m2(超重)、BMI≥28 kg/m2(肥胖)。

本研究中的自然減胎組只包括雙胎妊娠自發(fā)性減胎為單胎分娩的病例；減胎手術(shù)組也只包括雙胎妊娠實(shí)施選擇性減胎術(shù)后單胎分娩的病例。

三、統(tǒng)計(jì)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS 26.0軟件分析。定量數(shù)據(jù)單因素分析采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，率的比較采用卡方檢驗(yàn)。以早產(chǎn)為因變量，將單因素分析中篩選出來的變量(P<0.10)納入分析，采用Forward wald法，進(jìn)行二分類Logistic回歸分析早產(chǎn)的獨(dú)立影響因素，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。為評(píng)價(jià)獨(dú)立影響因素對(duì)早產(chǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值，繪制ROC曲線計(jì)算其曲線下面積。

結(jié) 果

一、兩組患者基本情況比較

共納入3 957例病例。女方平均年齡31.54歲，早產(chǎn)發(fā)生率為31.41%，分娩的男性新生兒與女性比例為1.11∶1。

早產(chǎn)組與足月產(chǎn)組女方年齡、男方年齡、女方BMI的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組間男方BMI、原發(fā)性不孕發(fā)生率、不孕年限比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表1)。

二、兩組患者助孕周期特征比較

兩組患者間雙胎妊娠、選擇性減胎術(shù)、雙胎自然減胎、男性新生兒的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組間受精方式(IVF)、取精方式(射精)、鮮胚移植周期、卵裂期胚胎比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表2)。

三、兩組患者妊娠并發(fā)癥情況比較

早產(chǎn)組患者妊娠期高血壓、胎膜早破發(fā)生率顯著高于足月產(chǎn)組患者(P<0.05)；兩組間妊娠期糖尿病、產(chǎn)后出血、甲狀腺功能異常、羊水量異常、前置胎盤發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表3)。

表1 患者基本情況[(-±s)，n(%)]

表2 患者助孕周期特征[n(%)]

表3 患者的妊娠并發(fā)癥情況[n(%)]

四、早產(chǎn)相關(guān)多因素Logistic回歸分析結(jié)果

將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量(男/女年齡、女方BMI、雙胎妊娠、選擇性減胎術(shù)、雙胎自然減胎、妊娠期高血壓、胎膜早破、男性新生兒)納入多因素分析；為減少偏倚，并將P<0.10的兩個(gè)變量(受精方式、羊水量異常)亦進(jìn)行分析。其中女方BMI做為多分類變量予賦值。結(jié)果提示，女方超重和肥胖、雙胎自然減胎、男性新生兒、雙胎妊娠、妊娠期高血壓、胎膜早破為早產(chǎn)的獨(dú)立影響因素(P<0.05)；而男/女年齡、選擇性減胎術(shù)、羊水量異常、受精方式等的影響均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表4)。

表4 早產(chǎn)相關(guān)多因素Logistic回歸分析

五、ROC曲線分析

各獨(dú)立影響因素預(yù)測(cè)概率的ROC曲線下面積(AUC)均>0.5(P<0.05)，對(duì)早產(chǎn)預(yù)測(cè)具有一定的診斷價(jià)值；多因素聯(lián)合的AUC為0.810[95%CI(0.796，0.824)，P=0.007]，明顯優(yōu)于單一影響因素的預(yù)測(cè)價(jià)值(表5)。

表5 ROC曲線分析

討 論

ART對(duì)母親及新生兒是否具有潛在的健康風(fēng)險(xiǎn)一直備受關(guān)注。Hwang等[4]研究顯示，ART助孕者早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)為自然妊娠者的1.72倍[OR=1.72，95%CI(1.60，1.85)]。2014年美國ART助孕單胎妊娠的早產(chǎn)率為9.7%～13.2%，雙胎妊娠早產(chǎn)率為56.6%～62.2%[5]。而目前早產(chǎn)發(fā)生機(jī)制尚未完全闡明，這也是制約ART發(fā)展的一個(gè)重要因素。既往研究發(fā)現(xiàn)，ART相關(guān)的早產(chǎn)為多種因素所導(dǎo)致，包括既往不良孕產(chǎn)史、遺傳因素、慢性疾病、夫婦年齡、體重指數(shù)、經(jīng)濟(jì)條件、心理因素及ART操作等[6]。Goisis等[7]研究發(fā)現(xiàn)，將ART助孕的新生兒與自然受孕的同胞兄弟姐妹進(jìn)行配對(duì)分析，ART早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)與女性異常升高的BMI、妊娠并發(fā)癥密切相關(guān)。

既往研究由于納入的研究對(duì)象及BMI分類標(biāo)準(zhǔn)等不一致，BMI與ART相關(guān)的早產(chǎn)影響也有所爭(zhēng)議。Carnero等[8]研究顯示，ART助孕的超重或肥胖女性早產(chǎn)率并未明顯升高。該研究BMI的分類按照歐洲標(biāo)準(zhǔn)，與我國的標(biāo)準(zhǔn)有所差異。Timmermans等[9]關(guān)于ART結(jié)局的Meta分析發(fā)現(xiàn)，與BMI正常女性比較，消瘦的女性發(fā)生早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)升高，超重、肥胖者早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)分別是正常者的1.77倍[OR=1.77，95%CI(1.53，2.04)]、2.21倍[OR=2.21，95%(CI1.53，3.19)]；糖脂代謝異常可能導(dǎo)致黃體功能不足或子宮內(nèi)膜容受性下降，對(duì)早產(chǎn)存在負(fù)面影響。此項(xiàng)研究的BMI分類標(biāo)準(zhǔn)與本研究標(biāo)準(zhǔn)較一致。我們的研究結(jié)果顯示，早產(chǎn)組平均BMI為(21.78±3.03)kg/m2，足月產(chǎn)組平均BMI為(21.31±2.83)kg/m2；BMI 24～27.9 kg/m2和BMI≥28 kg/m2女性發(fā)生早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)分別為BMI正常(18.5～23.9 kg/m2)女性的1.397倍、1.75倍，而BMI<18.5 kg/m2組與BMI正常組比較，早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)無顯著性差異?？赡鼙狙芯考{入的消瘦病例相對(duì)較少，且BMI對(duì)累積妊娠率可能也有一定的影響，因此仍需進(jìn)一步分層研究。建議對(duì)所有BMI類別的女性進(jìn)行體重管理，早期干預(yù)可降低ART相關(guān)早產(chǎn)的發(fā)生。

目前我國IVF/ICSI鮮胚移植、FET周期多胎妊娠率分別為32.63%/29.89%、28.48%，相應(yīng)的流產(chǎn)率也隨著升高，分別為14.30%/14.04%、16.73%[1]，多胎妊娠的風(fēng)險(xiǎn)不容忽視。Scott等[10]研究發(fā)現(xiàn)，雙胎妊娠、多胎妊娠的女性發(fā)生早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)較單胎妊娠者分別增加4.5倍和7倍，雙胎妊娠、多胎妊娠的低出生體重兒發(fā)生率及新生兒死亡率也明顯升高[6，10]。本研究顯示，雙胎妊娠發(fā)生早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)是單胎妊娠的13.152倍。ART助孕雙胎妊娠率仍居高不下，2018年中國專家共識(shí)建議條件較好的患者行單胚胎移植[11]，但各個(gè)生殖中心的實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)水平存在差異[5，7]，為保證成功率而多選擇移植雙胚胎；不育夫婦對(duì)多胎妊娠的風(fēng)險(xiǎn)性認(rèn)知甚少[12]。為預(yù)防多胎妊娠帶來的早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，我中心逐步推行單胚胎移植策略，并采取多種形式對(duì)患者進(jìn)行宣教，引導(dǎo)預(yù)后良好的患者接受單胚胎移植。

本研究中雙胎妊娠實(shí)施選擇性減胎術(shù)后為單胎分娩的患者共119例，其早產(chǎn)率為4.2%，經(jīng)多因素分析排除了混雜因素，發(fā)現(xiàn)實(shí)施選擇性減胎術(shù)并不增加早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。有研究顯示，選擇性減胎術(shù)后單胎分娩的早產(chǎn)率顯著低于雙胎妊娠未減胎組[13]，可減少ART多胎妊娠導(dǎo)致的早產(chǎn)率、低體重兒出生率[14-15]；而雙胎自然減胎的患者單胎分娩發(fā)生早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)則有所升高。馬淳等[16]報(bào)道，ART雙胎自然減胎為單胎分娩者早產(chǎn)率為11.25%，同期單胎妊娠早產(chǎn)率為6.34%，但兩組間并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[16]。Kamath等[17]研究顯示，雙胎自然減胎為單胎分娩的患者發(fā)生早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)為單胎妊娠者的7.8倍，F(xiàn)ET周期雙胎自然減胎率(2.4%)較鮮胚移植周期(3.5%)更低。本研究中雙胎自然減胎為單胎分娩175例，發(fā)生早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)升高，為未自然減胎者的2.033倍；FET周期雙胎自然減胎率(4.25%)較鮮胚移植周期(3.06%)稍高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。自然減胎現(xiàn)象可能為胚胎進(jìn)行自我選擇的結(jié)局，胚胎的丟失是否對(duì)幸存胚胎的發(fā)育存在不利影響，目前尚未闡明。但在后續(xù)隨訪中，要高度重視自然減胎患者可能存在早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。

我們亦發(fā)現(xiàn)妊娠高血壓、胎膜早破也是ART相關(guān)早產(chǎn)的獨(dú)立影響因素?；仡櫺躁?duì)列研究發(fā)現(xiàn)ART分娩發(fā)生妊娠期高血壓、胎膜早破的風(fēng)險(xiǎn)是自然妊娠的1.48倍[OR=1.48，95%CI(1.32，1.62)]、1.49倍[OR=1.49，95%CI(1.30，1.70)][18]，可能與ART的操作有一定的相關(guān)性[19]。促排卵治療可能出現(xiàn)體內(nèi)激素急劇升高，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙相關(guān)的妊娠高血壓、胎膜早破發(fā)病率增加[20]；男胎妊娠的胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞也容易形成促炎環(huán)境，妊娠高血壓、早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)也明顯升高[21-22]，性別差異與早產(chǎn)、ART有一定的相關(guān)性，但目前仍沒有很好的學(xué)說解釋這些現(xiàn)象。

本研究回顧性分析了我生殖醫(yī)學(xué)中心的橫斷面數(shù)據(jù)，可能存在選擇性偏倚等局限性。ART助孕后早產(chǎn)的影響因素較多，我們的研究發(fā)現(xiàn)女性超重和肥胖、雙胎自然減胎、男性新生兒、雙胎妊娠、妊娠期高血壓、胎膜早破等因素對(duì)早產(chǎn)具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，多因素聯(lián)合預(yù)測(cè)早產(chǎn)的價(jià)值則優(yōu)于獨(dú)立影響因素，值得我們密切關(guān)注。