徐麗娟，宮安明，馬劍海

河北省秦皇島市中醫(yī)醫(yī)院肛腸科(秦皇島 066002)

潰瘍性結(jié)腸炎(Ulcerative colitis,UC)是一種病因尚未清楚的慢性非特異性潰瘍性結(jié)腸炎，其病理表現(xiàn)為腹瀉、腹痛、瀉下膿血便等，常伴有發(fā)熱、貧血及營(yíng)養(yǎng)不良等并發(fā)癥。若患者得不到及時(shí)救治還可能出現(xiàn)腸道出血、腸穿孔等情況，增加患者發(fā)生結(jié)腸癌的幾率，嚴(yán)重危及患者的生命安全和生活質(zhì)量[1]。UC屬于中醫(yī)疾病類范疇，中醫(yī)辨證學(xué)認(rèn)為UC屬熱毒或濕熱蘊(yùn)結(jié)腸道，造成氣血相搏，大腸內(nèi)傳導(dǎo)失常[2]。目前臨床上主要采用皮質(zhì)類激素、水楊酸制劑等西醫(yī)治療，但停藥后易導(dǎo)致復(fù)發(fā)，且不良反應(yīng)明顯，需要藥物長(zhǎng)期維持治療[3]。有研究表明，祛瘍清熱湯在治療潰瘍性結(jié)腸炎上臨床臨床療效確切，且不良反應(yīng)較小[4]。隨著臨床上對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)血清中脂質(zhì)過(guò)氧化物(Lipid peroxidation,LPO)和硬脂酰輔酶A脫氫酶(Stearoyl-CoA desaturase，SCD-1)作為脂質(zhì)過(guò)氧化的重要指標(biāo)，可參與反應(yīng)機(jī)體的免疫反應(yīng)、炎癥感染等過(guò)程，與該疾病密切相關(guān)[5-6]。因此，本研究主要探討祛瘍清熱湯對(duì)中重度潰瘍性結(jié)腸炎患者血清LPO與SCD-1表達(dá)的影響，為潰瘍性結(jié)腸炎的預(yù)后評(píng)估提供參考價(jià)值。

資料與方法

1 一般資料 選取2019年3月至2020年5月在我院收治的84例潰瘍性結(jié)腸炎患者作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組和對(duì)照組各42例，觀察組男20例，女22例；年齡25～68歲，平均(45.82±8.37)歲；病程為6個(gè)月至7年，平均病程為(4.51±1.28)年；病情程度：中度31例，重度11例；病變部位：左半結(jié)腸23例，直腸7例，廣泛結(jié)腸12例。對(duì)照組男19例，女23例；年齡23～65歲，平均(44.37±8.92)歲；病程7個(gè)月至6年，平均病程(4.31±1.62)年；病情程度：中度34例，重度8例；病變部位：左半結(jié)腸21例，直腸10例，廣泛結(jié)腸11例。兩組患者在性別、年齡、病程、病情程度及病變部位等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，因此具有可比性。本次研究方案已經(jīng)過(guò)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核并同意。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)符合《炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見(2018年·北京)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，且經(jīng)病理診斷確診為潰瘍性結(jié)腸炎；②中醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)符合《潰瘍性結(jié)腸炎中西醫(yī)結(jié)合診療指南》[8]的中關(guān)于濕熱蘊(yùn)結(jié)證的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③年齡>18歲，且病情程度為中、重度；④患者及家屬對(duì)本次研究方案知情且自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往消化道切除史；②入組前2個(gè)月內(nèi)接受過(guò)相關(guān)治療，可能影響本次研究結(jié)果；③哺乳期或妊娠期女性；④伴有心腦血管或血液系統(tǒng)等疾??；⑤伴有嚴(yán)重精神障礙或惡性腫瘤；⑥阿米巴痢疾、菌痢、腸結(jié)核等因素導(dǎo)致的結(jié)腸炎。

2 治療方法 對(duì)照組給予英夫利昔單抗(批準(zhǔn)文號(hào) H1000011100)，初始劑量為5 mg/(kg·次)，1次/3 d，采用口服給藥，連續(xù)給藥2個(gè)月。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予祛瘍清熱湯治療，處方：秦皮、白頭翁各 20 g，黃柏、黃連、木香、白芍、黃芩、白及各 15 g，延胡索、白花蛇舌草、三七粉、葛根、檳榔、當(dāng)歸各10 g，甘草 6 g。將以上中藥煎煮為100 ml藥液，每天灌腸1次，4周為1個(gè)療程，連續(xù)治療2個(gè)療程。灌腸方法為：灌腸前30 min先排空大便，采取左臥位，用石蠟油潤(rùn)滑，選用灌腸器輕輕插入肛門20 cm，將灌腸液升溫至36 ℃左右，使藥液緩慢流入結(jié)腸部位保持1 h,使藥液能充分吸收。

3 觀察指標(biāo)

3.1 免疫功能：采用流式細(xì)胞儀測(cè)定兩組患者的外周血Treg細(xì)胞與Th17細(xì)胞及二者的比例。

3.2 血清中LPO與SCD-1水平：采取兩組患者在清晨空腹時(shí)的5 ml靜脈血，2500 r/min離心15 min后，分離出血清放置于-72 ℃下待檢，采用硫代巴比妥反應(yīng)產(chǎn)物比色法檢測(cè)血清中的LPO水平，試劑盒采購(gòu)于上海宸功生物技術(shù)有限公司，實(shí)驗(yàn)操作嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行。采用液相色譜-質(zhì)譜法檢測(cè)硬脂酰溶血卵磷脂(硬脂酰-LPC)及油酰溶血卵磷脂(油酰-LPC)的比值，即反映SCD-1的變化。

3.3 不良反應(yīng)：對(duì)兩組患者在治療期間可能出現(xiàn)的反酸、惡心、腹部不適、皮疹等不良反應(yīng)進(jìn)行觀察并記錄，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和比較。

4 療效標(biāo)準(zhǔn) 患者的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)可分為痊愈、顯效、有效、無(wú)效。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[9]為，痊愈：患者的臨床癥狀已得到基本消失，經(jīng)結(jié)腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)腸黏膜得到修復(fù)且愈合；顯效：患者的臨床癥狀消失，經(jīng)結(jié)腸鏡檢查腸黏膜未發(fā)現(xiàn)潰瘍和糜爛，無(wú)充血性水腫；有效：患者的臨床癥狀得到顯著性改善，經(jīng)結(jié)腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)腸黏膜偶有點(diǎn)狀糜爛和潰瘍狀，腸黏膜有輕微充血性水腫；無(wú)效：患者經(jīng)治療后臨床癥狀、結(jié)腸鏡病理學(xué)檢查均未得到改善。總有效率=(痊愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行處理分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示，采用卡方分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 兩組患者治療后臨床療效比較 見表1。兩組患者在入院治療結(jié)束后，觀察組的總有效率為90.5%，對(duì)照組的總有效率為73.8%，該結(jié)果表明兩組患者的治療方案對(duì)病情均有一定的治療效果，觀察組顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.977，P<0.05)。

2 兩組患者治療前后T細(xì)胞群比較 見表2。所有患者在入院前，兩組患者的Treg/Th17相近，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；經(jīng)治療結(jié)束后，兩組的Treg/Th17相較于治療前明顯升高，且觀察組的Treg/Th17顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 兩組患者治療后臨床療效比較 [例(%)]

表2 兩組患者治療前后T細(xì)胞群比較

3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 見表3。兩組患者治療期間均未出現(xiàn)死亡病例和明顯的不良反應(yīng)，兩組患者出現(xiàn)反酸惡心、腹部不適、皮疹的發(fā)生率相比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，經(jīng)過(guò)對(duì)癥治療后均得到好轉(zhuǎn)。

4 兩組患者治療前后血清中LPO與SCD-1水平比較 見表4。所有患者在入院前，兩組患者血清中的LPO與硬脂酰-LPC/油酰-LPC相近，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；經(jīng)治療結(jié)束后，兩組患者血清中LPO明顯下降，硬脂酰-LPC/油酰-LPC升高，且觀察組的LPO與硬脂酰-LPC/油酰-LPC水平顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生比較[例(%)]

表4 兩組患者治療前后血清中LPO與SCD-1水平比較

討 論

潰瘍性結(jié)腸炎的病因機(jī)制尚未清楚，病變部位多位于直腸和乙狀結(jié)腸，甚至延伸至整個(gè)結(jié)腸，以潰瘍?yōu)橹鳌Ｔ摷膊〔〕搪L(zhǎng)且時(shí)常反復(fù)發(fā)作，目前臨床上仍以糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、5-氨基水楊酸等治療為主，但也存在著不良反應(yīng)，且停藥后易復(fù)發(fā)[4]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為潰瘍性結(jié)腸炎的治療應(yīng)當(dāng)以清熱解毒、化濕理氣為主。有研究表明，潰瘍性結(jié)腸炎是由遺傳、環(huán)境、免疫及腸道菌群等多種因素相互作用的結(jié)果，其中機(jī)體免疫功能的紊亂是誘發(fā)該疾病的重要因素之一，血清中的LPO與SCD-1作為炎癥反應(yīng)的重要指標(biāo)，可參與該病的發(fā)生及發(fā)展過(guò)程[5,10]。因此，本研究旨在探討祛瘍清熱湯對(duì)中重度潰瘍性結(jié)腸炎患者血清LPO與SCD-1表達(dá)的影響。

本次研究結(jié)果顯示，觀察組經(jīng)治療后的臨床總有效率顯著高于對(duì)照組，且不良反應(yīng)的發(fā)生率低，提示祛瘍清熱湯聯(lián)合英夫利昔單抗對(duì)治療潰瘍性結(jié)腸炎效果明顯優(yōu)于單獨(dú)用藥組，具有協(xié)同作用，且安全性較高。研究證實(shí)，英夫利昔單抗作為治療潰瘍性結(jié)腸炎的生物靶向藥治療效果確切，但長(zhǎng)期使用仍有潛在的風(fēng)險(xiǎn)[11]。祛瘍清熱湯中的秦皮和白頭翁作為君藥，具有清熱解毒、清胃腸濕熱的功效；黃芩可清熱燥濕；黃連可去除脾胃大腸濕熱，同時(shí)瀉火解毒；黃柏清瀉下焦?jié)駸?，黃芩、黃連和黃柏同為臣藥，三者相合，清三焦?jié)駸?，善于行大腸滯氣；檳榔和木香可助黃連共同排出積滯；葛根有止瀉痢之效，也為臣藥，輔佐白芍養(yǎng)血斂陰，安中止痛；當(dāng)歸也有活血止痛的功效；三七可化瘀止血；秦皮苦寒而收澀；白及可消腫生??；白花蛇舌草可清熱解毒；甘草益胃和中，與白芍合為使藥。全方配伍，具有清熱解毒，兼以收澀、涼血止痢、清熱燥濕的功效。因此將祛瘍清熱湯與英夫利昔單抗聯(lián)用可明顯改善中重度潰瘍性結(jié)腸炎的臨床癥狀，療效確切，與郝永彪等[9]的報(bào)道一致。

Treg/Th17的平衡是維持腸道免疫功能穩(wěn)定的重要因素之一，一旦Treg/Th17比例出現(xiàn)失衡，UC的進(jìn)程將會(huì)加快，與UC的活動(dòng)度呈正相關(guān)[12]。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)治療結(jié)束后，兩組的Treg/Th17相較于治療前明顯升高，其觀察組的Treg/Th17顯著高于對(duì)照組，表明聯(lián)合組能更有效地提高機(jī)體的免疫應(yīng)答。英夫利昔單抗屬于TNF-α的抑制劑，可下調(diào)CD4+的水平，對(duì)提升機(jī)體的免疫功能有一定的治療作用[13]。祛瘍清熱湯中的黃芩、當(dāng)歸、木香等中藥具有增強(qiáng)機(jī)體免疫功能的作用，能夠抑制炎癥細(xì)胞因子，減少炎癥細(xì)胞的聚集，從而提高人體的免疫功能[14]，因此二者聯(lián)合可共同增強(qiáng)患者的免疫應(yīng)答功能。

潰瘍性結(jié)腸炎患者中，機(jī)體血清LPO水平上升，LPO作為人體細(xì)胞膜上由不飽和脂肪酸有氧自由基引發(fā)的產(chǎn)物，可分解為丙二醛，損傷腸道黏膜，最終導(dǎo)致細(xì)胞壞死形成潰瘍[15]；SCD-1是一種重要的調(diào)節(jié)酶，主要是將人體的飽和脂肪酸轉(zhuǎn)換為不飽和脂肪酸，研究證實(shí)它與腫瘤壞死因子(TNF-α)和白細(xì)胞介素(IL-1)等炎癥因子的關(guān)系密切，而TNF-α可參與潰瘍性結(jié)腸炎的整個(gè)過(guò)程。大多數(shù)UC患者經(jīng)腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)SCD-1顯著低于正常人群，SCD-1的降低將導(dǎo)致體內(nèi)游離的脂肪酸過(guò)高，使機(jī)體一直處在高凝狀態(tài)，血管發(fā)生痙攣，黏膜缺血進(jìn)而導(dǎo)致黏膜損傷加劇潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)展。英夫利昔單抗是一種TNF單克隆抗體，能夠與TNF-α發(fā)生特異性結(jié)合，從而抑制TNF-α與受體結(jié)合而減少了由TNF-α導(dǎo)致的炎癥及損傷而發(fā)揮抗炎的作用，因此可有效抑制潰瘍性結(jié)腸炎引起的炎癥反應(yīng)，保護(hù)受損的腸黏膜。祛瘍清熱湯中的多味藥如白芍、甘草、黃連、黃芩、當(dāng)歸等中藥均具有抗炎的功效，當(dāng)歸中的羥基是抗氧化的基因，能夠抑制體內(nèi)過(guò)氧化脂質(zhì)的生成，因此可降低血清中的LPO水平。本次研究結(jié)果顯示，經(jīng)治療結(jié)束后，兩組患者血清中LPO明顯下降，硬脂酰-LPC/油酰-LPC得到升高，且觀察組的LPO與硬脂酰-LPC/油酰-LPC水平顯著優(yōu)于對(duì)照組，證實(shí)祛瘍清熱湯與英夫利昔單抗聯(lián)用可調(diào)節(jié)血清內(nèi)各炎癥因子水平，提高患者的免疫功能。

綜上所述，采用祛瘍清熱湯治療中重度潰瘍性結(jié)腸炎療效顯著，能提高患者的免疫功能，調(diào)節(jié)血清LPO與SCD-1的表達(dá)水平。