史紅杰，張興偉，馬二梅，張寶亞，張海燕，史惠博，馬會妙

河北省保定市第四中心醫(yī)院(保定 072350)

子宮肌瘤是中青年女性常見的雌激素依賴性生殖系統(tǒng)良性腫瘤，育齡期女性發(fā)病率為20%～25%，圍絕經(jīng)期女性累積發(fā)病率甚至高達(dá)70%[1]。子宮肌瘤不僅會產(chǎn)生腹部疼痛、月經(jīng)紊亂、月經(jīng)量增多、貧血等臨床癥狀，還會改變子宮解剖結(jié)構(gòu)，降低子宮容受性，引發(fā)子宮收縮、蠕動障礙和排卵功能障礙，導(dǎo)致患者不孕[2]。盡管手術(shù)切除對子宮肌瘤有較好的根治效果，但手術(shù)創(chuàng)傷較大，術(shù)后可能會影響子宮的功能，多數(shù)患者不易接受，藥物保守治療仍然是子宮肌瘤治療的首選[3]。米非司酮對肌瘤細(xì)胞的生長繁殖有抑制作用，是目前治療子宮肌瘤的常用藥物，但部分患者療效不理想，而且該藥存在著惡心、嘔吐、眩暈等不良反應(yīng)，長期連續(xù)應(yīng)用還可能對肝腎功能產(chǎn)生影響[4-5]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為子宮肌瘤的發(fā)病與寒邪、肝郁所致氣血瘀滯有關(guān)，故中醫(yī)治療應(yīng)以行氣活血，化瘀散積為主[6]。根據(jù)子宮肌瘤中醫(yī)病機(jī)特點(diǎn)，結(jié)合我科對本病的治療體會，參考相關(guān)文獻(xiàn)資料，我科總結(jié)出具有活血化瘀、消癥散積功效的中藥組方逐瘀消癥方，并將該方應(yīng)用于子宮肌瘤的臨床治療。本研究以米非司酮治療作為對照，探討逐瘀消癥方治療子宮肌瘤的療效及對細(xì)胞凋亡蛋白和雌、孕激素受體的影響，報(bào)告如下。

資料與方法

1 一般資料 選擇保定市第四中心醫(yī)院婦產(chǎn)科2017年6月至2019年12月收治的子宮肌瘤患者98例，本研究獲得保定市第四中心醫(yī)院的倫理批準(zhǔn)，所有患者對本研究均知情同意并簽署協(xié)議書。按照隨機(jī)數(shù)字表法將98例患者分為兩組，每組49例，治療組年齡21～48歲，平均(36.6±9.2)歲；體質(zhì)量指數(shù)18.8～26.8 kg/m2，平均(23.5±2.4)kg/m2；病程7個月至5年，平均(2.6±0.5)年；肌瘤數(shù)目：單發(fā)36例，多發(fā)13例；肌瘤位置：漿膜下11例，黏膜下16例，肌壁間22例。對照組年齡21～49歲，平均(36.2±9.4)歲；體質(zhì)量指數(shù)19.1～27.0 kg/m2，平均(23.8±2.2)kg/m2；病程9個月至5年，平均(2.3±0.6)年；肌瘤數(shù)目：單發(fā)38例，多發(fā)11例；肌瘤位置：漿膜下9例，黏膜下15例，肌壁間25例。兩組年齡、體質(zhì)量指數(shù)、病程、肌瘤數(shù)目、位置等基線資料均衡(P>0.05)，具有可比性。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①西醫(yī)診斷符合第8版《婦產(chǎn)科學(xué)》[7]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；②符合《中醫(yī)婦科學(xué)》[8]中氣滯血瘀證的辨證標(biāo)準(zhǔn)；③年齡>20歲，<50歲，已婚，未絕經(jīng)；④肌瘤最大徑<5 cm；⑤了解本次臨床試驗(yàn)治療方法的利弊，并自愿參加，簽署協(xié)議書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并子宮腺肌癥、肌瘤蒂扭轉(zhuǎn)、重度貧血等疾??；②合并心肝腎等臟器嚴(yán)重疾病或惡性腫瘤、血液病、精神系統(tǒng)疾病等；③入組前8周曾應(yīng)用影響性激素的藥物；④合并影響藥物吸收的消化系統(tǒng)疾病；⑤處于妊娠或哺乳期；⑥過敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯克婕八幬镞^敏；⑦依從性差，不能按要求服藥。

2 治療方法

2.1 對照組：于月經(jīng)周期第1天開始口服米非司酮片(批號：20170516)，每次25 mg，每日1次，晚餐后2 h服用。

2.2 治療組：在對照組用藥基礎(chǔ)上予以中藥逐瘀消癥方口服，藥物組成：茯苓、鱉甲(先煎)各20 g，赤芍、桂枝、丹參、當(dāng)歸各15 g，紅花、桃仁、莪術(shù)、三棱、木香、陳皮、延胡索、烏藥各10 g。上述中藥由本院制劑室統(tǒng)一煎煮，每劑煎2次，煎取藥液混合后，分2袋真空包裝，服用時每日1劑，早晚溫服。兩組均服用12周，月經(jīng)周期停服。治療期間兩組均保持心情舒暢，規(guī)律作息，適當(dāng)運(yùn)動，禁食辛辣、油膩、刺激性食物。

3 觀察指標(biāo) 治療前后應(yīng)用飛利浦EPIQ型彩色多普勒超聲診斷儀對兩組進(jìn)行經(jīng)陰道超聲檢查，測量子宮和瘤體三維徑線，按照橢球體積公式[(4/3)πabc]計(jì)算子宮體積和瘤體大小，a、b、c分別為三個切面的半徑。并測量兩側(cè)子宮動脈搏動指數(shù)(Pulsation index，PI)、阻力指數(shù)(Resistance index，RI)和收縮期峰值流速(Peak systolic velocity，PSV)，本研究取兩側(cè)平均值進(jìn)行對比分析。比較兩組黃體生成素(Luteinizing hormone，LH)、卵泡生成素(Follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)、雌二醇(Estradiol，E2)、孕酮(Progesterone，P)、Bcl-2、Bax、雌激素受體(Estrogen receptor，ER)、孕激素受體(Progesterone receptor，PR)血清水平。

4 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)婦科學(xué)》[8]相關(guān)內(nèi)容結(jié)合臨床癥狀和超聲檢查肌瘤變化情況制定本研究療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。患者所有癥狀消失，肌瘤消失為痊愈；癥狀明顯緩解，肌瘤體積減少≥1/2為顯效；癥狀較前改善，肌瘤體積減少≥1/4，<1/2為有效；癥狀無改善或加重，肌瘤體積減少<1/4或增大為無效。

5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，子宮體積、瘤體大小、子宮動脈血流動力學(xué)指標(biāo)、性激素指標(biāo)及血清Bcl-2、Bax、ER、PR的組間、組內(nèi)比較應(yīng)用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示，組間臨床療效的比較應(yīng)用Ridit分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 兩組患者治療前后子宮體積和瘤體大小比較 見表1。治療前兩組子宮體積和瘤體大小差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，與治療前比較，治療后兩組子宮和瘤體均縮小(P<0.05)，治療后治療組子宮和瘤體均小于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2 兩組患者治療前后子宮動脈血流動力學(xué)指標(biāo)比較 見表2。治療前兩組子宮動脈PI、RI和PSV比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，與治療前比較，治療后兩組PI、RI升高(P<0.05)，PSV降低(P<0.05)；治療后治療組PI、RI高于對照組(P<0.05)，PSV低于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 兩組患者治療前后子宮體積和瘤體大小比較(cm3)

3 兩組患者治療前后雌激素水平比較 見表3。治療前兩組血清LH、FSH、E2、P水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，與治療前比較，治療后兩組上述指標(biāo)均改善(P<0.05)；治療后治療組雌激素各項(xiàng)指標(biāo)均低于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 兩組患者治療前后子宮動脈PI、RI和PSV比較

表3 兩組患者治療前后血清LH、FSH、E2、P水平比較

4 兩組患者治療前后血清Bcl-2、Bax、ER、PR水平比較 見表4。治療前兩組血清Bcl-2、Bax、ER、PR水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，與治療前比較，治療后兩組血清Bcl-2、ER、PR水平降低(P<0.05)，Bax水平升高(P<0.05)，治療后治療組血清Bcl-2、ER、PR水平低于對照組(P<0.05)，Bax水平高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表4 兩組患者治療前后血清Bcl-2、Bax、ER、PR水平比較(ng/L)

5 兩組患者臨床療效比較 見表5。治療組臨床療效明顯優(yōu)于對照組，組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表5 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

討 論

子宮肌瘤主要是由子宮平滑肌組織增生所形成的良性腫瘤，其發(fā)病率約為婦科良性腫瘤的50%，多發(fā)于性激素分泌旺盛的育齡期女性，性激素水平、遺傳、生活方式、飲食等因素均與子宮肌瘤的發(fā)生有關(guān)[9-10]。本病早期多無典型臨床表現(xiàn)，僅超聲檢查可發(fā)現(xiàn)異常血流信號，隨著肌瘤的逐漸增大，患者可出現(xiàn)腹痛、月經(jīng)量增多、月經(jīng)紊亂等非特異性臨床表現(xiàn)，影響患者的生活質(zhì)量和生育健康[11]。米非司酮是臨床常用的孕激素拮抗劑，可對抗孕激素的活性，從而抑制子宮肌瘤組織中生長因子表達(dá)和肌瘤細(xì)胞的繁殖，減少子宮動脈血液供應(yīng)，使肌瘤萎縮[12]。但該藥臨床療效不穩(wěn)定，不良反應(yīng)較多，停藥后還可能復(fù)發(fā)。

中醫(yī)理論根據(jù)子宮肌瘤的臨床表現(xiàn)，將其納入“癥瘕”“石瘕”等范疇，女子外感六淫、內(nèi)傷七情，加之產(chǎn)后、經(jīng)期調(diào)攝失宜，致臟腑功能失調(diào)，沖任氣血運(yùn)行不暢，故而出現(xiàn)腹痛，氣血郁而化熱，迫血妄行，故月經(jīng)量增多；瘀血積聚于胞宮之內(nèi)，日久積而成癥，故氣滯血瘀是本病主要病機(jī)，治療應(yīng)以行氣活血、化瘀消癥為主[13]。逐瘀消癥方是我科在子宮肌瘤長期治療中總結(jié)的經(jīng)驗(yàn)方，由茯苓、赤芍、丹參、桂枝等14味中藥組成，其中茯苓可健脾滲濕利水，桂枝可溫通血脈，配伍茯苓可溫陽行氣利水；赤芍、丹參、紅花、桃仁可通利血脈、活血祛瘀、消癥止痛；延胡索、陳皮可活血理氣，調(diào)經(jīng)止痛，配伍當(dāng)歸可氣血同調(diào)，補(bǔ)中有行；莪術(shù)、三棱可破血消癥，逐瘀止痛；烏藥、木香可活血行氣；鱉甲可軟堅(jiān)散結(jié)。全方配伍共奏行氣活血、化瘀消癥之功?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明活血化瘀中藥可改善組織微循環(huán)，抑制組織異常增生，并促進(jìn)增生組織分解、吸收[14]，而三棱-莪術(shù)藥對合煎液可有效防治大鼠子宮肌瘤的發(fā)生，其機(jī)制可能與下調(diào)子宮組織中TGF-β3、MMP-11表達(dá)有關(guān)[15]。本研究發(fā)現(xiàn)治療后治療組子宮和瘤體均小于對照組，子宮動脈PI、RI高于對照組，PSV低于對照組，臨床療效優(yōu)于對照組，表明中藥逐瘀消癥方有助于縮小肌瘤體積和子宮體積，改善子宮血流動力指標(biāo)，使更多的子宮肌瘤患者獲益。

子宮肌瘤是雌激素依賴性良性腫瘤，雌激素和孕激素反復(fù)作用子宮平滑肌刺激血管形成、影響血管通透性、增加血液供應(yīng)是子宮肌瘤形成的重要機(jī)制[16]。本研究發(fā)現(xiàn)治療組治療后血清LH、FSH、E2、P水平均低于對照組，提示逐瘀消癥方治療子宮肌瘤有利于降低性激素水平，從而抑制肌瘤的生長，Bcl-2是一種原癌基因，與腫瘤細(xì)胞的凋亡存在密切關(guān)系，可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分化、增殖，加速腫瘤進(jìn)展；Bax是一種抑制細(xì)胞凋亡蛋白，可對抗Bcl-2活性，加速細(xì)胞凋亡，縮小子宮肌瘤體積[17]。ER、PR是正常子宮組織中分布較多的蛋白類物質(zhì)，尤其在子宮肌瘤組織中陽性表達(dá)較高，這兩種受體分別與雌激素、孕激素特異性結(jié)合，形成激素-受體復(fù)合物，從而使性激素發(fā)揮其生物效應(yīng)，促進(jìn)子宮肌瘤生長[18-19]。本研究發(fā)現(xiàn)治療后治療組血清Bcl-2、ER、PR水平低于對照組，Bax水平高于對照組，提示逐瘀消癥方可能通過調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡蛋白和雌、孕激素受體而對子宮肌瘤的生長發(fā)揮抑制作用，但具體機(jī)制有待于開展動物實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，逐瘀消癥方可降低性激素水平，改善子宮血流動力指標(biāo)，有助于縮小肌瘤體積和子宮體積，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡蛋白和雌、孕激素受體有關(guān)。