文圖/《中國當(dāng)代醫(yī)藥》主筆 潘 鋒

近年來我國糖尿病患病率迅速上升，糖尿病并發(fā)癥發(fā)病率居高不下，在糖尿病患者血糖管理中如何設(shè)定血糖目標(biāo)值，如何更好地踐行糖尿病綜合管理已成為臨床醫(yī)生普遍關(guān)注的問題。在9月12日舉行的“第十二屆諾和諾德糖尿病臨床論壇”上，解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科主任、中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會第十屆主任委員母義明教授做了題為“聚焦真實世界證據(jù)，探索醫(yī)學(xué)實踐價值”的主題報告。母義明教授指出，真實世界證據(jù)（RWE）應(yīng)用廣泛，為醫(yī)學(xué)認(rèn)知、藥品研發(fā)、藥品評價、醫(yī)療及醫(yī)保決策提供了真實的臨床實踐證據(jù)，RWE在糖尿病領(lǐng)域的應(yīng)用完善和推動了糖尿病治療理念的發(fā)展，為醫(yī)療實踐與決策提供了指引。

RWE貫穿醫(yī)療全過程

母義明教授首先介紹說，RWE反映了真實的醫(yī)療實踐，是醫(yī)療衛(wèi)生決策者、執(zhí)業(yè)者、研究者、醫(yī)藥企業(yè)等共同關(guān)注的熱點話題。RWE滲透整個醫(yī)療行業(yè)，與各利益相關(guān)方關(guān)系密切，大數(shù)據(jù)時代下RWE通過對真實世界數(shù)據(jù)分析所獲得的關(guān)于醫(yī)療產(chǎn)品的使用情況，以及潛在獲益或風(fēng)險的臨床證據(jù)備受關(guān)注并得到廣泛應(yīng)用。RWE可用于指導(dǎo)臨床研究設(shè)計，對已獲批上市的藥物在經(jīng)過長期臨床實踐后補充試驗數(shù)據(jù)，進(jìn)行獲益或風(fēng)險評估，從而輔助醫(yī)保決策和證實其臨床價值。RWE還可對新藥上市后進(jìn)行更全面的評估并作出決策調(diào)整，指導(dǎo)改變診療指南或治療模式，擴展臨床適應(yīng)證，為監(jiān)管部門提供用藥信息，為臨床醫(yī)生提供實踐信息。

母義明教授出席學(xué)術(shù)論壇

母義明教授介紹，與RWE密切相關(guān)的是真實世界數(shù)據(jù)（RWD）和真實世界研究（RWS）。RWD是來源于各種日常醫(yī)療過程中所收集的數(shù)據(jù)，與患者使用藥物以及健康狀況有關(guān)。RWS則是圍繞相關(guān)科學(xué)問題，基于RWD整合了多種數(shù)據(jù)資源，綜合運用多學(xué)科方法和技術(shù)而開展的臨床研究，包括病因、診斷、治療、預(yù)后及臨床預(yù)測等問題。RWS關(guān)注效果研究，旨在評估藥物在真實世界中的治療效果，重在有效性且更符合臨床實際，RWS完善了治療藥物從基礎(chǔ)研究到臨床應(yīng)用的循證證據(jù)體系。

母義明教授認(rèn)為，RWE“洞察”醫(yī)療全局，貫穿醫(yī)療全過程。RWE與醫(yī)患密切相關(guān)，醫(yī)生的臨床實踐促進(jìn)完善了對疾病的醫(yī)學(xué)認(rèn)知，醫(yī)學(xué)認(rèn)知改變了醫(yī)生觀念，促進(jìn)了新藥研發(fā)；新藥研發(fā)將為患者提供更多的治療選擇，患者和醫(yī)生共同參與藥品評價促進(jìn)了醫(yī)療和醫(yī)保決策，最終使患者受惠。

RWE改變了醫(yī)學(xué)認(rèn)知，推動了以患者為中心和更加關(guān)注患者體驗的診療個體化。診療個體化必須依據(jù)患者的真實情況才能給予契合的診療方案，一方面需要綜合臨床理化檢查、基因特征等，另一方面要以患者社會地位、文化程度、精神、心理等方面的真實情況為基礎(chǔ)，基于真實世界的診療個體化才是真正的個體化。RWE從傳統(tǒng)的只觀察患者客觀指標(biāo)發(fā)展到同時兼顧患者主觀感受，臨床決策不僅要評估患者的生物指標(biāo)、病變定位、疾病分期、疾病進(jìn)展等客觀指標(biāo)，還要評估患者的依從性、滿意度、健康狀況等主觀感受。

在藥品研發(fā)方面，RWE提供了真實臨床實踐中藥物的療效和安全性證據(jù)。以糖尿病為例，臨床?？梢钥吹侥承┙堤歉深A(yù)措施的真實效果并不能達(dá)到臨床試驗所預(yù)期的效果，真實世界研究與RCT研究存在一定差距，可能是由于在真實的臨床實踐中患者依從性較差等原因所造成。RWD貫穿藥物研發(fā)全生命周期，在不同的階段解決不同的特定問題。在新藥發(fā)現(xiàn)階段，流行病學(xué)數(shù)據(jù)提供了疾病狀況和現(xiàn)有治療藥物的治療現(xiàn)狀，為發(fā)現(xiàn)新藥提供了思路；早期研發(fā)階段基于早期研究的療效和安全數(shù)據(jù)，RWD可幫助研究人員對新藥進(jìn)行評估；在研發(fā)完成階段RWD提供的不良事件監(jiān)測數(shù)據(jù)，有利于提高新藥安全性；在注冊和市場準(zhǔn)入階段，利用藥品臨床使用數(shù)據(jù)和健康監(jiān)測數(shù)據(jù)可實現(xiàn)對上市后醫(yī)療產(chǎn)品安全性的主動監(jiān)測，通過提供真實的臨床療效和安全性，RWD為生命全周期管理提供保障。

在藥品評價方面，RWE可用于藥物價值評估，包括臨床價值評估、患者價值評估以及經(jīng)濟和社會價值評估。在臨床價值方面，可評估治療干預(yù)方案是否能夠滿足患者臨床需求；在患者價值方面，可評估在改善患者臨床癥狀以外能否進(jìn)一步提高患者生命質(zhì)量，降低不良反應(yīng)，改善疾病轉(zhuǎn)歸路徑和預(yù)防等；在經(jīng)濟價值方面，可評估治療干預(yù)方案的成本效益和醫(yī)?；鹬Ц兜男詢r比，以及能夠獲得的最佳人群健康效益；在社會價值方面，可評估藥品給社會帶來的整體價值，包括對某種疾病的預(yù)防、根治和提高社會生產(chǎn)力等。最終經(jīng)過嚴(yán)格評審的藥物價值得到肯定，從而助力研究成果轉(zhuǎn)化為臨床實踐，為決策者提供有力的信息支撐。

RWE支持新藥批準(zhǔn)、適應(yīng)證擴展和滿足上市后要求。在首次新分子實體或基于替代終點的加速新藥審批過程中，偶爾使用RWE；在適應(yīng)證擴展和修正中，如增加新的適應(yīng)證人群、調(diào)整給藥劑量和給藥方式、安全性修正、療效比較等過程中都會有限使用RWE；上市后的確證性研究、安全性監(jiān)測和研究等則常規(guī)使用RWE。

此外，RWE有助醫(yī)保精準(zhǔn)管理，支持醫(yī)保目錄制定及支付決策。醫(yī)保目錄制定過程中要收集患者基本信息、醫(yī)療服務(wù)、診斷、處方、結(jié)算、計劃保健等相關(guān)數(shù)據(jù)，RWE為基本藥物和醫(yī)保目錄遴選提供建議，為行政資源分配提供科學(xué)依據(jù)，在支付決策方面可提供支付方案設(shè)計所需要的醫(yī)療數(shù)據(jù)。RWE有利于指導(dǎo)和幫助科學(xué)合理地評估醫(yī)療行為的合理性與質(zhì)量，為控制總額在內(nèi)多種支付方式提供真實的決策支持。

母義明教授表示，RWE應(yīng)用廣泛，為醫(yī)學(xué)認(rèn)知、藥品研發(fā)、藥品評價、醫(yī)療及醫(yī)保決策提供了真實臨床實踐證據(jù)。

推動完善糖尿病治療理念

母義明教授說，我國是糖尿病大國，基于大規(guī)模的人群調(diào)查在RWE展現(xiàn)出的臨床實際問題中，很多糖尿病患者的糖化血紅蛋白（HbA1c）達(dá)標(biāo)情況并不理想，血糖控制不理想，傳統(tǒng)基礎(chǔ)胰島素治療尚不能滿足多維血糖管理的血糖達(dá)標(biāo)需求，仍存在低血糖風(fēng)險。來自臨床的實際需求不斷驅(qū)動著糖尿病新藥研發(fā)的探索以發(fā)現(xiàn)更為理想的基礎(chǔ)胰島素，從NPH、地特胰島素到甘精胰島素，再到德谷胰島素，糖尿病治療理念不斷得到完善。

母義明教授介紹，近年來糖尿病及其并發(fā)癥相關(guān)的真實世界研究文獻(xiàn)不斷增多，UKPDS后續(xù)隨訪研究、ACCORD后續(xù)隨訪研究、ADVANCE-ON研究、VADT后續(xù)隨訪研究、EDIC研究等經(jīng)典研究推動了糖尿病治療理念的發(fā)展。TRUST研究是一項來自印度的前瞻性非干預(yù)性真實世界研究，該研究旨在評估2型糖尿病患者（T2DM）起始使用德谷胰島素的治療效果，結(jié)果顯示，德谷胰島素顯著改善HbA1c和FPG，不增加低血糖事件。EU-TREAT研究是一項來自歐洲的多中心回顧性真實世界研究，目的是觀察T2DM患者由其他胰島素治療轉(zhuǎn)為德谷胰島素治療的療效和安全性，結(jié)果顯示，轉(zhuǎn)換為德谷胰島素治療可顯著改善HbA1c和FPG，顯著降低患者低血糖風(fēng)險，同時胰島素劑量也更少。

RWS在用于驗證降糖藥物實際療效與探究治療新策略方面，GRADE研究是一項旨在比較臨床常用藥物和二甲雙胍聯(lián)用的長期降糖效果和結(jié)局，該研究2013年在美國啟動，預(yù)計2021年完成。Stepping Up 治療模型研究顯示，該治療模型即“護(hù)理干預(yù)的逐步加強模式” 可增加胰島素起始率、改善患者HbA1c 并防止其心理健康惡化。STIC2IT研究顯示，遠(yuǎn)程操作的個體化多因素干預(yù)顯著增加糖尿病患者的藥物依從性。

母義明教授表示，糖尿病管理任重道遠(yuǎn)，RWD在糖尿病領(lǐng)域的應(yīng)用得到廣泛肯定，推動了糖尿病治療理念的發(fā)展，驗證了降糖藥物實際療效，探究了糖尿病治療新策略。

母義明教授說，隨著傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)時代向循證醫(yī)學(xué)+RWE時代的變遷，國內(nèi)外對RWE的關(guān)注度日益增加，多個權(quán)威機構(gòu)和學(xué)術(shù)組織陸續(xù)發(fā)表聲明或頒布指南，闡述RWE的定義和特點，規(guī)范RWE的產(chǎn)生和應(yīng)用。2016年12月，美國頒布的《21世紀(jì)治愈法案》要求FDA 在醫(yī)療產(chǎn)品審批和監(jiān)管程序中納入RWE。2017年8月，F(xiàn)DA發(fā)布《使用真實世界證據(jù)支持醫(yī)療器械注冊審批指南》，此后ISPOR《真實世界證據(jù)工作報告》、FDA《在臨床試驗中使用電子健康記錄指南》、FDA《真實世界證據(jù)方案戰(zhàn)略框架》等陸續(xù)發(fā)布，表明了FDA等對RWE用于藥品和醫(yī)療器械法規(guī)決策中的支持態(tài)度。

近年來，我國也逐漸認(rèn)識到真實世界研究在醫(yī)療實踐和政策決策中的重要性，2015年國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心啟動中國醫(yī)院藥物警戒系統(tǒng)，2017年發(fā)布《中國臨床醫(yī)學(xué)真實世界研究試行規(guī)范》，2018年發(fā)布《真實世界研究指南》，2019年國家藥監(jiān)局藥品評審中心發(fā)布《真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)的基本考慮（征求意見稿）》，2020年國家藥監(jiān)局發(fā)布《關(guān)于發(fā)布真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與評審的指導(dǎo)原則（試行）的通告（2020年第1號）》。

母義明教授介紹，藥品監(jiān)管機構(gòu)正在越來越多地基于藥品上市后的RWE研究批準(zhǔn)擴展藥物適應(yīng)證。2019年4月，F(xiàn)DA 基于藥品上市后的RWE研究批準(zhǔn)Ibrance聯(lián)合一種芳香酶抑制劑或氟維司群，用于治療男性HR 陽性、HRE2陰性晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。2018年10月，國家藥監(jiān)局基于RWE的數(shù)據(jù)支持，將貝伐珠單抗的適應(yīng)證從“聯(lián)合卡鉑與紫杉醇化療”擴展到“聯(lián)合以鉑類為基礎(chǔ)的化療”。2019年10月，國家藥監(jiān)局基于RWE批準(zhǔn)“驍悉”擴大適應(yīng)證，用于Ⅲ～Ⅴ型成人狼瘡性腎炎的誘導(dǎo)期和維持期治療。

糖尿病研究新進(jìn)展

第56屆歐洲糖尿病研究協(xié)會（EASD）年會9月21～25日以線上會議方式舉行，EASD年會是歐洲規(guī)模最大、最負(fù)盛名的國際糖尿病會議之一，目前EASD在全球100多個國家擁有超過5000名活躍會員，是世界最大的糖尿病專家網(wǎng)絡(luò)之一。糖尿病合并心血管疾?。–VD）的篩查與管理是2020年EASD學(xué)術(shù)年會的重要學(xué)術(shù)內(nèi)容，今年發(fā)布的糖尿病合并心血管疾病的流行病學(xué)數(shù)據(jù)再添新證，超過三分之一的T2DM患者合并CVD、ASCVD。母義明教授分別介紹了來自EASD的幾項最新研究進(jìn)展。

本屆EASD大會上報告了一項來自13個國家的大型觀察性研究“CAPTURE研究”的結(jié)果，CAPTURE研究是首個針對糖尿病患者的心血管疾病流行情況開展的多國橫斷面研究，研究入組了2018年12月至2019年9月近萬例成人T2DM患者，平均年齡63.3歲，糖尿病病程平均12.4年，HbA1c平均值7.7%。結(jié)果顯示，T2DM患者CVD患病率達(dá)34.8%，其中85.8%的患者為動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD），患病率為31.8%。冠心病患病率為17.7%，頸動脈疾病為8.4%，腦血管疾病為7.2%。

EASD 大會上還報告了另一項來自英國的T2DM 流行病學(xué)研究，該研究入組了2000～2018年新診斷的T2DM 12萬多例，其中31.5%的患者伴有一種合并癥，9.4%的患者伴有兩種合并癥。新診斷T2DM在確診時即有14%的患者伴有任意一種CVD，2.8%伴有兩種或兩種以上CVD，合并多種疾病顯著增加患者CVD事件和死亡的風(fēng)險。新診斷T2DM 僅合并一種CVD的其心血管事件、全因死亡及心血管死亡的風(fēng)險，為不伴有CVD患者的1.77、1.21、1.7倍，疾病負(fù)擔(dān)嚴(yán)重。以上兩項研究均顯示糖尿病患者合并CVD發(fā)病率高、死亡風(fēng)險大。

母義明教授介紹，近年來隨著循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的不斷積累，以利拉魯肽、司美格魯肽為代表的GLP-1RA 被大型CVOT研究證實具有顯著的心血管獲益，是糖尿病合并CVD的有效治療方法之一。司美格魯肽是一種新型GLP-1RA，是在天然人GLP-1分子的基礎(chǔ)上進(jìn)行了結(jié)構(gòu)改造，可抵抗DPP-4降解，促進(jìn)分子與白蛋白的緊密結(jié)合，顯著延長司美格魯肽體內(nèi)半衰期，同時保留了高達(dá)94%的GLP-1 氨基酸序列同源性。臨床研究數(shù)據(jù)表明，司美格魯肽無論單藥還是聯(lián)合其他口服降糖藥或胰島素，均可一致性顯著降低HbA1c，最高降幅達(dá)1.8%。同時按需降糖、低血糖風(fēng)險低，具有多重優(yōu)勢。本屆EASD年會上報告了一項針對司美格魯肽的SUSTAIN 6和PIONEER 6研究的事后分析結(jié)果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，司美格魯肽可使合并CVD 或者心血管風(fēng)險的T2DM患者10年CVD風(fēng)險降低20%，使無CVD生命年增加1.72年，尤其是50～55歲的患者在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，司美格魯肽可使無CVD生命年增加2.91年。

母義明教授說，糖尿病是卒中的獨立危險因素，糖尿病合并卒中風(fēng)險約為非糖尿病患者的2倍。在本屆EASD大會上來自英國EXETER 醫(yī)學(xué)院的Strain 教授報告了一項 對LEADER、SUSTAIN 6 和PIONEER 6的匯總數(shù)據(jù)分析結(jié)果，結(jié)果顯示，與安慰劑相比GLP-1RA 首次發(fā)生卒中的風(fēng)險顯著降低18%，不同卒中亞型觀察到的結(jié)果一致。糖尿病患者常合并外周動脈疾?。≒AD），PAD 與ASCVD的發(fā)生及死亡風(fēng)險增加相關(guān)。此前，利拉魯肽和司美格魯肽的CVOT研究、LEADER研究、SUSTAIN 6顯示，利拉魯肽和司美格魯肽可降低T2DM 合并CVD 或者心血管風(fēng)險患者的不良心血管事件風(fēng)險，但兩種藥物的心血管保護(hù)作用是否與合并PAD 相關(guān)并無研究證實。本屆EASD年會上發(fā)布的一項針對LEADER 和SUSTAIN 6研究的事后分析報告顯示，根據(jù)患者是否合并PAD分組的兩項試驗中，無論接受何種治療，基線時伴PAD的患者與不伴PAD的患者相比，發(fā)生主要心血管不良事件（MACE）和擴展MACE的風(fēng)險更高，因此無論患者是否合并PAD，利拉魯肽和司美格魯肽均可降低MACE風(fēng)險。