聶歡， 豐婷， 汪沅， 黃海東

武漢科技大學附屬普仁醫(yī)院 1急診科， 2眼科， 3醫(yī)務部(湖北武漢 430080)

在新型冠狀病毒傳播流行期間，氯喹類藥物因體外研究證明抑制該病毒有效而被用于臨床及各項研究，但對新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)的恐懼可能導致部分醫(yī)務人員和患者不合理不規(guī)范用藥而忽視了藥物本身存在的毒害作用及不良反應。本文通過對COVID-19疫情期間硫酸羥氯喹(hydroxychloroquine，HCQ)致長Q-T間期綜合征合并神經(jīng)精神癥狀的1例藥物不良事件進行分析，促進對該藥物更全面的了解、幫助臨床安全使用。

1 臨床資料

入院后立即停用HCQ，抗心律失常(利多卡因泵入)、鎮(zhèn)靜(右美托咪定泵入)、維持水電解質(zhì)平衡(靜脈補充鉀鎂極化液)、抗感染(哌拉西林他唑巴坦)、化痰(氨溴索)、護胃(泮托拉唑)、營養(yǎng)心肌(環(huán)磷腺苷葡氨針)等對癥支持治療，1 d后神志恢復正常，但入院2 d內(nèi)多次發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速并發(fā)心室撲動、心室顫動，均給予電除顫后恢復竇性心律，于2月26日癥狀好轉(zhuǎn)，心電活動穩(wěn)定，心電監(jiān)護示竇性節(jié)律，復查PCT 0.400 ng/mL，心肌酶譜：AST 55.2 U/L，CK 1 478 U/L，生化檢查：BUN 0.52 mmol/L，UA 106.1 μmol/L，Ca 1.98 mmol/L，ALT 70.5 U/L，冠狀病毒核酸檢測(-)，復查胸部CT未見異常，APACHEⅡ 0分，遂當天轉(zhuǎn)普通病房繼續(xù)治療，但患者高度緊張焦慮，轉(zhuǎn)入普通病房后心電圖仍有一過性PR間期延長，Q-T間期延長。請神經(jīng)內(nèi)科會診，給予苯巴比妥鈉針0.2 g及地西泮針10 mg肌內(nèi)注射，2月29日心臟彩超：左室舒張功能減低；生化檢查：BUN 1.61 mmol/L，UA 132.7 μmol/L，ALT 75.1 U/L，AST 84.9 U/L，BNP(-)；心肌梗死二項：MYO 373.00 ng/mL，心肌酶譜：AST 83.8 U/L，CK 5 704 U/L，CK-MB 50.8 U/L，心電圖示竇性心律，T波改變，Q-T間期延長；仍予鉀鎂極化液保持血鉀水平，護肝補液治療，患者于3月6日復查生化及心電圖基本正常，癥狀緩解，臨床治愈出院，隨訪2周無異常。

2 討論

COVID-19潛伏期長、傳染性強，易危及生命[1-2]。體外實驗已證明磷酸氯喹在細胞水平上能有效能抑制新型冠狀病毒的活性[3]，該藥目前已納入《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》抗病毒治療[4]，被認為是針對COVID-19最具潛力的藥物之一。

HCQ作為磷酸氯喹的衍生物，與磷酸氯喹同屬于4-氨基喹啉衍生物類抗瘧藥，作用和機制類似，具有抗瘧、抗炎、調(diào)節(jié)免疫等作用[5]。雖然目前未見HCQ用于治療COVID-19的臨床試驗數(shù)據(jù)，但已有多項使用HCQ治療COVID-19的臨床試驗被注冊。其最為臨床關(guān)注的藥物不良事件為視網(wǎng)膜病變、角膜沉積、眼調(diào)節(jié)反射障礙、黃斑前病變等眼部病變[6]，然而既往對該藥導致的長Q-T間期綜合征合并神經(jīng)精神癥狀在國內(nèi)外均鮮有報道。

與磷酸氯喹相比，HCQ具有更好的安全性和耐受性[7]，在臨床上已逐漸代替磷酸氯喹，被廣泛使用，市面上多見，有累積作用，不良反應較少見且癥狀較輕，主要涉及視覺、皮膚、胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)肌肉、心血管系統(tǒng)、血液學、肝臟和過敏反應等多個系統(tǒng)[8]，其中最主要的損害為眼部病變，表現(xiàn)為睫狀肌麻痹、角膜沉積和視網(wǎng)膜病變，一定程度限制了HCQ的臨床使用[9]。國內(nèi)學者白云靜等[10]對204例使用HCQ出現(xiàn)不良反應的患者進行隨訪觀察，發(fā)現(xiàn)其不良反應類型和臨床表現(xiàn)主要為眼部不適、神經(jīng)系統(tǒng)反應、消化系統(tǒng)反應和變態(tài)反應等，不良反應均不嚴重，通過減量、停藥或者其他藥物干預后均可消失，且眼部不適、神經(jīng)癥狀、血液系統(tǒng)、肝功能損傷等多發(fā)生在用藥后期。值得注意的是，HCQ及磷酸氯喹等抗瘧藥物對葡萄糖6-磷酸脫氫酶缺乏癥患者應慎用[11]。

本例患者本身并未感染COVID-19，得知磷酸氯喹作為治療COVID-19的藥物之一，但由于目前磷酸氯喹在國內(nèi)很多企業(yè)都已停產(chǎn)，市面上很難買到，而HCQ多見，故患者購得后，入院前1 d自行口服6片(0.6 g)HCQ，同日內(nèi)再次口服12片(1.2 g)HCQ，期間并未使用其他藥物，后患者多次因心率慢，出現(xiàn)長Q-T間期綜合征(long QT syndrome，LQTS)致尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速(torsa dede pointes，TdP)發(fā)生，進而反復發(fā)作心室撲動、心室顫動，均予以電除顫后恢復竇性心律，期間并未使用其他特殊藥物，且患者既往體健，并無心血管相關(guān)疾病及心臟性猝死家族史，否認肝病史，故該患者Q-T間期延長為獲得性，根據(jù)藥品不良反應關(guān)聯(lián)性評價，考慮尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速、長Q-T間期綜合征與口服大量HCQ有關(guān)。

目前HCQ致Q-T間期延長伴TdP發(fā)作的報道較少，在亞利桑那州治療教育和研究中心網(wǎng)站(www.qtdrugs.org)查詢羥氯喹在患者低鉀、低鎂，聯(lián)用其他具有同樣風險的藥物等情況下可引起Q-T間期延長，在國內(nèi)，僅有1例懷疑短期使用HCQ片引起LQTS并發(fā)生心室顫動的報道[12]。其作用機制可能與HCQ藥物本身或者代謝產(chǎn)物直接阻滯快激活整流鉀電流(Ikr)，引起心室肌細胞復極相關(guān)的離子通道以及蛋白的結(jié)構(gòu)和功能異常有關(guān)，并且其危險性及嚴重程度與藥物的血藥濃度呈正相關(guān)，另外，單向傳導阻滯、傳導減慢和頻發(fā)的室性早搏也是引起TdP和心源性猝死的的原因[13]。治療關(guān)鍵是去除病因，控制心率，避免一切可能引起復極延長的因素，糾正復極異質(zhì)性，降低患者猝死的發(fā)生率[14]。故確定羥氯喹過量中毒的不良事件后，必須立即停用，若出現(xiàn)TdP演變?yōu)樾氖翌潉拥幕颊邞⒓葱蟹峭街绷麟姀吐?，同時給予鉀鎂極化液及保持血鉀水平處理，動態(tài)監(jiān)測心電圖改變，患者肝功能異常，考慮藥物進入肝組織導致，CK及肌紅蛋白明顯升高，為藥物損傷肌組織有關(guān)，給予護肝補液等支持治療后癥狀緩解。獲得性LQTS患者，誘因去除后Q-T間期往往恢復正常，如不能恢復且TdP反復發(fā)作者，必要時需考慮植入埋藏式心臟除顫器[15]。藥品說明書則建議給予氯化銨口服可緩解因藥物過量或過敏而出現(xiàn)的嚴重中毒癥狀。

HCQ導致神經(jīng)精神癥狀的病例少見，其癥狀主要為思維不受控制，肢體僵硬，易興奮[16]，國內(nèi)外相關(guān)病例的報道并不多，本例患者發(fā)作時四肢強直痙攣，口吐白沫，2～3 min自行緩解，異常興奮，急救后收入院時患者神志模糊，自行睜眼，無法配合指令動作，伴驚恐、煩躁，肌內(nèi)注射地西泮針10 mg仍效果不佳。體格檢查：雙瞳等大等圓，直徑約3 mm，光反射遲鈍，頸軟無強直，四肢肌力及肌張力檢查不配合，神經(jīng)系統(tǒng)病理反射均未引出。頭部CT未見異常(因患者不能配合且合并嚴重的心臟疾病，故腦電圖未做)，暫不能排除原發(fā)性癲癇可能，但患者上述癥狀為口服HCQ后出現(xiàn)，停藥1 d后緩解，神志恢復正常，根據(jù)藥品不良反應關(guān)聯(lián)性評價，患者出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀極大可能與服用該藥品有關(guān)。關(guān)于HCQ導致神經(jīng)精神癥狀的機制尚不明確，有文獻認為可能系特異質(zhì)反應，與用藥劑量無關(guān)，與其半衰期長(約40 d)，長期口服后在腦內(nèi)蓄積有關(guān)[17-18]。但本例患者系短時間內(nèi)大量服藥后出現(xiàn)，且既往體健，無家族遺傳病史，與上述情況相悖，故需加強相關(guān)研究明確致病機制。

2月22日，廣東省新冠肺炎防控指揮辦科研攻關(guān)組下發(fā)了《關(guān)于磷酸氯喹臨床研究試用的建議》[19]，提醒大家關(guān)于磷酸氯喹的臨床研究都是在定點收治醫(yī)院、在科研人員和臨床醫(yī)生的指導下開展，僅限于經(jīng)評估后符合入組條件的確診患者治療，普通人不必也不應自行預防性用藥。本例患者HCQ為網(wǎng)絡上購買，恐慌性大量服用，表明網(wǎng)絡藥房未得到規(guī)范監(jiān)督和管理，且無正確引導用藥方法。由于此次COVID-19疫情突發(fā)，目前尚無治療藥物的全方位評價，雖然磷酸氯喹及HCQ等抗瘧藥試用的臨床研究已逐漸展開，但在實際操作過程中必須要嚴格評估患者情況，全面了解藥物的療效和安全性，權(quán)衡患者健康的獲益和可能存在的風險，利用現(xiàn)有的證據(jù)，做好醫(yī)院備案、倫理審查、患者知情同意、用藥監(jiān)護的前提下試用，確保患者利益最大化。