徐亞輝，才麗娜，賀大權(quán)，楊大為，王培福

航天中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(北京 100049)

急性缺血性腦卒中(Acute ischemic stroke，AIS)是臨床上一種常見的腦血管疾病病變，以中老年人為主要發(fā)病群體[1-2]。多數(shù)AIS患者發(fā)病前無(wú)顯著前驅(qū)表現(xiàn)，于發(fā)病后的數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)局灶性神經(jīng)功能缺損，并隨之迅速達(dá)到頂峰[3-4]。AIS如救治不及時(shí)，患者的腦動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈主干等可因重癥阻塞或完全閉塞而引發(fā)腦水腫與諸多神經(jīng)功能缺損，繼發(fā)肢體活動(dòng)功能障礙、日常生活能力降低或喪失、吞咽功能障礙等一系列相關(guān)后遺癥。誘發(fā)本病的因素較為復(fù)雜，目前已知的與患者動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、高齡、過度勞累等因素相關(guān)[5-6]。目前AIS的治療主要以盡早開通責(zé)任血管、恢復(fù)腦部血流灌注為主要方案，以最大限度的縮小腦梗死區(qū)域，改善微循環(huán)、減輕神經(jīng)功能損傷為主要治療目標(biāo)。西醫(yī)西藥在迅速開通責(zé)任血管阻塞方面具有一定優(yōu)勢(shì)，但在減輕患者神經(jīng)功能缺損與提高患者預(yù)后方面療效欠佳。AIS患者神經(jīng)缺損及其導(dǎo)致的一系列后遺癥一直以來(lái)都是臨床上的研究重點(diǎn)。近年來(lái)中醫(yī)中藥在這方面的優(yōu)勢(shì)逐漸得到廣泛認(rèn)可與重視。本院以傳統(tǒng)中藥理論為基礎(chǔ)自擬活血復(fù)健湯應(yīng)用于AIS的治療當(dāng)中，為客觀評(píng)估其應(yīng)用價(jià)值特開展本次研究，報(bào)告如下。

資料與方法

1 一般資料 選取本院2017年1月至2019年12月間收治的98例急性缺血性腦卒中患者納入本次研究，將入選患者按隨機(jī)數(shù)字表法均分對(duì)照組與治療組，每組各納入49例。入選患者均符合以下診斷標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)診斷依據(jù)《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[7]，中醫(yī)診斷依據(jù)《中風(fēng)病診斷與療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(試行)》相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[8]。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：同時(shí)符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)的AIS患者；中醫(yī)問診可見苔白、脈細(xì)沉；首次發(fā)病且由本院首診的患者；發(fā)病至就診時(shí)間<24 h的患者；患者與家屬均知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并重要臟器病變或功能不全的患者，腦部其他病變、創(chuàng)傷的患者；合并惡性腫瘤、免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病的患者；近14 d內(nèi)有感染性疾病史和(或)創(chuàng)傷、手術(shù)史的患者；合并血管性疾病、心房顫動(dòng)、風(fēng)心病的患者；有意識(shí)障礙、出血性疾病的患者；對(duì)于本次研究應(yīng)用藥物有已知過敏史的患者。對(duì)照組男31例，女18例；年齡45～73歲，平均(59.87±8.63)歲；病程0.5～6 h，平均(4.19±0.56)h；梗死位置：基底節(jié)25例，顳葉14例，頂葉6例，額葉4例。治療組男30例，女19例；年齡44～75歲，平均(60.02±9.03)歲；病程0.5～8 h，平均(4.21±0.59)h；梗死位置：基底節(jié)23例，顳葉13例，頂葉8例，額葉5例。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組：采用常規(guī)西藥治療方案。阿替普酶(注冊(cè)證號(hào) S20110051)0.9 mg/(kg·d)，其中的10%靜脈推注，其余的90%加入至250 ml氯化鈉注射液中于1 h內(nèi)靜脈滴注，單次治療。阿替普酶滴注后6～12 h，給予低分子量肝素鈉(國(guó)藥準(zhǔn)字H20020179)5000 IU/次，每12 h 1次，維持治療5 d。依達(dá)拉奉注射液(國(guó)藥準(zhǔn)字H20050280)30 mg/次，2次/d，靜脈滴注，維持治療14 d。給予阿司匹林腸溶片(國(guó)藥準(zhǔn)字H63020201)100 mg/次，2次/d，口服，維持3個(gè)月。阿托伐他汀鈣(國(guó)藥準(zhǔn)字H19990258)10 mg/次，1次/d，口服，維持3個(gè)月。

2.2 治療組：在上述對(duì)照組治療方案的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用本院自擬活血復(fù)健湯治療。方劑組成：生黃芪、丹參各30 g，雞血藤24 g，赤芍12 g，川芎、桂枝、桃仁、地龍、當(dāng)歸尾、半夏、炙甘草各10 g，紅花6 g。加減：患者如有畏寒肢冷、清谷不化加附子、肉桂各10 g，砂仁6 g；如面浮肢腫加大黃芪用量至60 g，澤瀉15 g，防己10 g；如頭悶脹伴眩暈加天麻、澤瀉各15 g，豬苓10 g；便秘加火麻仁12 g，肉蓯蓉10 g；如腰膝酸軟加熟地15 g，陳皮、菟絲子各10 g。由本院中藥房按水煎法制備為湯劑240 ml×4袋，每日早、中、晚、睡前各溫服1袋。維持治療3個(gè)月。

3 觀察指標(biāo)

3.1 血清相關(guān)指標(biāo)：治療3個(gè)月后，檢測(cè)兩組患者治療前后血清相關(guān)指標(biāo)：超敏C反應(yīng)蛋白(Hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(Matrix metalloproteinase-9，MMP-9)、一氧化氮(Nitric oxide，NO)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(Neuronspecific enolase，NSE)、中樞神經(jīng)特異性蛋白(Nervous centralis specific protein 100β，S100β)、髓鞘堿性蛋白(Myelin basic protein，MBP)表達(dá)水平的變化情況。血清相關(guān)指標(biāo)的檢測(cè)，分別于患者入院后治療前及治療3個(gè)月復(fù)診時(shí)采集空腹靜脈血樣5 ml，使用離心機(jī)按3500 r/min的速度離心處理10 min，取得血清待檢，血清按免疫酶聯(lián)法使用全自動(dòng)型生化分析儀檢測(cè)。

3.2 神經(jīng)功能缺損：治療3個(gè)月后觀察兩組患者治療前后神經(jīng)功能缺損、生活能力、活動(dòng)功能情況的變化情況。神經(jīng)功能缺損以美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)估[9]，生活能力以改良Barthel指數(shù)評(píng)估[10]，活動(dòng)功能以Fugl-Meyer量表評(píng)估[11]。NIHSS得分越高表明神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重；Barthel指數(shù)得分越高表明患者日常生活自理能力越良好；Fugl-Meyer量表得分越高表明患者肢體活動(dòng)功能越良好。

4 療效標(biāo)準(zhǔn) 治療3個(gè)月后評(píng)估臨床療效。臨床療效依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估[12]。評(píng)估兩組患者臨床癥狀，按無(wú)計(jì)0分、輕度計(jì)2分、中度計(jì)4分、重度計(jì)6分標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算癥狀積分。以癥狀積分降低幅度≥90%為臨床治愈；癥狀積分降低幅度為75%～90%為顯效；癥狀積分降低幅度為50%～75%為有效；癥狀積分降低幅度<50%或有惡化或再發(fā)梗死為無(wú)效；除外無(wú)效病例后剩余病例為總有效病例。

5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件。計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示，采用卡方檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組內(nèi)比較用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較用獨(dú)立t檢驗(yàn)。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 兩組患者臨床療效比較 見表1。治療組總有效率為97.96%，對(duì)照組為81.63%，兩組比較治療組更優(yōu)(P<0.05)。

2 兩組患者治療前后NIHSS、Barthel指數(shù)、Fugl-Meyer比較 見表2。治療前兩組患者NIHSS、Barthel指數(shù)、Fugl-Meyer得分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者NIHSS均有下降、Barthel指數(shù)與Fugl-Meyer得分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且治療組均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。

3 兩組患者治療前后血清相關(guān)指標(biāo)表達(dá)水平比較 見表3。治療前兩組患者h(yuǎn)s-CRP、MMP-9、NO、NSE、S100β、MBP表達(dá)水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者血清hs-CRP、MMP-9、NSE、S100β、MBP、NO水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且治療組均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。

表3 兩組患者治療前后血清相關(guān)指標(biāo)表達(dá)水平比較

討 論

AIS是一種驟然發(fā)生的腦部血供障礙性病變，腦部血流量的降低甚至是中斷導(dǎo)致局部腦組織在缺血、缺氧狀態(tài)下形成損傷，繼而形成一系列病變與神經(jīng)功能缺損癥狀。本病具有復(fù)雜的形成與發(fā)病機(jī)制，主要以顱內(nèi)外動(dòng)脈血管粥樣硬化形成的血管重度狹窄或完全閉塞為主要誘因。西醫(yī)西藥在治療AIS方面主要功效在于快速恢復(fù)腦部梗死區(qū)域的血供，但對(duì)于已經(jīng)形成的腦組織與神經(jīng)組織損傷及其導(dǎo)致的一系列癥狀尚無(wú)理想功效。而中醫(yī)中藥在這一領(lǐng)域具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

中醫(yī)理論中認(rèn)為本病屬于“中風(fēng)”范疇，以血瘀氣虛證型為主?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》中指出本病多因氣虛、勞倦內(nèi)傷臟腑，致血行不暢、瘀阻脈絡(luò)而使上蒙腦竅形成本病[13]。因此治療應(yīng)以活血通脈、化瘀清竅、舒暢氣機(jī)為要。本院自擬的活血復(fù)健湯以中醫(yī)理論為基礎(chǔ)，方中生黃芪味甘、性微溫，歸脾、肺、肝、腎經(jīng)，有益氣固表、固脫斂汗、利水消腫、托瘡生肌功效，多用于治療氣虛引起的大氣下陷、多汗、水腫等癥。丹參味苦、性微寒，歸心、肝經(jīng)，具有活血調(diào)經(jīng)、除煩安神、涼血消癰、祛瘀止痛功效，主治瘀血引起的心痛、脘腹悶痛，癥瘕痞塊等癥，丹參還具有養(yǎng)血功能，古有“一味丹參功同四物”之說，因此一味丹參同時(shí)具備養(yǎng)血、補(bǔ)血、活血之功效。赤芍味苦、性微寒，歸肝經(jīng)，有活血祛瘀、清熱涼血作用，主治血熱吐衄、溫病發(fā)斑，善清肝瀉火、泄血分郁熱而涼血、止血、活血祛瘀止痛功效。川芎味辛、性溫，歸肝、心包經(jīng)，可活血行氣、為血中之氣藥，以行血中之氣止痛，多用于胸痹、脅痛、頭痛的治療；桂枝味辛、甘，性溫，歸肺、膀胱、心經(jīng)，有溫通經(jīng)脈、發(fā)汗解肌、溫陽(yáng)化氣、溫通經(jīng)脈作用，在本方中取其溫陽(yáng)化氣、溫通經(jīng)脈作用；桃仁、紅花活血化瘀、祛除死血、敗血；地龍味咸、性寒，歸肝、膀胱經(jīng)，有清熱熄風(fēng)、通絡(luò)平喘、利尿消腫作用，常用于壯熱驚風(fēng)、肺熱喘咳、半身不遂、手足抽搐、關(guān)節(jié)痹痛等癥的治療，現(xiàn)代藥理研究認(rèn)為地龍具有調(diào)節(jié)免疫、降血壓、平喘、溶解血栓作用；當(dāng)歸尾活血祛瘀，當(dāng)歸頭和當(dāng)歸身相比,其具有更強(qiáng)大的活血化瘀作用尤其兼有破血功能，歸尾還可療虛,例如脾胃虛弱及貧血等虛癥的治療；半夏味辛、性溫、歸肺、脾、胃經(jīng)，可燥濕化痰、消痞散結(jié)、降逆止嘔；雞血藤味苦、甘，性溫，入肝、腎經(jīng)，雞血藤有補(bǔ)血、活血、通絡(luò)作用，用于血虛引起的月經(jīng)量少、面色萎黃，肢體麻木癱瘓；炙甘草補(bǔ)中和中、調(diào)和諸藥。本次研究結(jié)果表明治療組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，提示本方具有提高AIS患者臨床療效的作用。

在AIS發(fā)生后一系列應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致諸多細(xì)胞因子、蛋白出現(xiàn)異常表達(dá)并可于血清中檢測(cè)到，因此檢測(cè)并調(diào)節(jié)血清相關(guān)指標(biāo)對(duì)于評(píng)估患者病情與療效、判斷預(yù)后以及治療方案的選擇均具有重要意義[14-16]。NSE是一項(xiàng)重要的神經(jīng)元標(biāo)志酶，在人體大腦神經(jīng)元與神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞當(dāng)中廣泛分布，可參與調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞的能量代謝。AIS導(dǎo)致的神經(jīng)元受損時(shí)，NSE大量釋放入血，因此成為神經(jīng)元損傷的一項(xiàng)重要血清標(biāo)志物。S100β為鈣結(jié)合蛋白的一種，經(jīng)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞合成分泌，能夠促進(jìn)神經(jīng)元正常生長(zhǎng)并維持神經(jīng)系統(tǒng)的正常功能。當(dāng)腦組織損傷發(fā)生時(shí)S100β蛋白大量合成并釋放入腦脊液當(dāng)中，透過血腦屏障入血，其表達(dá)水平隨著病情加重而升高，S100β的異常高表達(dá)標(biāo)志著腦組織的損傷程度。MBP是經(jīng)少突膠質(zhì)細(xì)胞合成的，具有維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘功能的作用。AIS發(fā)生后中樞神經(jīng)出現(xiàn)損傷，MBP隨之出現(xiàn)高表達(dá)，是中樞神經(jīng)損傷的敏感性與特異性均較理想的一項(xiàng)血清標(biāo)志物。AIS發(fā)生后隨之出現(xiàn)氧化應(yīng)激反應(yīng)，氧自由基過量生成，從而形成腦組織過分氧性壞死，血清中的NO主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成，具有清除氧化自由基，減輕腦組織過氧性損傷的作用。MMP-9具有降解、重塑細(xì)胞外基質(zhì)動(dòng)態(tài)平衡的作用，其過高表達(dá)可影響動(dòng)脈斑塊的穩(wěn)定性，是AIS發(fā)生與病情進(jìn)展的重要標(biāo)志物[17]。hs-CRP為臨床上常用的一項(xiàng)炎癥標(biāo)志物，AIS形成與發(fā)生過程中的血管內(nèi)皮損傷、腦細(xì)胞損傷、神經(jīng)細(xì)胞損傷等均可誘發(fā)機(jī)體炎癥反應(yīng)，而炎癥反應(yīng)的發(fā)生則可導(dǎo)致AIS病情進(jìn)展。hs-CRP于AIS誘發(fā)炎癥反應(yīng)后的4～6 h內(nèi)即可在血清中檢測(cè)到過高表達(dá)，因此為AIS后炎癥反應(yīng)的一項(xiàng)高敏感性血清標(biāo)志物[18]。本次研究結(jié)果表明，治療組患者血清hs-CRP、MMP-9、NO、NSE、S100β、MBP表達(dá)水平均優(yōu)于對(duì)照組，且治療組患者NIHSS、Barthel指數(shù)、Fugl-Meyer均優(yōu)于對(duì)照組；提示本方通過進(jìn)一步調(diào)節(jié)患者血清相關(guān)指標(biāo)表達(dá)水平的機(jī)制，發(fā)揮更好的減輕AIS患者神經(jīng)功能缺損程度、改善患者活動(dòng)功能與日常生活能力之功效。

綜上所述，活血復(fù)健湯能夠提高腦卒中患者臨床療效，更為有效的減輕患者神經(jīng)功能缺損程度，改善患者血清相關(guān)指標(biāo)的表達(dá)水平。