周霞，謝明萱，陳瓊，李坑

（1.中南大學湘雅醫(yī)院 兒科，湖南 長沙 410008；2.中南大學湘雅醫(yī)院 老年病科，湖南 長沙 410008；3.中南大學湘雅醫(yī)院 國家老年疾病臨床醫(yī)學研究中心，湖南 長沙 410008；4.中南大學湘雅二醫(yī)院 呼吸內(nèi)科，湖南 長沙 410011）

真菌是住院患者下呼吸道感染的主要病原體之一［1］，侵襲性肺部真菌感染（invasive pulmonary fungal infection,IPFI）發(fā)病率逐年上升，因IPFI 導致的住院率和社會經(jīng)濟負擔逐年升高。我國正逐步進入老齡化社會，老年人有許多不同于年輕人的身體特征，最顯著的就是免疫衰老，導致其對感染的易感性增加。因共病、增齡及增齡相關(guān)病理生理學改變，老年人常合并多種慢性疾病，故需長期使用廣譜抗生素、激素和免疫抑制劑、留置各種動靜脈導管或輔助機械通氣，上述多種危險因素均導致老年人發(fā)生機會性肺部真菌感染的概率增高［2］。IPFI 多為機會性感染，老年人是潛在的免疫缺陷宿主，老年人IPFI 重癥率和病死率高，預后差，但其臨床表現(xiàn)多不典型，診治困難，目前關(guān)于老年IPFI 的研究較少［3-4］。為了探討中南大學湘雅醫(yī)院老年IPFI 的情況，加深對老年IPFI的認識，本研究對2013 年5 月至2019 年5 月18例確診的IPFI 老年住院患者的臨床資料進行回顧性分析，為早期防治IPFI 提供理論依據(jù)，并指導臨床合理用藥和診療操作。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2013 年5 月至2019 年5 月中南大學湘雅醫(yī)院及湘雅二醫(yī)院確診的年齡≥60 歲的IPFI 老年住院患者。

1.2 診斷標準

依據(jù)《關(guān)于印發(fā)醫(yī)院感染診斷標準（試行）的通知》［5］和《侵襲性肺部真菌感染的診斷標準與治療原則（草案）》［6］篩選，主要診斷依據(jù)為：①有呼吸道癥狀和（或）全身癥狀；②胸部影像學檢查有肺部病變；③肺組織病理學檢查發(fā)現(xiàn)真菌，痰涂片和（或）培養(yǎng)、支氣管肺泡灌洗液2次以上真菌陽性。所有病例均符合以上3 項標準。確診方法中，痰涂片和（或）培養(yǎng)14 例，術(shù)后病理學檢查和支纖鏡組織活檢病理學檢查各1 例，支氣管肺泡灌洗液涂片和（或）培養(yǎng)2 例。

1.3 研究方法

回顧性分析病案資料，并對患者一般資料、真菌感染危險因素、臨床表現(xiàn)、病原學檢查、治療與轉(zhuǎn)歸進行匯總和分析。

2 結(jié)果

2.1 一般資料及真菌病原譜

根據(jù)上述標準，本研究共入選18 例患者，男13 例（72.2%），女5 例（27.8%），男女比例2.6∶1。年齡60～82 歲，平均（73±5）歲，≥80 歲以上2 例（11.1%）。真菌病原譜分布見表1。

表1 IPFI 真菌病原體分布

2.2 宿主因素

18 例患者均存在基礎疾?。?00%），其中有肺部基礎疾病者17 例（94.4%），肺部基礎疾病分布譜見表2。18 例患者均存在真菌感染的1 項或多項危險因素，危險因素具體分布見表3。其中11 例（61.1%）合并細菌感染并應用廣譜抗生素治療≥7 d，2 例合并病毒性肺炎并使用抗病毒藥物治療，均為重癥患者。

表2 IPFI 肺部基礎疾病分布

表3 IPFI 危險因素分析

2.3 臨床表現(xiàn)及影像學表現(xiàn)

18 例患者主要臨床表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、咯血及胸悶氣促等，沒有特異性，其中出現(xiàn)臨床危重狀況11 例（61.1%），見表4。胸部影像學中斑片滲出的肺炎樣改變，結(jié)節(jié)腫塊樣改變和空洞比較常見，10 例（55.6%）表現(xiàn)為多發(fā)性肺部病變，7例（38.9%）表現(xiàn)為單一肺部病變，1 例（5.6%）表現(xiàn)為正常胸部影像，見表5。

2.4 治療及轉(zhuǎn)歸

18 例患者中2 例（11.1%）進行手術(shù)治療，15例（83.3%） 進行抗真菌藥物治療，10 例（55.6%）患者使用了補充營養(yǎng)和提高免疫力的治療，1 例（5.6%）未治療。用藥患者均采用靜脈和口服序貫治療，1 例加用霧化吸入真菌藥物治療。住院天數(shù)（16±8）天。18 例患者中治愈2 例（11.1%），好轉(zhuǎn)13 例（77.8%），死亡2 例（11.1%），病死率11.1%，見表6。

表4 IPFI 的臨床表現(xiàn)

表5 IPFI 的胸部影像學表現(xiàn)

表6 IPFI 的治療及預后 （例）

3 討論

真菌廣泛存在于自然界中，常寄生于人體呼吸道黏膜上，多為內(nèi)源性條件致病，當人體抵抗力下降時發(fā)病。老年人黏膜屏障受損，胸腺萎縮導致T 細胞數(shù)量僅約為成年人的70%，對抗原的反應性明顯降低，呼吸道分泌型免疫球蛋白G 減少，細胞及體液免疫功能均下降［7］。老年人對真菌的抵抗力降低，是肺部真菌感染的高發(fā)人群，院內(nèi)深部真菌感染發(fā)生率明顯高于年輕人，且由于耐受力差，難以接受有創(chuàng)檢查，確診率低，導致關(guān)于確診老年IPFI 患者的研究較少。

本研究中，18 例肺部真菌感染的老年患者均為確診患者，平均年齡（73±5）歲。肺部真菌感染病原體以白色念珠菌和曲霉菌為主。隨著IPFI的發(fā)病率逐年上升，真菌感染譜也在發(fā)生變化，白色念珠菌呈下降趨勢，一些不常見的非白色念珠菌及曲霉菌有逐漸增多的趨勢［8-9］。在一項31例尸檢病例的研究中，發(fā)現(xiàn)曲霉菌占深部真菌病病原體的54.8%，且全部累及肺部［10］。GONG等［4］一項歷經(jīng)20 年的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，512 例老年人真菌感染病例中，侵襲性曲霉菌病發(fā)病率呈明顯上升趨勢，從1998 年的11.1% 上升至2018年的28.8%。本研究的18 例老年確診IPFI 患者中，9 例（50.0%）感染曲霉菌，多為痰涂片或病理活檢確診；5 例（27.8%）感染肺部白色念珠菌，多為痰培養(yǎng)確診。而研究人員查閱的病案科資料和在各科室了解的診斷情況中，臨床上白色念珠菌感染遠遠大于文中檢測到的感染例數(shù)，但因其缺乏特異性的臨床表現(xiàn)和診斷技術(shù)，很多醫(yī)師直接進行診斷性抗真菌治療，或者僅查痰培養(yǎng)一次，擬診為白色念珠菌感染，不符合衛(wèi)生部頒布的診斷標準所以被排除于本研究之外。而肺曲霉菌病不僅有典型的影像學特征“暈輪征”，其真菌細胞壁成分曲霉菌半乳甘露聚糖抗原（GM）的實驗室血液標本檢測已被廣泛應用，其敏感性和特異性均達到80%以上［11］。

18 例患者均存在真菌感染的危險因素，有肺部基礎疾病者17 例，占94.4%，以慢性阻塞性肺疾病和肺部惡性腫瘤患者為主，分別為9 例和4例，慢性阻塞性肺疾病合并肺癌患者1 例。慢性阻塞性肺疾病患者呼吸道防御屏障受損，呼吸功能不全，真菌容易在呼吸道黏膜定植，加上反復細菌感染，氣道分泌物阻塞，呼吸道菌群失調(diào)易造成大量定植真菌感染［12］。因治療需使用廣譜抗生素或糖皮質(zhì)激素，呼吸衰竭需呼吸機輔助呼吸及進行有創(chuàng)操作，導致真菌感染風險增加。老年肺部惡性腫瘤患者，抵抗力低下，因治療需長期反復應用抗生素及細胞毒性藥物，極易罹患肺部真菌感染［13］。這些因素均導致IPFI 在老年患者中發(fā)病率明顯升高。本研究中11 例在發(fā)生真菌感染前使用了廣譜抗生素，時間大于1 周。使用抗生素種類最少者2 種，最多者6 種。用藥種類多，多為廣譜抗菌素，聯(lián)合用藥多，更換品種頻繁，使用時間長，易造成細菌耐藥和菌群失調(diào)。7 例長期使用糖皮質(zhì)激素，降低了白細胞趨化和吞噬能力，影響淋巴細胞結(jié)構(gòu)和功能抑制了干擾素形成和利用，因而也增加了真菌感染的發(fā)生率。13 例進行了侵入性操作，嚴重破壞了機體的自然保護屏障，增加了感染機會，無菌操作不嚴格和病房消毒隔離措施不夠完善使院內(nèi)感染進一步增加；2例接受放化療，9 例合并低蛋白血癥，均導致免疫力下降；2 例老年IPFI 患者合并病毒性肺炎，并使用抗病毒藥物治療，均為重癥患者。在2019 年底爆發(fā)的新型冠狀病毒肺炎（Coronavirus Disease 2019,COVID-19，新冠肺炎）患者的治療中，由于病情需要合并使用廣譜抗生素或激素，疾病快速進展需進行有創(chuàng)機械通氣、有創(chuàng)操作或入住ICU治療，COVID-19 患者繼發(fā)二重真菌感染的發(fā)病率越來越高，尤其是在重癥患者中侵襲性肺曲霉菌感染明顯上升。WANG 等［14］回顧性分析了104 例新冠肺炎患者，其中8 例合并侵襲性肺曲霉菌感染，患病率為（7.7%），均為老年患者。老年新冠肺炎患者易并發(fā)IPFI，尤其是侵襲性肺曲霉菌感染，臨床上應重視預防，加強護理，早診斷和早治療，降低病死率。

肺部真菌感染癥狀體征及影像學均缺乏特異性。本研究中老年IPFI 患者最常見的癥狀是咳嗽咳痰、咳血、胸悶氣促，最常見的體征是發(fā)熱和肺部濕羅音；最常見影像學表現(xiàn)為斑片滲出、結(jié)節(jié)腫塊。老年人對疾病的反應能力下降，臨床表現(xiàn)不明顯，給診斷帶來很大的困難。本研究18 例患者臨床癥狀均不典型，痰檢的陽性率和特異性有限，病理學檢查雖為金標準，但老年人常難以耐受有創(chuàng)檢查，開展率不高。本研究中僅2 例是分別由外科手術(shù)病理活檢和支纖鏡組織活檢證實。老年人肺部真菌感染癥狀嚴重，可危及生命，本研究中11 例（61.1%）出現(xiàn)臨床危重狀況，2 例（11.1%）死亡。老年IPFD 患者的死亡率隨著年齡增長而明顯增加，65 歲以上的老年患者侵襲性真菌感染的死亡率可高達33%～44%，且逐年增加［15］。研究報道［4］，侵襲性真菌感染的全因死亡率為25.9%，在80 歲以上老年人中高達39.2%，死亡率明顯升高。

肺部真菌感染的治療分為手術(shù)治療和藥物治療，手術(shù)治療效果明顯，治愈率高。本研究中2例手術(shù)患者均治愈，與文獻報道一致［16］。若無明顯手術(shù)禁忌，則應盡早手術(shù)切除病灶。由于抗真菌藥物副作用較大，治療時間相對較長，老年人對藥物不敏感，所以更應慎重選藥。既往有肝炎病史或乙型肝炎病毒（HBV）攜帶者應注意抗真菌藥物對其肝功能的影響，必要時應監(jiān)測血藥濃度。兩性霉素B 對老年人腎毒性大，需予以重視［3］。本研究中15 例給予了抗真菌藥治療，其中8 例使用氟康唑，4 例使用伊曲康唑，2 例使用伏立康唑，1 例使用兩性霉素B。

綜上所述，老年確診IPFI 病例以侵襲性肺曲霉菌感染為主，患者多有基礎疾病，并存在真菌感染的危險因素，應綜合分析其宿主因素、臨床特征，微生物學和病理學線索，早診斷早治療，有外科手術(shù)指征者應盡早手術(shù)切除。