杜俊毅 楊 超 邵 靜 李 航 楊麗娟 張華慶 陳 敏▲

1.昆明市第一人民醫(yī)院甘美醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科，云南昆明 650224；2.昆明市第一人民醫(yī)院中醫(yī)科，云南昆明 650011

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是呼吸系統(tǒng)常見病及多發(fā)病，其發(fā)病率及死亡率逐年升高，最新的流行病調查顯示我國COPD患者人數(shù)達1 億[1]，目前全球范圍的發(fā)病率為10%，每年死亡人數(shù)達100萬，預計到2020年全球COPD 死亡率上升到第3位[2]，給世界、社會、患者家庭都帶來沉重的經濟負擔，已成為目前亟需解決的公共問題之一。COPD的發(fā)病機制主要與氣道炎癥反應、氧化/抗氧化失衡、蛋白酶/抗蛋白酶失衡、遺傳因素等有關。腸道菌群的生理作用包括物質代謝、生物屏障、調節(jié)腸道內菌群失調、加速腸道黏膜生長、促進結腸上皮的增殖和分化、免疫等[3]。正常情況下，體內各菌群間與外界處于穩(wěn)定狀態(tài)，腸道菌群微生態(tài)有效維持內環(huán)境穩(wěn)定。近年來研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群微生態(tài)失衡可能是慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）發(fā)病機制之一。本研究探索腸道活菌制劑治療合并呼吸衰竭AECOPD的治療效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年5～10月入住昆明市第一人民醫(yī)院甘美醫(yī)院的60例合并呼吸衰竭的AECOPD患者為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為對照組和治療組，每組各30例。對照組中，男29例，女1例；平均年齡（70.37±7.76）歲。治療組中，男27例，女3例；平均年齡（74.30±9.86）歲。所有研究對象診斷符合COPD 全球倡議（GOLD）（2018版）[4]中AECOPD的診斷標準。納入標準：符合GOLD（2018版）AECOPD 標準；動脈血氣分析為Ⅰ型或Ⅱ型呼吸衰竭；經昆明市第一人民醫(yī)院甘美醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核，且患者或家屬簽署知情同意書。排除標準：哮喘、肺心病以外其他心臟病、消化道疾病、嚴重肝腎功能不全、腦血管意外、嚴重的感染、合并自身免疫系統(tǒng)疾病、對活菌制劑過敏患者。

1.2 方法

對照組給予抗感染、止咳、平喘、化痰、吸氧等常規(guī)治療，治療組在同對照組的常規(guī)治療外，加用腸道活菌制劑[雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片（內蒙古雙奇藥業(yè)股份有限公司，批號201912300）、4片/次、3次/d；復方嗜酸乳桿菌片（通化金馬藥業(yè)集團，批號20190305），2片/次、3次/d]。

1.3 觀察指標

在治療前、治療2周后測定兩組的炎癥指標[白細胞（WBC）、中性粒細胞比例（N%）、C反應蛋白（CRP）]、營養(yǎng)狀況[清蛋白（ALB）、前清蛋白（PA）]。比較以上指標在兩組間及兩組治療前后的差異。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 17.0 統(tǒng)計學軟件處理數(shù)據。計量資料如符合正態(tài)分布則采用均數(shù)±標準差（±s）表示，如為偏態(tài)分布則采用中位數(shù)和四分位數(shù)間距表示。同組間比較如符合正態(tài)分布采用配對t 檢驗、如為偏態(tài)分布采用配對秩和檢驗，不同組間比較如符合正態(tài)分布采用成組t 檢驗、如為偏態(tài)分布采用完全隨機兩獨立樣本秩和檢驗，以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后炎癥指標的比較

兩組治療前的WBC、N%、CRP 比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療組治療后的WBC 低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），而兩組治療后的N%、CRP比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；兩組治療后的WBC、N%、CRP 低于治療前，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）（表1）。

表1 兩組治療前后炎癥指標的比較（±s）

表1 兩組治療前后炎癥指標的比較（±s）

治療組（n=30）治療前治療后t/Z值P值對照組（n=30）治療前治療后t/Z值P值t/Z 治療前組間比較值P治療前組間比較值t/Z 治療后組間比較值P治療后組間比較值7.83±2.82 6.23±1.54 3.121 0.004 9.53±4.17 7.88±2.81 2.211 0.035 1.847 0.070 2.809 0.007 73.01±11.41 64.35±9.30 4.358 0.000 71.37±12.61 63.98±10.65 3.095 0.004 0.527 0.600 0.145 0.886 6（5～72.75）6（5～16）2.903 0.004 12（5～64.25）5（5～12.75）2.436 0.015 0.549 0.553 0.220 0.826組別 WBC（109/L） N%（%） CRP（mg/L）

2.2 兩組治療前后ALB 和PA的比較

兩組治療前的血清ALB、PA比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；兩組治療后的血清ALB、PA比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療組治療后的血清ALB、PA 高于治療前，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；對照組治療后的血清ALB 低于治療前，差異有統(tǒng)計學差異（P<0.05），而治療后與治療前的血清PA比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表2）。

表2 兩組治療前后ALB 和PA 的比較（±s）

表2 兩組治療前后ALB 和PA 的比較（±s）

組別 ALB（g/L） PA（mg/L）治療組（n=30）治療前治療后t值P值對照組（n=30）治療前治療后t值P值38.69±5.17 40.04±3.28 2.096 0.045 194.70±45.45 220.79±40.89 5.057 0.000 t 治療前組間比較值P治療前組間比較值t 治療后組間比較值P治療后組間比較值40.71±4.47 38.26±3.71 3.898 0.001 1.616 0.112 1.963 0.054 215.62±40.81 213.94±40.90 0.221 0.826 1.875 0.066 0.649 0.519

3 討論

COPD 是一種全身性的慢性特異性炎癥反應。組織胚胎學研究發(fā)現(xiàn)肺與腸的結構來源是相同的[5]，所以兩者的生理功能和病理變化有密切聯(lián)系。研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群可通過細菌脂多糖、免疫細胞（如Treg細胞）來調節(jié)肺部免疫反應，影響肺部菌群[6]。也有研究認為肺部菌群可通過血液循環(huán)影響腸道菌群[7]。腸道菌群失衡可導致腸道內細菌移位，穿過腸道黏膜，進入固有層，到達腸系膜淋巴結或更遠處其他器官，引起炎癥介質大量釋放[8]，造成肺損傷，促進COPD的發(fā)生、發(fā)展。

COPD患者固有腸道益生菌偏少，而條件致病菌腸球菌及腸桿菌相對增多，易出現(xiàn)腸道功能紊亂并影響全身免疫功能，容易誘發(fā)感染[9]。COPD患者免疫功能降低，腸道黏膜屏障作用下降，易引起大腸桿菌易位感染。細菌感染是AECOPD 發(fā)生的主要原因，臨床普遍使用抗生素治療，可部分腸道益生菌生長受到抑制，而革蘭陰性桿菌和真菌增多，引起腸道菌群失衡。所以對AECOPD患者，在控制全身炎癥同時，調節(jié)腸道菌群失衡，可恢復腸道屏障，能降低再次感染風險，提高對患者病情的控制。Meta分析顯示微生態(tài)制劑（特別是乳酸桿菌和雙歧桿菌）能降低急性呼吸道感染的持續(xù)時間[10]。本研究采用WBC、N%、CRP 三個指標來評估患者的炎癥水平，結果顯示，兩組體內炎癥水平均呈下降趨勢，但給予腸道活菌制劑治療組炎癥水平下降明顯，提示腸道活菌制劑能降低機體的炎癥反應，因此在治療AECOPD時給予腸道活菌制劑能提高治療效果。

營養(yǎng)不良在COPD患者中相當普遍，與機體能量代謝、缺氧、機體炎癥反應等因素有關。營養(yǎng)不良是COPD 常見的全身效應[11]。臨床資料報道，COPD患者中1/5～2/5 存在營養(yǎng)不良，COPD患者合并呼吸衰竭發(fā)生營養(yǎng)不良的風險將提高30%[12-13]。COPD患者長期營養(yǎng)不良可導致腸黏膜萎縮[14]，腸黏膜萎縮導致腸道黏膜屏障作用下降，易引起大腸桿菌易位感染。COPD急性加重期，蛋白攝入減少而消耗增多，蛋白類抗原合成減少，影響機體的細胞免疫功能下降，導致感染加劇。對AECOPD患者，改善患者營養(yǎng)狀況，可減少感染、呼吸衰竭的發(fā)生，降低病死率，改善預后[15]。本研究采用血清ALB、PA 來反映患者的營養(yǎng)狀況，ALB 由肝臟合成，半衰期17～21 d，可用來作為慢性營養(yǎng)不良的觀測指標，而PA 半衰期短，僅為1.9 d，可作為急性營養(yǎng)不良的觀測指標。結果顯示給予腸道活菌制劑治療的治療后ALB、PA 有上升，而對照組的ALB、PA 治療后有下降（P<0.05），提示腸道活菌制劑可通過調節(jié)腸道菌群失衡、改善患者的食欲，而改善AECOPD患者的營養(yǎng)不良狀況。

研究結果顯示，腸道活菌制劑可使AECOPD患者在炎癥水平和營養(yǎng)狀況方面獲益。但本研究為小樣本、單中心研究，需要大規(guī)模多中心隨機雙盲的前瞻性臨床試驗證實。另外可通過檢測免疫相關指標，研究腸道活菌制劑對COPD患者腸道菌群規(guī)律、免疫功能的影響，進一步闡明其作用機制。