孫虎 孫穎

胃腸道間質(zhì)瘤是胃腸道最常見的間質(zhì)腫瘤，占所有胃腸道腫瘤的1%～2%[1]。許多臨床病理特征與胃腸道間質(zhì)瘤預(yù)后相關(guān)，如有絲分裂指數(shù)、腫瘤大小等[2]，但其預(yù)測預(yù)后的特異度低。全身性炎癥可以通過抑制細(xì)胞凋亡和促進(jìn)血管生成來促進(jìn)腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移[3]。中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值(NLR)是反應(yīng)全身性炎癥反應(yīng)的指標(biāo)之一，據(jù)報道，高水平的NLR與多種實體腫瘤的不良預(yù)后有關(guān)[4]。研究表明，癌癥屬于血栓前狀態(tài)，纖維蛋白原(FIB)-血小板軸在腫瘤生物學(xué)中的具有重要作用[5]，但FIB對胃腸道間質(zhì)瘤預(yù)后的影響仍不明確。本研究觀察術(shù)前NLR以及血漿FIB水平對可手術(shù)胃腸道間質(zhì)瘤預(yù)后的預(yù)測價值。

對象與方法

一、對象

我院2015年1月～2018年12月接受手術(shù)治療的可手術(shù)胃腸道間質(zhì)瘤病人85例，年齡34～71歲，平均年齡(48.2±7.5)歲，平均體質(zhì)量指數(shù)(23.5±4.1)kg/m2，平均腫瘤直徑(5.1±1.9)cm，腫瘤位于胃部45例，腸道40例，NIH危險度分級極低危5例，低危27例，中危19例，高危34例。納入標(biāo)準(zhǔn)：接受手術(shù)治療，術(shù)后病理證實為胃腸道間質(zhì)瘤；病人年齡>18歲且<80歲；術(shù)前未接受放化療、免疫治療、伊馬替尼治療；簽署研究同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前或術(shù)中可疑轉(zhuǎn)移；納入研究前存在凝血功能異?；蚪?個月服用阿司匹林等影響凝血功能藥物；合并其他腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、急慢性感染、精神疾病、嚴(yán)重心、腦、肝臟疾病者；類風(fēng)濕疾病等可能影響NLR者。

二、方法

檢測方法：術(shù)前24小時抽取外周靜脈血約5 ml，檢測中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞水平并計算NLR比值。血漿FIB水平采用免疫比濁法檢測。

隨訪方法：自手術(shù)日開始隨訪，隨訪終止時間為2020年2月。術(shù)后2年內(nèi)每3個月隨訪1次，術(shù)后3～5年每6個月隨訪1次。隨訪方式為門診及電話隨訪，隨訪終點(diǎn)為死亡。觀察無進(jìn)展生存期(Progression-free survival，PFS)及總生存期(overall survival，OS)。PFS指出現(xiàn)進(jìn)展或死亡的時間或隨訪終止時間減去開始隨訪時間，OS指出現(xiàn)死亡的時間或隨訪終止時間減去開始隨訪時間。40例中危和高危病人術(shù)后輔助伊馬替尼[甲磺酸伊馬替尼片(格列衛(wèi))，產(chǎn)品編號D14200223061，規(guī)格0.1g,Novartis Pharma Schweiz AG]治療，起始400 g/d劑量，疾病進(jìn)展可增加至600～800 g/d。

三、統(tǒng)計學(xué)分析

使用SPSS26.0軟件分析資料，采用Kaplan-Meier法并Log-rank檢驗繪制胃腸道間質(zhì)瘤病人的生存曲線,比較不同資料病人的生存差異，采用多因素Cox分析胃腸道間質(zhì)瘤病人預(yù)后的影響因素，采用ROC曲線觀察NLR、FIB對胃腸道間質(zhì)瘤死亡的預(yù)測價值，并使用約登指數(shù)獲得NLR、FIB截斷值。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1.NLR、FIB對胃腸道間質(zhì)瘤生存率預(yù)測價值：隨訪時間14～60個月，平均隨訪(46.9±6.8)個月，失訪5例，隨訪率為94.1%，死亡10例。ROC曲線分析結(jié)果顯示，NLR、FIB預(yù)測生存的曲線下面積為0.77(95%CI:0.60～0.86，P<0.05)，0.72(95%CI:0.58～0.83，P<0.05)，NLR、FIB最佳截斷值分別為2.20、3.90 g/L。NLR聯(lián)合FIB預(yù)測全部病人生存的靈敏度為68.2%，特異度為86.3%。見圖1。分層分析顯示，NLR聯(lián)合FIB預(yù)測不同類型胃腸道間質(zhì)瘤病人生存的價值見表1。其中NLR聯(lián)合FIB預(yù)測中高危胃腸道間質(zhì)瘤的價值較高。

表1 NLR聯(lián)合FIB預(yù)測不同類型胃腸道間質(zhì)瘤病人生存的價值

圖1 NLR、FIB預(yù)測胃腸道間質(zhì)瘤生存的ROC曲線

2.NLR、FIB與PFS和OS的關(guān)系：根據(jù)NLR、FIB最佳截斷值將病人分為高NLR組(>2.20，30例)及低NLR組(≤2.20，50例)，高FIB組(>3.90 g/L，32例)及低FIB組(≤3.90 g/L，48例)。Kaplan-Meier法并Log-rank檢驗結(jié)果顯示，高NLR組PFS及OS較低NLR組短，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Log-rank χ2=5.580、4.566，P=0.018、0.033)；高FIB組PFS及OS較低FIB組短，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Log-rank χ2=5.321、5.563，P=0.021、0.018)。見圖2～5。

圖2 不同NLR病人PFS曲線

3.PFS影響因素分析：Kaplan-Meier法并Log-rank檢驗顯示，NLR、FIB、腫瘤危險度及腫瘤大小是PFS影響因素(P<0.05)，見表2。多因素Cox分析顯示，NLR(P=0.012，OR：2.103，95%CI：1.223～9.668)、FIB(P=0.020，OR：1.526，95%CI：1.102～8.214)，腫瘤危險度(P=0.010，OR：2.225，95%CI：1.265～11.254)是PFS的獨(dú)立影響因素。

圖3 不同NLR病人OS曲線

圖4 不同F(xiàn)IB病人PFS曲線

圖5 不同F(xiàn)IB病人OS曲線

表2 PFS的單因素分析

4.OS影響因素分析：Kaplan-Meier法并Log-rank檢驗顯示，年齡、NLR、FIB、腫瘤危險度是OS影響因素(P<0.05)，見表3。多因素Cox分析顯示，NLR(P=0.035，OR：1.355，95%CI：1.101～5.236)、FIB(P=0.040，OR：1.268，95%CI：1.069～4.215)、腫瘤危險度(P=0.015，OR：1.854，95%CI：1.203～8.998)是OS的獨(dú)立影響因素(P<0.05)。

表3 OS的單因素分析

討 論

原發(fā)性局部胃腸道間質(zhì)瘤的主要治療方法為切緣陰性的手術(shù)切除，但是手術(shù)后原始疾病的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移是生存時間縮短的重要原因。據(jù)報道，接受手術(shù)治療的胃腸道間質(zhì)瘤病人約50%會復(fù)發(fā)，而且復(fù)發(fā)后的中位生存期不到2年[6]。如果胃腸道間質(zhì)瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，則手術(shù)的價值較低。選擇有效標(biāo)志物可幫助臨床早期篩選預(yù)后較差病人進(jìn)行針對性治療。

系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)是癌癥重要的預(yù)后指標(biāo)，如NLR[7]。本研究證實，高NLR是可手術(shù)胃腸道間質(zhì)瘤病人PFS和OS的危險因素，高NLR病人預(yù)后不良。Feng等[8]和Kargin等[9]研究認(rèn)為，NLR高的胃腸道間質(zhì)瘤病人預(yù)后明顯低于低NLR，本研究結(jié)果與之相符。有研究發(fā)現(xiàn)，接受伊馬替尼治療的胃腸道間質(zhì)瘤病人外周血中性粒細(xì)胞計數(shù)升高可預(yù)示不良的治療反應(yīng)[10]。NLR被視為體內(nèi)炎癥和免疫狀態(tài)的綜合標(biāo)志物。NLR水平升高可反映炎癥增加或(和)免疫反應(yīng)降低。因此，高水平的NLR與腫瘤的預(yù)后不良有關(guān)。然而少數(shù)研究未發(fā)現(xiàn)NLR與胃腸道間質(zhì)瘤預(yù)后之間存在相關(guān)性，可能與研究病例數(shù)不足及檢測方法差異有關(guān)[11]。NLR可重復(fù)且廉價，作為預(yù)后指標(biāo)價值較高。

本研究證實，高FIB水平的胃腸道間質(zhì)瘤病人預(yù)后不良，與既往研究結(jié)果相符[12]。FIB是一種主要由肝細(xì)胞產(chǎn)生的糖蛋白，作為重要的凝血因子，有助于調(diào)節(jié)凝血途徑。FIB可在凝血過程中促進(jìn)細(xì)胞黏附和炎癥。有研究表明，F(xiàn)IB水平升高的腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險增高，如胃癌和食管癌[13-14]。FIB在腫瘤的黏附和靶器官的血管轉(zhuǎn)移中起著重要作用。另外，F(xiàn)IB可促進(jìn)生長因子融合以及細(xì)胞黏附，與腫瘤細(xì)胞增殖和遷移有關(guān)。有研究證實，F(xiàn)IB片段通過抑制腫瘤血管生成和結(jié)合并下調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞的表達(dá)來促進(jìn)腫瘤進(jìn)展[15]。FIB在腫瘤進(jìn)展中作用的確切機(jī)制仍不清楚，需要進(jìn)一步研究。Cai等[15]研究認(rèn)為，高FIB病人預(yù)后差可能與高FIB水平促進(jìn)胃腸道間質(zhì)瘤生長導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展有關(guān)。

本研究中，NLR聯(lián)合FIB預(yù)測胃腸道間質(zhì)瘤生存的特異度高，其中NLR聯(lián)合FIB預(yù)測中高危胃腸道間質(zhì)瘤的價值較高。Arigami等[16]研究證實，NLR聯(lián)合FIB可用于預(yù)測胃腸道間質(zhì)瘤的預(yù)后，本研究結(jié)果與之相符。血漿FIB及血常規(guī)的檢測為常規(guī)檢測指標(biāo)，容易獲得。在手術(shù)前，臨床醫(yī)生可通過NLR、FIB粗略預(yù)測胃腸道間質(zhì)瘤病人的預(yù)后，給予早期干預(yù)治療，從而獲得更好的預(yù)后。特別是對于那些無法獲得病理結(jié)果的病人，使用這些血液學(xué)指標(biāo)來預(yù)測胃腸道間質(zhì)瘤的預(yù)后尤為重要。本研究為單中心、非隨機(jī)對照研究，樣本量有限，需要更多的前瞻性研究來驗證這些指標(biāo)的預(yù)測價值。

綜上，NLR、FIB升高的可手術(shù)胃腸道間質(zhì)瘤病人預(yù)后較差。術(shù)前血漿FIB、NLR可用于預(yù)測病人預(yù)后，NLR聯(lián)合FIB對預(yù)測胃腸道間質(zhì)瘤生存率具有較高價值。