陳立浩，王會英，姚小磊，彭 俊，彭清華， *

(1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長沙 410208；2.中醫(yī)藥防治眼耳鼻咽喉疾病湖南省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 湖南 長沙 410208；3.邢臺醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校，河北 邢臺 054000； 4.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南 長沙 410007)

干眼(Dry eye disease，DED)是由淚膜失穩(wěn)、眼表炎癥等多因素導(dǎo)致的眼表疾病，臨床表現(xiàn)為眼部干澀感、異物感、燒灼感、視疲勞及視力波動[1]。DED的發(fā)病率高、涉及人群廣，包括女性、老年人及過度用眼人群[2-4]。中醫(yī)學(xué)將陰陽作為治病的根本，將寒熱作為八綱辨證體系的重要組成部分?！端貑枴り庩枒?yīng)象大論》中記載：“陰陽者，天地之道也，萬物之綱紀(jì)，變化之父母，生殺之本始，神明之府也，治病必求于本。”而寒熱是陰陽最為直接的表現(xiàn)形式。中醫(yī)師往往通過患者的外在寒熱，司外揣內(nèi)，判別陰陽，從而做出有利于疾病診斷和治療的重要決策。DED患者主觀癥狀包括眼部灼熱、喜涼或喜溫[5]等截然不同的癥狀表現(xiàn)。對于中醫(yī)眼科臨床來說，這是一個非常重要的信號，可據(jù)此將DED一分為二，分而治之。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中亦有寒熱的概念，如瞬時受體電位(Transient receptor potential，TRP)受體通道。TRP通道可被外界溫度變化所激活，外界溫度刺激冷熱感受器產(chǎn)生信號，傳導(dǎo)至神經(jīng)中樞，再由中樞系統(tǒng)反饋給機(jī)體做出相應(yīng)行為。研究[6]顯示，TRP家族中的TRPV1、TRPV2可被高溫激活，TRPM8、TRPA1可被低溫激活，TRPV3、TRPV4、TRPM2、TRPM4和TRPM5可被溫暖的溫度激活[7]。近年來，國內(nèi)部分學(xué)者基于中醫(yī)理論認(rèn)識TRP通道。例如高琳等[8]將TRP熱敏通道與中醫(yī)藥的四氣學(xué)說相結(jié)合，認(rèn)為大熱、熱、溫、涼、寒、大寒分別能激活TRPV2、TRPV1、TRPV3、TRPV4、TRPM8、TRPA1通路。楊楨等[9]從分子生物學(xué)角度，利用“寒者熱之，熱者寒之”的中醫(yī)理論調(diào)節(jié)TRP通道以治療疾病。從以上文獻(xiàn)中可以獲得對DED治療的新啟發(fā)。溫度變化是否與DED的病理生理機(jī)制相關(guān)？能否用溫度調(diào)節(jié)來治療DED？答案是肯定的。本文將從中醫(yī)藥與DED、TRP通道調(diào)節(jié)與DED的關(guān)系總結(jié)本病與寒熱的相關(guān)性，分析DED“寒者熱之”治法的合理性，并通過臨床實(shí)踐論證EDE的治療可以遵從“寒者熱之”這一理論。

1 中醫(yī)藥與DED

1.1 基礎(chǔ)理論

DED最典型的癥狀為眼部干澀感，而中醫(yī)素有“燥勝則干”的理論認(rèn)知。DED的發(fā)病原因或可理解為燥邪致病。燥邪能夠誘發(fā)DED，其機(jī)理之一是燥易傷津血，二是燥易傷肺[10]。津血同源，互相生化，是眼表淚液形成的物質(zhì)基礎(chǔ)。燥傷津血，眼淚生成的物質(zhì)來源匱乏。DED即古籍《審視瑤函》中所述的白澀癥，其病位為白睛，在臟屬肺，燥易傷肺，發(fā)病為白澀癥。

外感六淫中風(fēng)、暑、火屬陽，寒濕屬陰，唯獨(dú)“燥邪”沒有明確陰陽屬性[11]?！端貑枤鈾C(jī)保命集·病機(jī)論第七》云：“寒能收斂，收斂則燥澀皴揭，熱能縱緩，縱緩則滋榮潤澤，皆屬燥金之化也?！睋?jù)此，筆者認(rèn)為燥分陰陽，分別體現(xiàn)為熱燥、寒燥兩種不同類型。從定義上來看，燥邪是指一切具有干燥和收斂特性的外邪[12]。按照常理來說，熱能生燥，外感邪熱耗傷津液、血液，此為外燥；津血等陰液物質(zhì)耗傷過度后，易產(chǎn)生陰虛，陰虛反過來助長燥邪，此為內(nèi)燥。燥邪偏旁部首為火，可見一斑。另一種觀點(diǎn)為寒能生燥[13]，這一觀點(diǎn)在被稱為中醫(yī)四大經(jīng)典之一的《黃帝內(nèi)經(jīng)》中有所記載。寒性收引、凝結(jié)[14]，可使血液、津液運(yùn)行停滯，其滋潤濡養(yǎng)的生理功能無法發(fā)揮，眼部自然容易干澀。中醫(yī)治病求本，此類DED應(yīng)當(dāng)究于寒。

1.2 臨床實(shí)踐

《素問·至真要大論》云：“燥者潤之?！睂儆谥嗅t(yī)“正治”范疇。燥分寒、熱，潤亦當(dāng)分為涼潤、溫潤。熱者寒之為涼潤，寒者熱之為溫潤，臨床實(shí)踐中也一直踐行著這一基本治則。

DED的中醫(yī)藥臨床實(shí)踐支持“熱者寒之”的涼潤理論。目前，國內(nèi)中醫(yī)眼科界普遍應(yīng)用涼潤法治療DED。在第10版全國高等教育中醫(yī)藥行業(yè)規(guī)劃教材《中醫(yī)眼科學(xué)》中，DED(白澀癥)被分為四種類型，分別為肺陰不足證、肝經(jīng)郁熱證、氣陰兩虛證、邪熱留戀證[15]，治法可歸納為滋陰潤燥、疏肝瀉熱、益氣養(yǎng)陰、瀉熱解毒。由此可見，業(yè)界治療DED的總體方向以滋陰清熱為主，桑白皮湯[16]、杞菊地黃丸[17]內(nèi)服，清熱中藥熏蒸[18]等方劑均體現(xiàn)了這一治法。

DED的中醫(yī)藥臨床實(shí)踐支持“寒者熱之”的溫潤理論。雖然DED絕大部分屬于實(shí)熱或陰虛證，但是陽虛、寒邪也能夠?qū)е翫ED[19]。中醫(yī)認(rèn)為陽虛則寒，需要用溫藥治療。以溫中焦脾胃見長的附子理中丸可以治療脾陽虧虛型DED[5]；溫下焦、中焦的金匱腎氣丸、附子理中丸加減化裁后，可以治療脾腎陽虛型DED[20]。此外，應(yīng)用雷火灸[21]、核桃殼眼鏡灸[22]、火針[23]等溫陽、驅(qū)寒、潤燥的方法對特定類型的DED患者具有良好效果。

2 TRP通道調(diào)節(jié)與DED

2.1 對DED的TRP通道的認(rèn)知

TRPM8是非選擇性的多峰離子通道，可被低溫、壓力和冷卻化合物(薄荷醇，icilin)激活[24-25]，其也在許多正常組織中被發(fā)現(xiàn)。例如人眼中有TRPM8冷感受器，存在于角膜、眼瞼皮膚，少量存在于結(jié)膜。目前，國際眼科專家認(rèn)為冷感受器TRPM8介導(dǎo)的角膜表面蒸發(fā)誘導(dǎo)溫度和滲透壓變化的傳感功能障礙是DED的一種可能的病理機(jī)制[26]。TRPM8基因敲除小鼠的基礎(chǔ)淚液分泌減少，眼睛表面濕度的維持主要依賴于冷感受器的調(diào)節(jié)[27]，干燥感也主要由冷感受器引起[28]。

2.2 DED的TRP通道認(rèn)知的引申

2.2.1 熱者寒之 “熱者寒之”比較符合目前國際眼科學(xué)界對DED的認(rèn)知。熱通道TRPV1已被證實(shí)為眼表的熱刺激和疼痛信號的功能性傳導(dǎo)通道[29-30]，其在介導(dǎo)DED增強(qiáng)的傷害行為(擦眼、眨眼)中起重要作用，而TRPM8可能起較小作用[31]。在健康人群中，將眼表暴露于薄荷醇蒸氣或冷氣流中會引起不適感，并伴隨眨眼頻率增加，這歸因于冷感受器的刺激。然而，薄荷醇的刺激減少了DED患者的持續(xù)不適[32]，這或許是因?yàn)榇祟怐ED患者眼表TRPV1亢進(jìn)，而薄荷醇能夠激發(fā)冷通道[29]，進(jìn)而抑制TRPV1。

利用TRPM8激動劑可以抑制TRPV1的亢進(jìn)狀態(tài)(即活化TRPM8并對TRPV1脫敏)，從而治療DED患者的熱傷害感受，這實(shí)際上與中醫(yī)理論“熱者寒之”有很大相似之處。cryosim-3(C3，1-二異丙基磷?；赏?、冰片、他克莫司是水溶性TRPM8受體激動劑，可選擇性地激活TRPM8(與冷卻有關(guān))，但不激活TRPV1或TRPA1(與傷害感受有關(guān))。在DED的動物模型中，C3會增加淚液分泌，并且在擦拭志愿者的眼睛時不會引起刺激[33]。傳統(tǒng)中藥冰片是眼用制劑中的活性化合物，可以激活冷敏TRPM8通道并適度增加眼表濕度，特別適用于治療DED[34]。此外，免疫抑制劑0.03%他克莫司滴眼液能夠激活TRPM8通道[35]，治療干燥綜合征患者的DED可改善其淚液穩(wěn)定性和眼表狀態(tài)[36]。

2.2.2 寒者熱之 DED并非只與“熱”有關(guān)。研究顯示，眼干燥受試者的結(jié)膜和角膜對冷刺激的敏感性增加，這種感覺異常在結(jié)膜中似乎更為明顯[37]。正常人的眼部在接受到正常冷刺激后，不會產(chǎn)生過敏等應(yīng)激反應(yīng)。而DED患者的角膜和結(jié)膜在接受到正常無害的冷刺激(室溫20°C)后會出現(xiàn)異常的超敏反應(yīng)(閾值較非干眼組低)，淚膜破裂時間更短，眼表面染色程度更高且OSDI評分更高[38]。這種情形與屬熱導(dǎo)致的DED截然相反?；颊邔涿舾?，畏寒喜暖，得暖則舒，按照中醫(yī)理論應(yīng)當(dāng)“寒者熱之”。從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度其機(jī)制可解釋為激活TRP家族的熱通道，并脫敏于冷通道。然而，目前缺乏此方面的TRP通道研究，可能有以下幾方面原因：①能夠激活熱通道的物質(zhì)，例如能夠激活TRPV1通道的辣椒素具有相當(dāng)強(qiáng)的刺激性，不適合直接用于滴眼劑，因此研究相對較少；②已知的能夠治療DED的藥物并沒有進(jìn)行TRP通道的相關(guān)研究，認(rèn)識不充分。

3 “寒者熱之”的合理性

3.1 強(qiáng)脈沖光、雄激素、劇烈運(yùn)動與DED

雖然暫未有分子生物學(xué)研究證據(jù)支持這一觀點(diǎn)，但并不能否定這一論斷。我們可暫時從中醫(yī)陰陽、寒熱的角度分析DED“寒者熱之”的可行性，其與TRP通道的關(guān)系可待后續(xù)研究。

強(qiáng)脈沖光(Intense pulsed light，IPL)一般用來治療瞼板腺功能障礙(Meibomain gland dysfunction，MGD)相關(guān)DED[39]。MGD患者的眼瞼結(jié)構(gòu)及功能受到損害，瞼板腺的分泌物瞼酯容易固態(tài)化，從而無法通過正常眨眼排到眼表。淚液沒有瞼酯的覆蓋，蒸發(fā)過強(qiáng)，繼而導(dǎo)致DED的發(fā)生。IPL能夠很好地治療此型DED，機(jī)制很多，包括熱效應(yīng)、抗炎、除螨等，但主要是熱效應(yīng)，其有助于瞼板腺結(jié)構(gòu)與功能的恢復(fù)，促進(jìn)瞼酯分泌，減緩淚液蒸發(fā)[39]。從中醫(yī)理論來講，瞼板腺所在的地方屬于胞瞼范疇，屬于脾胃管轄，脾胃受寒，又或者寒侵日久、而致陽虛，會使津液(瞼酯)停滯，輸布不利[5]，因此，應(yīng)當(dāng)“寒者熱之”。本病落臟在脾，病性屬寒，治當(dāng)溫之潤之。老年人、女性易患DED與體內(nèi)雄激素水平有關(guān)[2，40-41]，雄激素及擬雄激素治療有助于改善此型DED[42-45]。中醫(yī)認(rèn)為，雄激素類似于“陽”的概念，雄激素缺乏在中醫(yī)中代表陽虛[19]，以補(bǔ)陽之法治療屬寒的DED自然能夠取得療效。此外，研究顯示劇烈運(yùn)動能夠改變環(huán)境導(dǎo)致的眼干澀癥狀[46]。中醫(yī)認(rèn)為動則生陽，劇烈運(yùn)動，使身體陽氣得以生發(fā)、舒展。

3.2 從臨床驗(yàn)案中探析“寒者熱之”

3.2.1 附子理中丸可以治療屬寒的DED 在臨床上可以應(yīng)用“寒者熱之”這一治法治療DED的患者不在少數(shù)。筆者曾報道了1例驗(yàn)案——應(yīng)用附子理中丸治療脾陽虧虛證DED[5]。此后，應(yīng)用該丸劑治療多例患者，皆收效滿意?，F(xiàn)就其中一例進(jìn)行重點(diǎn)介紹。

張某，男，32歲，房地產(chǎn)銷售員。2020-2-24初診，患者主訴：雙眼干澀2年余。中醫(yī)問診：患者自訴雙眼干澀，后半夜常因眼干澀而醒。無畏寒喜暖，食欲、睡眠正常，二便調(diào)。既往患有角膜炎，已治愈。無遺傳病、腫瘤病史。舌診見圖1。

圖1 張某舌象(2020-02-24 14：50拍攝)

本例患者的全身癥狀不甚明顯，僅憑眼睛干澀不能判斷證型。盡管很多DED患者由陰虛內(nèi)熱，或邪熱留戀、耗傷津血所致，但是陰虛患者應(yīng)舌紅少苔，邪熱侵襲患者應(yīng)苔黃。本例患者的舌象與其不符。圖1中，患者唇色輕微黯淡，舌淡紅，苔白厚，顯然屬異常。舌苔候胃氣，病位仍應(yīng)從中焦脾胃入手，此患者當(dāng)辨證為中焦痰濕證。無論是之前的脾陽虧虛[5]還是本次的中焦痰濕，其病邪、病機(jī)是互相轉(zhuǎn)化的。陽虛則寒，痰濕亦屬于陰邪，治法理應(yīng)相同，故予其附子理中丸(哈藥集團(tuán)制)2盒，治以溫中焦、化痰飲、散寒邪。囑咐患者每天2次，每次2丸?；颊吖卜?2天。2020-3-6，患者復(fù)診，訴前癥大幅好轉(zhuǎn)。查舌象，變化較小，囑咐患者繼續(xù)服用附子理中丸1盒。

3.2.2 附子理中丸與熱敏TRP通道 附子理中丸由理中丸加附子而成，可溫中下兩焦。干姜在理中丸中發(fā)揮溫中散寒作用，可以激活熱通道TRPV1，從而產(chǎn)生熱感。其在一定濃度條件下，可以抑制TRPA1等冷通道，交叉脫敏，從而消除冷感[47]。而附子是大辛大熱之品，可走十二經(jīng)脈，附子與干姜配伍實(shí)為協(xié)同作用。

4 結(jié)語

“熱者寒之，寒者熱之”是中醫(yī)治法，與“陽病治陰，陰病治陽”有異曲同工之妙。楊楨等[8-9，47]從分子生物學(xué)角度將中醫(yī)寒熱與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的熱敏通道相聯(lián)系。本文系統(tǒng)論述了此理論在DED中的應(yīng)用潛力，以求引起中醫(yī)眼科學(xué)界的重視。目前，中醫(yī)眼科以“熱者寒之”為主要治法，但屬陽虛、寒證的DED患者也存在。通過本文，可以得到兩點(diǎn)認(rèn)知：①寒證、陽虛也能導(dǎo)致DED，繼而對應(yīng)采用溫陽、祛寒、潤燥的治法，可提高DED的治愈成功率；②TRP通道相關(guān)的激動劑、抑制劑、拮抗劑可按照中醫(yī)“寒者熱之，熱者寒之”的理論來使用。

中醫(yī)的寒熱理論是宏觀概念，盡管分虛實(shí)、表里、三焦，但整體上仍舊是系統(tǒng)的方法論，而現(xiàn)代醫(yī)學(xué)是微觀物質(zhì)世界。中醫(yī)概念不能與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)概念完全吻合，但是可以從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中汲取知識，將嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯砍晒诤嫌谥嗅t(yī)，促進(jìn)中西醫(yī)互相交融、發(fā)展。目前，仍有以下問題尚待解決。第一，已知能夠有效治愈DED的中西藥物或手段與TRP通路的關(guān)聯(lián)到底如何？第二，如果中西醫(yī)之間寒熱的橋梁可以與TRP架構(gòu)，那么虛實(shí)、表里等其他概念是否也有其他架構(gòu)？筆者認(rèn)為，隨著中西醫(yī)結(jié)合的不斷深入，中醫(yī)藥的寶貴治療經(jīng)驗(yàn)所蘊(yùn)含的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)機(jī)理將逐漸揭示。