侯培培，于倩，矯妮，孟錦，欒波

高血壓是一種中老年人群多發(fā)疾病，患者多存在左心室舒張功能障礙等不同程度心臟損傷，可明顯增加心力衰竭等心血管疾病的發(fā)生風險，嚴重影響患者生活質(zhì)量和生命安全[1]。高血壓性心臟病是心力衰竭的主要類型之一，近年來高血壓性心臟病治療研究較多，但關(guān)于患者預(yù)后評估相關(guān)研究較少，因此還需深入探究高血壓性心臟病預(yù)后影響因子變化，以更精確評估患者預(yù)后[2]。有研究發(fā)現(xiàn)，高血壓腎病患者血清血小板反應(yīng)蛋白1(TSP-1)表達水平明顯上調(diào)，與高血壓引起的腎臟纖維化進展有關(guān)[3]。冠狀動脈狹窄患者血清中TSP-1高表達，可能通過調(diào)節(jié)炎性因子表達促進冠狀動脈病變程度加重[4]。血尿素氮(BUN)也在高血壓腎病中被證實表達上調(diào)，可能反映高血壓引起的腎損傷程度[5]。急性失代償性心力衰竭患者入院時高BUN水平與患者預(yù)后病死率升高有關(guān)[6]?，F(xiàn)分析高血壓性心臟病患者血清TSP-1、BUN水平及其與高血壓性心臟病患者預(yù)后的關(guān)系，以期為臨床準確評估患者預(yù)后提供一定幫助，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年9月—2019年9月遼寧省人民醫(yī)院/中國醫(yī)科大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科收治的原發(fā)性高血壓患者218例作為研究對象，男110例，女108例，年齡47～72(61.89±8.46)歲。根據(jù)患者是否合并心臟病分為高血壓性心臟病組(高心組)113例，高血壓組105例。另選取同期在醫(yī)院體檢的健康者100例作為健康對照組，男 53例，女47例，年齡46～73(62.01±8.37)歲。3組性別、年齡、BMI、吸煙、飲酒比例比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；高心組和高血壓組病程、高血壓家族史、合并糖尿病、既往治療史比例比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，所有受試對象均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標準 (1)納入標準：①根據(jù)心臟彩色超聲和“中國高血壓防治指南”[7]，確診為原發(fā)性高血壓和高血壓性心臟??；②根據(jù)心功能分級[8]，均為Ⅱ～Ⅲ級患者；③臨床資料完整。(2)排除標準：①合并動脈粥樣硬化性心臟病、風濕性心臟病、肺源性心臟病者；②合并嚴重肝、腎功能不全者；③合并自身免疫性疾病及惡性腫瘤者。

1.3 觀測指標與方法

1.3.1 血清TSP-1、BUN、hs-CRP、NT-proBNP水平檢測：受試者分別于入院和體檢時清晨空腹采集外周靜脈血5 ml，分離血清后于-80℃保存。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清TSP-1、N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)水平，試劑盒購自英國Biorbyt公司；采用免疫透射比濁法檢測血清高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平，試劑盒購自德國Qiagen公司，均嚴格按照試劑盒說明書進行操作；采用全自動生化分析儀(型號 7600，日本HITACHI公司)檢測血清BUN水平。

1.3.2 心功能測定：使用EPIQ7C型多普勒超聲診斷儀(荷蘭飛利浦公司)進行心功能指標測定，探頭頻率為2.0～4.0 MHz,測量各受試者左心室射血分數(shù)(LVEF)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左心室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)、舒張期室間隔厚度(IVST)、左心室后壁厚度(LVPWT)、二尖瓣快速充盈期與心房收縮期血流速度比值(E/A)。

1.3.3 隨訪：治療后隨訪患者6個月，觀察并記錄患者不良心血管事件(心源性死亡、非致命性心肌梗死、心力衰竭、心絞痛等)[9]發(fā)生情況。根據(jù)是否發(fā)生不良心血管事件將患者分為預(yù)后不良亞組52例和預(yù)后良好亞組61例。

2 結(jié) 果

2.1 3組血清TSP-1、BUN、hs-CRP、NT-proBNP比較 血清TSP-1、BUN、hs-CRP、NT-proBNP水平比較，健康對照組<高血壓組<高心組患者(P<0.05)，但高血壓組與健康對照組NT-proBNP水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.01)，見表2。

2.2 3組心功能指標水平比較 3組IVST、LVPWT比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；LVEDD水平比較，健康對照組<高血壓組<高心組(P均<0.01)，LVEF、E/A值比較，健康對照組>高血壓組>高心組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.01)；高心組患者LVESD高于高血壓組和健康對照組(P<0.01)，但高血壓組與健康對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表1 3組受試者臨床資料比較

表2 3組受試者血清TSP-1、BUN、hs-CRP、NT-proBNP水平比較

表3 3組受試者心功能指標水平比較

2.3 2亞組血清TSP-1、BUN、hs-CRP、NT-proBNP 水平比較 預(yù)后不良亞組高血壓性心臟病患者血清TSP-1、BUN、hs-CRP、NT-proBNP高于預(yù)后良好亞組(P<0.01)，見表4。

2.4 2亞組心功能指標水平比較 預(yù)后不良亞組LVEDD、LVESD水平明顯高于預(yù)后良好亞組，LVEF、E/A值明顯低于預(yù)后良好亞組(P<0.01)，2組IVST、LVPWT比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表5。

2.5 血清TSP-1、BUN水平與hs-CRP、NT-proBNP及心功能指標相關(guān)性 高血壓性心臟病患者血清TSP-1、BUN水平均與NT-proBNP、LVEDD呈正相關(guān)，與LVEF、E/A值呈負相關(guān)(P<0.01)，均與hs-CRP、 LVESD 、IVST、 LVPWT無相關(guān)性(P>0.05)，見表6。

2.6 高血壓性心臟病患者不良預(yù)后的影響因素分析 以高血壓性心臟病患者是否發(fā)生不良預(yù)后為因變量(發(fā)生=1，未發(fā)生=0)，以表6中差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)的指標為自變量建立Logistic回歸模型，高hs-CRP水平、高NT-proBNP水平、高LVEDD、高TSP-1水平、高BUN水平是影響高血壓性心臟病患者不良預(yù)后發(fā)生的危險因素，高LVEF、E/A值是影響高血壓性心臟病患者不良預(yù)后發(fā)生的保護因素(P<0.05)，見表7。

2.7 血清TSP-1、BUN水平預(yù)測高血壓性心臟病患者不良預(yù)后發(fā)生的價值 血清TSP-1水平對高血壓性心臟病患者不良預(yù)后發(fā)生預(yù)測的曲線下面積為0.764，截斷值為59.19 ng/ml，敏感度為78.80%，特異度為78.80%；血清BUN水平對高血壓性心臟病患者不良預(yù)后發(fā)生預(yù)測的曲線下面積為0.750，截斷值10.98 mmol/L，敏感度為73.10%，特異度為80.30%。血清TSP-1、BUN水平聯(lián)合預(yù)測高血壓性心臟病患者不良預(yù)后發(fā)生的曲線下面積為0.857，敏感度為92.30%，特異度為76.50%，見圖1。

表7 影響高血壓性心臟病患者不良預(yù)后發(fā)生的因素分析

3 討 論

高血壓患者血壓尤其是收縮壓升高會引起心室壁壓力負荷增加，導(dǎo)致左心室肥厚和擴張，與心肌細胞代謝異常密切相關(guān)[10-12]。心肌細胞異常凋亡或增殖引起的心肌肥大、心肌纖維化和心肌微循環(huán)改變等均是高血壓性心臟病發(fā)生的主要原因[13-14]。本研究結(jié)果顯示，高血壓組、高心組患者LVEDD、LVESD水平均有不同程度升高，LVEF、E/A值均有不同程度降低，表明高血壓患者存在一定的心功能損傷，心功能損傷加重到一定程度將引發(fā)心臟病。

表4 2亞組患者血清TSP-1、BUN、hs-CRP、NT-proBNP水平比較

表5 2亞組患者心功能指標比較

表6 高血壓性心臟病患者血清TSP-1、BUN水平與hs-CRP、NT-proBNP及心功能指標相關(guān)性分析

圖1 血清TSP-1、BUN水平對高血壓性心臟病患者不良預(yù)后

TSP-1基因位于人染色體15q15上，全長約16 kb，具有調(diào)控血小板聚集、細胞黏附、內(nèi)皮細胞凋亡、血管生成等功能。研究發(fā)現(xiàn)，新生血管受到抑制與高血壓發(fā)生有關(guān)，而TSP-1表達上調(diào)時也被證實可抑制血管生成[15-16]。有研究表明，TSP-1在誘導(dǎo)巨噬細胞凋亡中發(fā)揮重要作用，巨噬細胞凋亡可促進心室重構(gòu)、心律失常等心臟損傷的發(fā)生[17-18]。表明TSP-1在高血壓及心臟損傷發(fā)生中均有調(diào)節(jié)作用。本研究結(jié)果顯示，高心組患者血清TSP-1水平明顯升高，且高于高血壓組，提示TSP-1水平上調(diào)預(yù)示高血壓及高血壓性心臟病的發(fā)生，TSP-1上調(diào)可能通過抑制新生血管生成和誘導(dǎo)巨噬細胞凋亡發(fā)揮其誘導(dǎo)高血壓及高血壓性心臟病發(fā)生作用。有研究發(fā)現(xiàn)，心肌梗死患者血清中TSP-1高表達，可能通過影響心肌纖維化促進心肌梗死進展[19-21]。研究表明，阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者血漿TSP-1水平升高，可能與間歇性缺氧誘導(dǎo)的心肌成纖維細胞活化有關(guān)[22-24]。本研究結(jié)果顯示，高血壓性心臟病患者血清TSP-1水平與NT-proBNP、LVEDD、LVEF、E/A值的變化均有一定程度相關(guān)性，提示TSP-1也可能通過影響心肌成纖維細胞活化和心肌纖維化進展，促進高血壓性心臟病發(fā)生發(fā)展。

BUN是臨床反映腎小球濾過功能的常用指標。楊建寶等[25]研究發(fā)現(xiàn)，高血壓腎病患者血清BUN水平明顯高于健康者，預(yù)示患者腎功能代償能力下降。另有研究表明，腎功能損傷患者的腎損傷程度與冠狀動脈病變程度呈正相關(guān)，腎功能不全可能通過上調(diào)炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)等影響血管內(nèi)皮損傷發(fā)生，并促進冠狀動脈粥樣硬化進展[26-29]。本研究結(jié)果顯示，高血壓及高心組患者血清BUN水平均明顯升高，且高心組患者血清BUN水平與NT-proBNP、LVEDD、LVEF、E/A值等心功能損傷指標及標志物有一定相關(guān)性，提示血清BUN高表達可能與高血壓及高血壓性心臟病發(fā)生有關(guān)，BUN可能通過反映高血壓患者腎功能損傷間接預(yù)示患者心功能損傷程度及高血壓性心臟病發(fā)生[30]。

進一步研究發(fā)現(xiàn)，預(yù)后不良亞組高血壓性心臟病患者血清TSP-1、BUN水平明顯高于預(yù)后良好亞組，LVEF、E/A值明顯低于預(yù)后良好亞組，且高TSP-1水平、高BUN水平是影響不良預(yù)后發(fā)生的危險因素，提示血清TSP-1、BUN水平升高可能預(yù)示高血壓性心臟病患者死亡等不良預(yù)后，TSP-1、BUN高水平表明患者心肌損傷和腎損傷程度增加和病情加重，因此可反映高血壓性心臟病患者不良預(yù)后發(fā)生。本研究通過ROC曲線分析可知，血清TSP-1、BUN水平聯(lián)合預(yù)測高血壓性心臟病患者不良預(yù)后發(fā)生的曲線下面積為0.857，敏感度為92.30%，特異度為76.50%，提示二者對高血壓性心臟病患者不良預(yù)后發(fā)生具有一定預(yù)測價值。

綜上所述，高血壓性心臟病患者血清TSP-1、BUN水平明顯上調(diào)，與患者不良預(yù)后發(fā)生密切相關(guān)，可能作為評估高血壓性心臟病患者預(yù)后的標志物，但如何應(yīng)用于臨床，還需進一步納入樣本進行驗證。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

侯培培：設(shè)計研究方案，實施研究過程，論文撰寫；于倩：提出研究思路，分析試驗數(shù)據(jù)，論文審核；矯妮：實施研究過程，資料搜集整理，論文修改；孟錦：進行統(tǒng)計學(xué)分析；欒波：課題設(shè)計，論文撰寫