曾婧，謝建生

短肋-胸廓發(fā)育不良（short rib-thoracic dysplasia，SRTD）是一類罕見的常染色體隱性遺傳病，為致死性畸形。SRTD可多系統(tǒng)多器官受累，多由產(chǎn)前超聲檢查發(fā)現(xiàn)，具有典型超聲表現(xiàn)：四肢短小、短肋、胸廓狹窄、肺部發(fā)育不全，伴或不伴多指（趾）、心臟畸形、多囊性腎病、多囊性肝病等其他臟器異常。依據(jù)SRTD致病的突變基因不同可分為多種類型。本文對(duì)1例SRTD3的胎兒臍帶血及其父母外周血進(jìn)行基因檢測(cè)，以了解其臨床及基因突變特點(diǎn)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 病例資料

患者 女，29歲，孕4產(chǎn)0。因孕25+周行Ⅲ級(jí)超聲篩查結(jié)果異常，2015年2月15日首次于深圳市婦幼保健院就診。患者無(wú)肝炎、結(jié)核、糖尿病、心腦血管疾病、癲癇疾病、精神疾病等病史。既往病史：2012年2月首次妊娠孕25+周時(shí)就診于深圳市婦幼保健院醫(yī)學(xué)遺傳中心，胎兒超聲示：胎兒胸廓狹小，股骨、肱骨短小彎曲（胸廓周長(zhǎng)136 mm，股骨長(zhǎng)28 mm，肱骨長(zhǎng)26 mm），雙腎腎盂輕度分離，考慮致死性侏儒可能，予引產(chǎn)，孕婦拒絕產(chǎn)后進(jìn)一步檢查明確病因。于2013年分別異位妊娠及早期胚胎停育各1次。此次為第4次妊娠，超聲測(cè)定胎兒頸項(xiàng)透明層（NT）未見異常，NT值無(wú)增厚，早期唐氏血清學(xué)篩查低風(fēng)險(xiǎn)，Ⅲ級(jí)篩查超聲提示：胎兒四肢長(zhǎng)骨、肋骨短小，胸廓明顯塌陷，雙肺發(fā)育明顯不良，僅可見極少量肺組織包繞心臟，股骨長(zhǎng)/腹圍為0.14，提示胎兒長(zhǎng)骨發(fā)育不良，胎兒心臟室間隔膜部缺失可能。表型基本與第一胎相似，經(jīng)與患者及家屬溝通，考慮為致死性發(fā)育不良，建議胎兒引產(chǎn)及產(chǎn)后進(jìn)一步檢測(cè)。引產(chǎn)胎兒放射線檢查提示：短肋、胸廓狹窄、四肢長(zhǎng)骨均短小，未見多指或多趾，見圖1?；颊呔芙^尸體檢查，未進(jìn)一步明確是否伴有其他臟器異常。

圖1 引產(chǎn)后胎兒X線片

征得孕婦知情同意及倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后，引產(chǎn)后留取羊水送檢，行染色體核型檢查未見異常；留取胎兒臍帶及患者夫妻外周靜脈血送至醫(yī)學(xué)遺傳中心，夫妻雙方染色體核型檢查無(wú)異常，行高通量二代測(cè)序進(jìn)行全外顯子組測(cè)序檢測(cè)，結(jié)果顯示：檢出胎兒攜帶DYNC2H1基因的一個(gè)純合突變c.4267C＞T（p.Arg1423Cys）。Sanger驗(yàn)證，孕婦夫妻雙方均為DYNC2H1基因的c.4267C＞T雜合子突變攜帶者。結(jié)合基因結(jié)果、胎兒超聲及產(chǎn)后影像學(xué)等，此病例最終診斷為SRTD3。

2 討論

SRTD是一組少見的遺傳性骨病，根據(jù)SRTD致病的突變基因不同有多種分型，本病例檢出為DYNC2H1基因的c.4267C＞T純合突變導(dǎo)致的SRTD3。該突變?yōu)橐褕?bào)道變異，該突變預(yù)計(jì)會(huì)導(dǎo)致所編碼的蛋白質(zhì)第1 423位的氨基酸殘基由精氨酸（Arg）變?yōu)榘腚装彼幔–ys）。2012年El Hokayem等[1]對(duì)20例短肋多指畸形患者進(jìn)行研究，在1例患者中檢出DYNC2H1基因的c.4267C＞T/[c.1012A＞G；c．1288C＞T]復(fù)合雜合突變，患者父母分別是c.4267C>T和[c.1012A＞G；c．1288C＞T]突變的攜帶者。

2.1 臨床特點(diǎn) 在最新發(fā)布的2019年國(guó)際骨骼發(fā)育不良協(xié)會(huì)的分類標(biāo)準(zhǔn)，目前共有461種遺傳性骨病，分為42組，SRTD就屬于第9組的骨骼纖毛病[2]。SRTD3型屬于一組常染色體隱性遺傳、骨軟骨發(fā)育不良疾病，又稱為短肋多指綜合征，目前在國(guó)內(nèi)多為個(gè)案報(bào)道，歐洲有相對(duì)較多的大家系的病例報(bào)道。隨著對(duì)此類疾病的認(rèn)識(shí)，發(fā)現(xiàn)部分病例不合并多指（趾）畸形，因此現(xiàn)國(guó)際上多稱為短肋胸廓發(fā)育不良，伴或不伴多指（趾）。SRTD1型有泄殖腔畸形，SRTD2型有顏面部畸形，而SRTD3型是以短肋、胸廓狹窄和短肢為典型特點(diǎn)，伴或不伴有多指（趾），或者多臟器異常，臨床表型與窒息性胸廓發(fā)育不良（asphyxiating thoracic dystrophy，ATD，又稱Jeune綜合征）高度相似，但ATD嚴(yán)重程度不一。SRTD3表型更為嚴(yán)重，為致死性畸形，在胎兒早期的影像學(xué)異常表現(xiàn)更為顯著，死亡率高。ATD也是一種常染色體隱性遺傳、骨發(fā)育不良疾病，主要臨床表現(xiàn)為肋骨短小、胸廓發(fā)育不良致胸廓狹小引起呼吸困難及反復(fù)呼吸道感染[3]。歐洲有病例報(bào)道顯示部分患者產(chǎn)前未發(fā)現(xiàn)胸廓發(fā)育異常，生后多以呼吸系統(tǒng)癥狀首發(fā)，且可能以反復(fù)呼吸道發(fā)病為唯一癥狀。部分患者伴有心臟、肝腎、胰腺或視網(wǎng)膜等多系統(tǒng)發(fā)育和功能異常，是一種多系統(tǒng)受累的疾病[4]。目前隨著對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)及醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，部分患者可能接受治療，如胸廓成形術(shù)，術(shù)后癥狀及生存治療得以改善，但仍有許多患者最終因呼吸衰竭或感染而死亡[5]。

2.2 影像學(xué)特點(diǎn) SRTD3基本以產(chǎn)前超聲異常為首要發(fā)現(xiàn)，包括四肢短小、短肋、胸廓狹窄、肺部發(fā)育不全，伴或不伴多指（趾）、心臟畸形、多囊性腎病、多囊性肝病等其他臟器異常。SRTD3為致死性畸形，而致死性畸形在影像學(xué)上有更為顯著的特征。①嚴(yán)重四肢均勻短?。核闹虚L(zhǎng)骨均低于正常孕周平均值的4個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，股骨長(zhǎng)/腹圍＜0.16。本病例股骨長(zhǎng)/腹圍為0.14，因此考慮為致死性發(fā)育不良而引產(chǎn)。②嚴(yán)重胸部發(fā)育不良：胸圍低于正常孕周測(cè)值的第5百分位，心胸比值＞0.6（除外心臟畸形時(shí)），胸圍/腹圍＜0.89均提示胸廓狹小[6]。

2.3 基因診斷 根據(jù)SRTD致病的突變基因不同有多種分型，目前在線人類孟德爾遺傳數(shù)據(jù)庫(kù)最新分類其可分為20種類型，致病基因包括DYNC2H1、DYNC2LI1、WDR34、IFT140、EVC、EVC2 等 20 個(gè) 基因[7]。此病例中所檢出的DYNC2H1基因突變，是STRD3型的致病基因。DYNC2H1位于染色體11q22.3，是一種參與纖毛逆行運(yùn)輸?shù)募?xì)胞質(zhì)動(dòng)力蛋白，而纖毛是軟骨內(nèi)骨發(fā)育過(guò)程中的重要組成部分。目前有研究表明纖毛功能受損可導(dǎo)致蛋白功能異常，從而產(chǎn)生致病性[8]。且由于纖毛廣泛分布于全身各組織器官，纖毛結(jié)構(gòu)或功能異常可出現(xiàn)多器官病變，如多囊性腎病、多囊性肝病、反復(fù)呼吸道感染、骨骼系統(tǒng)發(fā)育異常、外胚層組織異常、視網(wǎng)膜病變和神經(jīng)管缺陷等[9]。研究顯示DYNC2H1基因突變對(duì)蛋白質(zhì)功能有損害，DYNC2H1基因的c.4267C＞T（p.Arg1423Cys）突變，該碼的突變會(huì)導(dǎo)致所編碼的蛋白質(zhì)第1 423位的氨基酸殘基由Arg變?yōu)镃ys，從而改變了蛋白功能而致病。目前許多數(shù)據(jù)庫(kù)已報(bào)道大量的DYNC2H1基因的不同突變，這些突變多為復(fù)合雜合突變：一般一個(gè)是錯(cuò)義突變，另一個(gè)是移碼或者形成截?cái)嗟鞍淄蛔僛10]。目前尚無(wú)文獻(xiàn)報(bào)道檢測(cè)出純合突變[11]。純合突變的病例少的原因可能是因?yàn)榧兒献有纬傻呐咛ピ缙诰鸵阉劳?，錯(cuò)失檢測(cè)時(shí)機(jī)。而此病例中DYNC2H1基因的c.4267C＞T突變即為少見的純合突變。

無(wú)論是SRTD3還是ATD，都是一種發(fā)病率低的遺傳性骨病。遺傳性骨病目前在產(chǎn)前宮內(nèi)診斷仍較為困難，因同一基因上不同位點(diǎn)的突變會(huì)導(dǎo)致不同的表現(xiàn)型，但不同基因的突變又可能導(dǎo)致相同的表現(xiàn)型。單純通過(guò)產(chǎn)前超聲檢查很難判斷是何種疾病，此時(shí)診斷便需要進(jìn)行相關(guān)基因檢測(cè)[12]?；驒z測(cè)技術(shù)如二代測(cè)序、全外顯子組測(cè)序技術(shù)的應(yīng)用，對(duì)遺傳性骨病在分子診斷上有巨大的促進(jìn)作用，同時(shí)不斷豐富、完善了基因庫(kù)[13]，也促進(jìn)醫(yī)療人員對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)及了解，更有利于指導(dǎo)臨床工作，使得臨床診治與基因診斷、研究相輔相成。明確的基因診斷可以為其下一代的遺傳咨詢提供理論依據(jù)，當(dāng)發(fā)現(xiàn)這類不良孕產(chǎn)史要及時(shí)進(jìn)行基因檢測(cè)，給予生育咨詢，適時(shí)采用輔助生殖助孕。