楊志敏，郭永昌

(鄭州中醫(yī)骨傷病醫(yī)院，河南 鄭州 450016)

強(qiáng)直性脊柱炎(Ankylosing spondylitis，AS)是一種慢性進(jìn)展性炎癥性疾病，病變主要侵及脊柱及骶髂關(guān)節(jié)，晚期易致脊柱畸形、關(guān)節(jié)強(qiáng)直，致殘率高[1-2]。目前AS發(fā)病機(jī)制尚不明確，治療仍以糖皮質(zhì)激素、非甾體抗炎藥(NSAIDs)、免疫抑制劑、生物制劑等藥物為主，鑒于這些藥物的安全性及高治療成本等問題，臨床仍需尋求更安全、有效的治療措施。祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)識AS較早，在治療方面積累了豐富經(jīng)驗(yàn)，中藥、針灸、理療等方法具有整體及雙向調(diào)節(jié)作用，并可辨證施治，促進(jìn)病情好轉(zhuǎn)。本研究針對AS的病因病機(jī)，結(jié)合益腎強(qiáng)督的治療思路，運(yùn)用經(jīng)驗(yàn)方益腎消痹湯治療腎虛督寒證AS取得了較好療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

所有患者均為2015年3月-2017年10月于鄭州中醫(yī)骨傷病醫(yī)院風(fēng)濕科收治的AS患者，共70例，根據(jù)隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)原則分為觀察組和對照組各35例，對照組中男21例，女14例；年齡19～66歲，平均(33.7±10.1)歲；病程29～136個月，平均(44.3±19.1)個月；人類白細(xì)胞抗原B27(HLA-B27)陽性21例。觀察組中男17例，女18例；年齡21～67歲，平均(35.1±11.4)歲；病程31～163個月，平均(51.1±21. 9)個月；HLA-B27陽性19例。脫落：觀察組2例，對照組3例。兩組患者的性別、年齡、病程等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 AS診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照AS紐約標(biāo)準(zhǔn)[2]制定，臨床標(biāo)準(zhǔn)：①腰背部、骶髂關(guān)節(jié)疼痛僵硬3個月以上，活動后改善，休息無改善；②腰椎額狀面和矢狀面活動受限；③胸廓活動度低于相應(yīng)年齡、性別的正常人(<5 cm)。放射學(xué)標(biāo)準(zhǔn)：雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)炎≥Ⅱ級，或單側(cè)骶髂關(guān)節(jié)炎Ⅲ～Ⅳ級。符合放射學(xué)標(biāo)準(zhǔn)和1項(xiàng)以上臨床標(biāo)準(zhǔn)即可確診AS[3]。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]制定腎虛督寒證的中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)，即主癥：腰背部、骶髖關(guān)節(jié)僵硬、疼痛，活動不利，脊柱強(qiáng)直俯仰不舒，或脊柱畸形[5]；次癥：畏寒喜暖，四肢不溫，大便稀溏，腰膝酸軟，小便清長，或夜尿頻多，苔白，脈沉細(xì)等。

1.3 納入、排除、剔除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合AS西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～70歲；③近2周內(nèi)未采用NSAIDs藥物治療；④患者知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①近4周采用生物制劑或NSAIDs藥物治療者；②晚期嚴(yán)重關(guān)節(jié)畸形者；③妊娠或哺乳期婦女；④合并嚴(yán)重心、肝、腎及血液系統(tǒng)疾病、腫瘤及精神病患者等。

剔除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合納入標(biāo)準(zhǔn)而納入者；②違反治療方案而影響療效及安全性判斷者。

1.4 治療方法

對照組：尼美舒利緩釋片(海南康芝藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號H20090235)，口服，0.2 g/次，1次/d；柳氮磺吡啶腸溶片(上海信誼天平藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號H31020557)，口服，1 g/次，3次/d。觀察組患者在對照組治療基礎(chǔ)上給予益腎消痹湯加減治療，組成為杜仲20 g、肉蓯蓉15 g、補(bǔ)骨脂15 g、骨碎補(bǔ)30 g、鹿茸12 g、威靈仙20 g、巴戟天15 g、制乳香9 g、三七粉3 g(沖服)、當(dāng)歸30 g、雞血藤30 g、降香6 g、陳皮9 g、甘草6 g，諸藥加水以煎藥機(jī)煎煮，取藥汁400 mL，早晚溫服。1劑/d，連續(xù)治療6個月。

1.5 觀測指標(biāo)

1.5.1 中醫(yī)證型評分 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]，按癥狀嚴(yán)重程度分無、輕、中、重4個等級，主癥分別計(jì)0、2、4、6分，次癥分別計(jì)0、1、2、3分。治療前后分別進(jìn)行評價(jià)。

1.5.2 臨床癥狀與體征 治療前后分別測量患者晨僵時間、枕-墻距、胸廓擴(kuò)張度、指-地距、腰椎活動度(Schober試驗(yàn))、“4”字試驗(yàn)以及整體評分(PGA)[5]，分析比較患者臨床癥狀與體征改善狀況。

1.5.3 炎性指標(biāo) 治療前后分別抽取患者空腹肘靜脈血，檢測血沉(ESR)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)、白介素6(IL-6)及腫瘤壞死因子α(TNF-α)4項(xiàng)指標(biāo)含量變化情況，其中ESR采用血沉儀檢測，CRP、TNF-α和IL-6檢測采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法，使用試劑盒(批號201411085，上?？吕咨锟萍加邢薰?。

1.5.4 骨代謝指標(biāo) 治療前后分別抽取患者空腹外周靜脈血，經(jīng)處理后采用ELISA法檢測患者血清甲狀旁腺激素(PTH)、降鈣素(HCT)、骨堿性磷酸酶(BALP)及骨鈣素(BGP)水平。

1.5.5 療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 顯效：癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%；有效：癥狀、體征有所改善，證候積分減少≥30%；無效：癥狀、體征無改善，證候積分減少<30%[6]?？傆行?顯效+有效。

1.5.6 安全性評價(jià) 分別檢測治療前后患者肝功能、腎功能及血、尿常規(guī)，記錄不良反應(yīng)情況，并分析與應(yīng)用藥物是否相關(guān)[5]。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 療效比較

經(jīng)過治療，觀察組患者總有效率為81.8%，顯著高于對照組的68.7%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較 [n(%)]

2.2 臨床指標(biāo)評分比較

兩組患者治療后證候評分、VAS評分、BASFI、BASDAI、PGA、“4”字試驗(yàn)評分均較治療前明顯下降(P<0.05)，患者胸廓活動度增加，枕-墻距、指-地距縮短；觀察組患者治療后腰椎活動度明顯改善(P<0.01)，而對照組腰椎活動度較治療前改善不明顯(P>0.05)。觀察組患者治療后證候評分、VAS評分、BASFI、BASDAI、PGA、“4”字試驗(yàn)評分均顯著低于對照組(P<0.01)，枕-墻距、指-地距均顯著短于對照組(P<0.01)，胸廓活動度和Schober均顯著大于對照組(P<0.05 )，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表2 兩組患者治療前后主要指標(biāo)比較

2.3 炎癥指標(biāo)比較

治療后兩組患者血清ESR、CRP、IL-6、TNF-α水平均較治療前明顯下降(P<0.05)，且觀察組患者治療后血清ESR、CRP、TNF-α、IL-6水平均顯著低于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表3。

表3 兩組患者治療前后血清ESR、CRP、IL-6、TNF-α水平比較

2.4 骨代謝指標(biāo)比較

治療后兩組患者PTH水平均較治療前顯著下降(P<0.01)，但組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者治療后BGP水平均較治療前顯著升高(P<0.01)，且觀察組BGP水平顯著高于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前后血清HCT、PTH、BALP、BG水平比較

2.5 安全性評價(jià)

對照組有5例患者出現(xiàn)惡心、腹痛等胃腸道癥狀，對癥治療后消失，考慮與藥物有關(guān)；有3例肝功能輕度異常，可能與柳氮磺胺吡啶有關(guān)。觀察組有3例出現(xiàn)輕度惡心等胃腸道癥狀，可能與中藥有關(guān)。

3 討論

AS是一種系統(tǒng)性炎癥性疾病，以脊柱、骶髂關(guān)節(jié)慢性炎性病變?yōu)樘卣?，其發(fā)病機(jī)制可能與環(huán)境、感染、免疫、遺傳等多種因素有關(guān)，病理變化經(jīng)歷三個階段，即炎癥階段、骨化強(qiáng)直階段和關(guān)節(jié)融合階段，初起表現(xiàn)為組織如韌帶、關(guān)節(jié)囊、肌健等附著點(diǎn)的慢性炎癥反應(yīng)，逐漸形成骨侵蝕、骨髓炎癥以及肉芽組織，造成病變組織骨纖維化，骨量丟失，病理性新骨形成以及韌帶骨贅的形成，脊柱、骶骼關(guān)節(jié)等中軸骨骼的強(qiáng)直[5]。目前AS需早期、足量、規(guī)律藥物治療，還需配合物理治療、功能鍛煉等措施以迅速抑制炎癥、延緩新骨形成[8]，阻止病情發(fā)展，能有效改善患者生活質(zhì)量。

祖國醫(yī)學(xué)對AS認(rèn)識較早，并將其歸屬于“腎痹”“脊痹”“大僂”等范疇，認(rèn)為其病機(jī)為稟賦不足，腎督虧虛，陽虛不能衛(wèi)外，風(fēng)寒濕邪侵襲腎督，筋脈攣急，凝痰成瘀，日久骨質(zhì)受損，脊柱疼痛、僵硬、強(qiáng)直變形。名醫(yī)焦樹德教授認(rèn)為AS為督腎同病，并提出益腎強(qiáng)督治療思路?，F(xiàn)代中醫(yī)名家對AS治療亦常采用補(bǔ)腎溫督通絡(luò)法[9-11]。經(jīng)驗(yàn)方益腎消痹湯正是基于以上病因病機(jī)而立，方中選用鹿茸溫補(bǔ)肝腎、益精養(yǎng)血，杜仲補(bǔ)腎益肝、強(qiáng)筋壯骨，巴戟天、肉蓯蓉溫腎助陽、壯督強(qiáng)腰、祛風(fēng)寒濕，補(bǔ)骨脂、骨碎補(bǔ)溫腎助陽、續(xù)筋接骨，當(dāng)歸、雞血藤養(yǎng)血活血、通絡(luò)止痛，制乳香、三七、降香行氣活血、散瘀止痛，威靈仙祛風(fēng)散寒除濕、通絡(luò)舒筋利節(jié)，陳皮理氣健脾、祛濕化痰，配以甘草調(diào)和諸藥。全方標(biāo)本兼顧，契合病機(jī)，共奏益腎壯督、強(qiáng)健腰脊、袪風(fēng)寒濕、通絡(luò)止痛的功效。本研究顯示，治療后觀察組患者中醫(yī)證型評分、BASDAI、BASFI、VAS、PGA及“4”字試驗(yàn)評分均較對照組降低，枕-墻距、指-地距均較對照組改善明顯，與孫鵬、郭乃亮等國內(nèi)學(xué)者[5，12]研究結(jié)果相似；觀察組胸廓活動度、schober均優(yōu)于對照組，觀察組總有效率高于對照組，表明益腎消痹湯聯(lián)合尼美舒利緩釋片、柳氮磺吡啶腸溶片治療AS患者腎虛督寒證的療效優(yōu)于單純應(yīng)用尼美舒利緩釋片、柳氮磺吡啶腸溶片。

AS是一種慢性炎癥性疾病，炎癥可導(dǎo)致患者體內(nèi)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞同時出現(xiàn)異常，造成慢性炎癥部位骨丟失及新骨生成，是誘導(dǎo)AS骨結(jié)構(gòu)破壞的主要因素[13]。有研究[14-15]顯示，滑膜及骨組織中的炎癥因子，如TNF-α、IL-6是通過抑制核心結(jié)合因子α的表達(dá)而引起骨質(zhì)破壞。因此，炎癥因子TNF-α、IL-6與AS的炎癥反應(yīng)關(guān)系密切，是反映AS疾病炎癥活動的重要指標(biāo)。本研究顯示，治療后兩組患者ESR、CRP、TNF-α、IL-6、PTH水平均較治療前降低，且觀察組患者各指標(biāo)水平均低于對照組；兩組BGP水平均升高，且觀察組BGP水平高于對照組，表明益腎消痹湯能降低AS腎虛督寒證患者的炎性因子水平，能促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖、分化，抑制破骨細(xì)胞活性，從而促進(jìn)骨質(zhì)修復(fù)以及骨的早期重建，抑制病情發(fā)展，改善患者生活質(zhì)量。

綜上所述，益腎消痹湯通過多靶點(diǎn)及整體調(diào)節(jié)下調(diào)AS患者炎性因子水平，抑制骨量丟失及新骨生成，促進(jìn)機(jī)體自身的免疫調(diào)節(jié)，改善患者活動能力，控制疾病進(jìn)展，緩解患者臨床癥狀及體征，進(jìn)而提高患者生活質(zhì)量，臨床療效較好，安全性高。