陳瑞林, 溫嘉妍, 黃文輝

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院風(fēng)濕免疫科(廣東廣州 510260)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種多見(jiàn)于育齡女性的自身免疫性疾病，其特征在于多種自身抗體的形成，引起免疫復(fù)合物的產(chǎn)生和多個(gè)臟器的炎癥反應(yīng)[1]。SLE的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，可累及多個(gè)臟器，包括皮膚、骨骼、腎臟、心臟和腦等，多表現(xiàn)為復(fù)發(fā)加重和緩解交替出現(xiàn)。盡管在過(guò)去的60年內(nèi)，SLE的預(yù)后得到顯著改善，但有研究[2]表明,與普通人群相比，SLE患者的全因死亡率增加了3倍，而導(dǎo)致SLE病死率高的原因主要是SLE患者疾病早期未能得到及時(shí)的診治和長(zhǎng)期處于活動(dòng)狀態(tài)，也有部分歸因于長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid，以下簡(jiǎn)稱激素)和免疫抑制藥物所造成的器官損傷。Gladman等[3]研究已表明SLE早期和晚期所獲得的器官損傷部分歸因于激素治療，且這種損傷隨著時(shí)間的推移而逐漸累積。在最近2019年更新的歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟(European League Against Rheumatism，ELUAR)關(guān)于SLE治療指南[4]也推薦SLE維持治療的目標(biāo)是將激素減至控制疾病活動(dòng)所需的最小劑量，如果可能的話激素應(yīng)該完全停用。到目前為止，國(guó)內(nèi)外關(guān)于SLE患者撤停激素的研究很少，因此，SLE患者撤停激素后是否會(huì)更容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)仍是未知數(shù)，需要更多的研究數(shù)據(jù)來(lái)證實(shí)。故本研究對(duì)處于臨床靜止期的SLE患者在維持治療中撤停激素進(jìn)行回顧性分析，評(píng)價(jià)撤停激素后的復(fù)發(fā)率及不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2015年1月1日至2019年1月31日在廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院風(fēng)濕免疫科門(mén)診規(guī)律就診治療，且維持治療藥物為僅涉及潑尼松或等效劑量的其他激素和羥氯喹(Hydroxychloroquine，HCQ)的臨床靜止期SLE患者，共計(jì)84例。臨床靜止期定義：參考文獻(xiàn)，在使用HCQ和5 mg/d潑尼松或等效劑量的其他激素的維持治療下無(wú)臨床活動(dòng)，SELENA-SLEDAI評(píng)分≤4分和PGA=0[5]。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)初發(fā)時(shí)是在本院確診，且診斷符合1997年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(American College of Rheumatology，ACR)修訂的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)，并排除其他自身免疫疾病、惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病等疾?。?2)在使用HCQ和≤2.5 mg/d潑尼松或等效劑量的其他激素的維持治療下SELENA-SLEDAI評(píng)分≤4分和PGA=0至少3個(gè)月；(3)具備完整的初發(fā)臨床資料和隨訪資料。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)對(duì)HCQ或激素有禁忌證；(2)伴發(fā)其他自身免疫性疾病如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征(Sj?gren′s syndrome，pSS)、皮肌炎(dermatomyositis，DM)、混合性結(jié)締組織病(mixed connective tissue disease，CTD)等；(3)妊娠及哺乳期婦女；(4)合并嚴(yán)重心、肝、肺、腎等重要器官功能障礙；(5)初發(fā)臨床資料和隨訪資料不完整。

本研究采用回顧性研究方法，將符合入選標(biāo)準(zhǔn)的84例SLE患者按維持治療方法的不同分為HCQ單藥治療組(激素撤停組)和HCQ聯(lián)合小劑量激素治療組(激素維持組)。激素撤停組41例，其中男4例，女37例；激素維持組43例，其中男5例，女38例。兩組基線時(shí)人口統(tǒng)計(jì)學(xué)指標(biāo)、初發(fā)情況、臨床靜止期時(shí)長(zhǎng)、SELENA-SLEDAI評(píng)分和各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

1.2 方法

1.2.1 分組治療方案 激素撤停組：將激素減量至≤2.5 mg/d潑尼松或等效劑量的其他激素，維持疾病穩(wěn)定后將激素撤停，繼續(xù)使用HCQ 200 mg/d或400 mg/d維持治療。

激素維持組：將激素減量至≤2.5 mg/d潑尼松或等效劑量的其他激素，維持疾病穩(wěn)定后繼續(xù)按原方案維持治療。

1.2.2 隨訪 對(duì)所有研究對(duì)象定期進(jìn)行門(mén)診復(fù)診和電話隨訪，至少每3個(gè)月進(jìn)行門(mén)診復(fù)診1次，并在每次門(mén)診復(fù)診時(shí)進(jìn)行臨床評(píng)估，每次隨訪日空腹采取外周靜脈血，檢驗(yàn)各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，包括檢測(cè)血常規(guī)、尿常規(guī)、血沉(ESR)、血肌酐、尿素氮、轉(zhuǎn)氨酶、抗ds-DNA抗體、補(bǔ)體C3、空腹血糖、血脂等。記錄患者每次隨訪的臨床表現(xiàn)、各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、SELENA-SLEDAI評(píng)分、PGA評(píng)分和用藥情況。記錄隨訪期間患者中出現(xiàn)的不良反應(yīng)，如感染、骨質(zhì)疏松、股骨壞死、新發(fā)高血脂癥、新發(fā)糖尿病、新發(fā)高血壓、消化道損傷、白內(nèi)障以及視網(wǎng)膜病變等。本研究的臨床隨訪截止日期為2020年1月31日。

1.2.3 觀察指標(biāo) (1)療效性指標(biāo)：在隨訪結(jié)束時(shí)，根據(jù)SELENA-SLEDAI評(píng)分比較兩組疾病活動(dòng)度的變化，同時(shí)也對(duì)比與疾病活動(dòng)相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的變化情況，如抗ds-DNA抗體、補(bǔ)體C3、ESR等。(2)治療復(fù)發(fā)率：本研究的主要終點(diǎn)指標(biāo)為復(fù)發(fā)率，所有患者均隨訪至研究截止時(shí)間2020年1月31日。次要終點(diǎn)指標(biāo)為病情穩(wěn)定到出現(xiàn)復(fù)發(fā)的時(shí)間和復(fù)發(fā)嚴(yán)重程度。(3)安全性指標(biāo)：在隨訪期間出現(xiàn)的各種不良反應(yīng)，包括感染、骨質(zhì)疏松癥、股骨壞死、新發(fā)高血脂、新發(fā)糖尿病、新發(fā)高血壓、消化道損傷、白內(nèi)障以及視網(wǎng)膜病變等情況。

表1 兩組的基線資料對(duì)比 M(P25，P75)

1.2.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 隨訪期間，按照以下標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定療效。(1)病情穩(wěn)定：未出現(xiàn)新發(fā)的臨床表現(xiàn)或病情加重，不需要調(diào)整治療方案，且SELENA-SLEDAI評(píng)分≤4，PGA評(píng)分=0。(2)疾病復(fù)發(fā)：根據(jù)SLE發(fā)作指數(shù)(SELENA-SLEDAI flare index，SFI)[6]，分為輕度/中度和重度復(fù)發(fā)。

2 結(jié)果

2.1 療效分析 激素撤停組的隨訪時(shí)間為20(14，32)月，與激素維持組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。在隨訪結(jié)束時(shí)，激素撤停組和激素維持組患者的SELENA-SLEDAI評(píng)分的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。同時(shí)也比較兩組的血沉、抗ds-DNA抗體陽(yáng)性率和低補(bǔ)體C3的患者比例差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 激素維持組和激素撤停組患者治療后相關(guān)指標(biāo)比較 M(P25，P75)

2.2 復(fù)發(fā)情況比較

2.2.1 兩組復(fù)發(fā)率和復(fù)發(fā)時(shí)間比較 激素維持組中出現(xiàn)11例復(fù)發(fā)，激素撤停組中出現(xiàn)7例復(fù)發(fā)，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者的復(fù)發(fā)時(shí)間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 激素維持組和激素撤停組患者復(fù)發(fā)率和復(fù)發(fā)時(shí)間比較 M(P25，P75)

2.2.2 兩組的生存分析 通過(guò)Kaplan-Meier法得到激素撤停組和激素維持組的復(fù)發(fā)累積發(fā)生曲線圖，用log-rank檢驗(yàn)兩組患者的累積復(fù)發(fā)率，兩組患者的累積復(fù)發(fā)率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)圖1。

2.2.3 兩組復(fù)發(fā)嚴(yán)重程度比較 關(guān)于兩組患者復(fù)發(fā)時(shí)臟器受累情況比較，激素維持組中出現(xiàn)11例復(fù)發(fā)，4例為狼瘡性腎炎，1例出現(xiàn)白細(xì)胞減低，其余為皮膚黏膜和關(guān)節(jié)肌肉受累；激素撤停組中出現(xiàn)7 例復(fù)發(fā)，1例為狼瘡性腎炎，1例為神經(jīng)精神狼瘡發(fā)作，其余為皮膚黏膜和關(guān)節(jié)炎。兩組復(fù)發(fā)時(shí)臟器受累情況比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。根據(jù)SFI發(fā)作指數(shù)，可見(jiàn)激素維持組復(fù)發(fā)患者中有6例為輕度/中度復(fù)發(fā)，5例為重度復(fù)發(fā)，而激素撤停組中則有5例為輕度/中度復(fù)發(fā)，2例為重度復(fù)發(fā)，但兩組復(fù)發(fā)嚴(yán)重程度比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

圖1 激素撤停組和激素維持組的復(fù)發(fā)累積發(fā)生曲線圖

表4 激素維持組和激素撤停組的復(fù)發(fā)嚴(yán)重程度比較 M(P25，P75)

2.3 兩組不良反應(yīng)比較 在整個(gè)隨訪期間，激素撤停組出現(xiàn)不良反應(yīng)9例(22.0%)，激素維持組出現(xiàn)不良反應(yīng)19例(44.2%)，激素撤停組不良反應(yīng)總發(fā)生率低于激素維持組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(22.0%vs. 44.2%，P<0.05)，其中感染和骨質(zhì)疏松癥是最常見(jiàn)的不良反應(yīng)。激素撤停組中感染和骨質(zhì)疏松癥發(fā)生率分別為4.9%(2/41)和7.3%(3/41)，其中出現(xiàn)1種不良反應(yīng)7例，出現(xiàn)2種及以上不良反應(yīng)2例，激素維持組中感染和骨質(zhì)疏松癥發(fā)生率分別為20.9%(9/43)和23.3%(10/43)，其中出現(xiàn)1種不良反應(yīng)9例，出現(xiàn)2種及以上不良反應(yīng)10例。激素撤停組的感染發(fā)生率和骨質(zhì)疏松發(fā)生率均低于激素維持組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討論

SLE是一種以多種自身抗體導(dǎo)致不同靶器官損害為特點(diǎn)的慢性自身免疫性疾病。SLE不僅是自身免疫性疾病的典型代表，而且也是臨床上最具有異質(zhì)性的自身免疫性疾病之一。正是這種高度的異質(zhì)性導(dǎo)致不同的患者其療效和預(yù)后差異大，為SLE的診治帶來(lái)了巨大的挑戰(zhàn)。SLE當(dāng)前的治療依然主要依賴于激素和免疫抑制劑的使用。激素具有強(qiáng)大且迅速起效的抗炎和免疫抑制作用使之在SLE的治療中始終處于一線藥物的地位。

眾所周知，激素在SLE治療中是一把“雙刃劍”，在發(fā)揮其強(qiáng)大的抗炎作用的同時(shí)也伴隨著很多不良反應(yīng)，其中感染、骨質(zhì)疏松、類庫(kù)欣綜合征是激素最常見(jiàn)的三大不良反應(yīng)。一項(xiàng)回顧性研究[7]發(fā)現(xiàn)，在109例SLE患者中有58.79%出現(xiàn)感染，44%發(fā)生了機(jī)會(huì)性感染，并對(duì)這些患者病灶進(jìn)行病原體分離，發(fā)現(xiàn)部分可分離出兩種病原體以上。雖然激素和免疫抑制劑的應(yīng)用使SLE病死率大幅度地下降，但由于SLE患者本身疾病造成的免疫系統(tǒng)紊亂，且長(zhǎng)期接受激素和免疫抑制劑的治療，感染已成為SLE患者死亡的主要原因[8]。骨質(zhì)疏松是影響SLE生存率和生活質(zhì)量的主要因素之一[9]。有文獻(xiàn)報(bào)道[10]SLE骨量減少發(fā)生率為25%～74%，而骨質(zhì)疏松發(fā)生率在1.4%～68%。有學(xué)者[11]通過(guò)回顧SLE骨質(zhì)疏松的相關(guān)研究，結(jié)果表明SLE患者的骨質(zhì)疏松和骨折的發(fā)生率在逐年升高，并且年齡、病程、疾病嚴(yán)重程度和激素的使用是SLE相關(guān)骨質(zhì)疏松癥發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素，可見(jiàn)激素長(zhǎng)期使用使SLE患者骨質(zhì)疏松的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高。因此，近年提出的SLE達(dá)標(biāo)治療策略和最近更新的ELUAR SLE治療指南一致地推薦在SLE維持治療中我們要努力追求將激素減至控制疾病活動(dòng)所需的最小劑量這一目標(biāo)，并在允許的情況下停用激素治療。

雖然多個(gè)指南推薦完全緩解或低疾病活動(dòng)度的SLE患者可以撤停激素，但國(guó)外關(guān)于臨床靜止期SLE撤停激素的研究數(shù)據(jù)很少，而我國(guó)在這方面的研究更為罕見(jiàn)。因此對(duì)于臨床靜止期的SLE是否能撤停激素仍然是一個(gè)存在爭(zhēng)議的問(wèn)題。而且，雖然激素逐漸減量在SLE疾病管理中已有很好的臨床實(shí)踐，但如何以及何時(shí)停用激素方面幾乎沒(méi)有指導(dǎo)，確定開(kāi)始停用激素的決定主要還是根據(jù)醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)。

最近法國(guó)Mathian等[5]發(fā)表了一項(xiàng)為期12個(gè)月的單中心、優(yōu)效性、開(kāi)放標(biāo)簽、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的研究結(jié)果，該研究比較了臨床靜止期的SLE患者潑尼松5 mg/d維持治療組與停用激素組對(duì)預(yù)防SLE復(fù)發(fā)的療效，發(fā)現(xiàn)處于臨床靜止期的SLE患者撤停激素會(huì)使其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加4倍，且研究中未見(jiàn)SLE國(guó)際臨床合作組/美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)SLE 損害指數(shù)(SLICC/ACR damage index，SDI)升高和激素不良反應(yīng)加重，因此該研究認(rèn)為臨床靜止期的SLE患者不能撤停激素，并建議SLE患者應(yīng)該要長(zhǎng)期服用5 mg/d潑尼松維持治療以預(yù)防復(fù)發(fā)。國(guó)內(nèi)馮莉霞[12]也對(duì)是否停用激素和停藥到復(fù)發(fā)的時(shí)間進(jìn)行了回顧性分析，發(fā)現(xiàn)是否停用糖皮質(zhì)激素和停藥到復(fù)發(fā)的時(shí)間有相關(guān)性，他們也認(rèn)為停用激素后容易導(dǎo)致SLE復(fù)發(fā)。但也有相反的研究結(jié)果。近年來(lái)日本學(xué)者[13]通過(guò)分析比較潑尼松單藥組、HCQ單藥組、免疫抑制劑單藥組和無(wú)藥物治療組在無(wú)重要臟器受累的SLE維持治療中的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)無(wú)藥物治療組的復(fù)發(fā)率是最高的，而其他3組的復(fù)發(fā)率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示了撤停激素僅予HCQ或免疫抑制劑維持治療在SLE中是安全可行的。國(guó)外有研究[14]嘗試讓91例SLE在治療過(guò)程中停用激素，其中有77例患者成功停用激素，在這77例患者中在減藥過(guò)程中達(dá)到完全緩解狀態(tài)的占54.2%，呈狼瘡低疾病活動(dòng)狀態(tài)(LLDAS)的為97%，結(jié)果表明激素撤藥是SLE中可實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)，嘗試停用激素仍然可以在達(dá)到長(zhǎng)期緩解或LLDAS。

本研究共納入了84例SLE患者，其中激素撤停組有41例，激素維持組有43例。我們對(duì)激素撤停組患者與激素維持組的復(fù)發(fā)率進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)激素維持組復(fù)發(fā)率比激素撤停組高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。為進(jìn)一步分析我們進(jìn)行了兩組累積復(fù)發(fā)率的比較，結(jié)果顯示兩組累積復(fù)發(fā)率差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究結(jié)果提示對(duì)于長(zhǎng)期處于臨床靜止期的SLE患者來(lái)說(shuō)，撤停激素治療是可行的。我們的研究結(jié)果與國(guó)外兩項(xiàng)研究結(jié)果[13-14]相似。我們還發(fā)現(xiàn)能成功撤停激素的SLE患者中有41.2%(n=14)初發(fā)SLEDAI評(píng)分≥15分，還有64.7%(n=22)初發(fā)時(shí)累及3個(gè)系統(tǒng)以上。因此我們認(rèn)為不僅是輕型狼瘡可以撤停激素，而且重型狼瘡患者如果能有足夠長(zhǎng)時(shí)間的臨床靜止期也是可以嘗試撤停激素。

本研究數(shù)據(jù)中根據(jù)SFI發(fā)作指數(shù)評(píng)估復(fù)發(fā)嚴(yán)重程度，可見(jiàn)激素維持組復(fù)發(fā)SLE患者中有6例為輕度/中度復(fù)發(fā)，5例為重度復(fù)發(fā)，而激素撤停組中則有5例為輕度/中度復(fù)發(fā)，2例為重度復(fù)發(fā)。而結(jié)果顯示激素撤停組中有71.4%為輕度/中度復(fù)發(fā)，臨床表現(xiàn)多數(shù)是皮膚黏膜損害和關(guān)節(jié)炎，對(duì)患者機(jī)體造成的損傷不大，并且兩組復(fù)發(fā)嚴(yán)重程度比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。Tani等[14]發(fā)現(xiàn)SLE在激素撤停后出現(xiàn)復(fù)發(fā)的人數(shù)很少，大多數(shù)為輕度復(fù)發(fā)，這一結(jié)果與我們的研究結(jié)果是一致的。

在不良反應(yīng)方面，激素撤停組的不良反應(yīng)總體發(fā)生率明顯低于激素維持組，兩組最常見(jiàn)的不良反應(yīng)均為感染和骨質(zhì)疏松癥。激素撤停組的感染發(fā)生率比激素維持組低，兩組感染都多見(jiàn)于程度較輕的上呼吸道感染和泌尿道感染。本研究中激素撤停組骨質(zhì)疏松發(fā)生率明顯低于激素維持組，雖然在本研究中大多數(shù)研究對(duì)象在隨訪期間都予維生素D與鈣劑聯(lián)合使用進(jìn)行干預(yù)治療，但部分激素維持組患者仍出現(xiàn)骨質(zhì)疏松，甚至發(fā)生了骨折或股骨頭壞死。撤停激素對(duì)于長(zhǎng)期處于臨床靜止期的SLE患者來(lái)說(shuō)，可顯著降低與激素相關(guān)的骨質(zhì)疏松不良反應(yīng)發(fā)生率，從而提高患者生活質(zhì)量和生存率。

綜上所述，雖然激素有著強(qiáng)大的抗炎和免疫抑制作用，是治療SLE的基石，但長(zhǎng)期使用激素所帶來(lái)的器官損傷會(huì)導(dǎo)致SLE預(yù)后不良。本研究結(jié)果表明，對(duì)于長(zhǎng)期處于臨床靜止期的SLE來(lái)說(shuō)撤停激素是安全可行的，即使既往有重要臟器受累，也可嘗試撤停激素。但因本研究為回顧性分析臨床研究，存在一定的偏倚及數(shù)據(jù)缺失，今后仍需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，開(kāi)展多中心、長(zhǎng)期的前瞻性隊(duì)列研究以說(shuō)明SLE撤停激素的利弊和探索適合停用激素的臨床特征及停用時(shí)機(jī)。此外，撤停激素后密切監(jiān)測(cè)病情變化是非常必要的。