付華文，李光建，何 鮮，張弦偉

(1.四川省鄰水縣人民醫(yī)院 a.神經(jīng)內(nèi)科，b.神經(jīng)電生理室，四川 鄰水 638500；2.解放軍第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶 404100；3.重慶大學(xué)附屬三峽醫(yī)院睡眠醫(yī)學(xué)中心，重慶 404000)

在原發(fā)性高血壓人群中，同型半胱氨酸(Hcy)水平明顯升高(血漿Hcy≥10 μmol/L)的一類為H型高血壓，占成人高血壓的50%～75%，目前大眾對此類型高血壓的知曉率較低，治療、控制效果尚不樂觀[1]。研究[2]顯示，較單純高血壓而言，H型高血壓患者心腦血管事件發(fā)生率高出近5倍；較正常人而言，這一風(fēng)險高出25～30倍。另有報道[3]證實，H型高血壓具備了高血壓、高Hcy兩個獨立危險因素，其頭頸部動脈狹窄風(fēng)險、急性腦梗死(ACI)風(fēng)險顯著增加。同時，雖然不少文獻已證實高Hcy血癥、糖尿病同其他傳統(tǒng)原因如吸煙、肥胖、高血壓、高血脂等一樣，為ACI的獨立高危因素[4，5]，但針對H型高血壓患者的血清Hcy及空腹血糖(FPG)、2 h口服葡萄糖耐量試驗(2 h OGTT)、糖化血紅蛋白(HbA1c)水平的監(jiān)測分析及其與ACI的關(guān)系尤其是與ACI梗死灶大小、神經(jīng)功能缺損程度、TOAST分型的關(guān)聯(lián)性研究尚顯不足。本研究分析血清Hcy及血糖三項水平與H型高血壓患者發(fā)生ACI的關(guān)聯(lián)性，以期為今后H型高血壓病情監(jiān)測及ACI的預(yù)防提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料2017年4月至2019年2月四川省鄰水縣人民醫(yī)院確診的120例H型高血壓患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：①男女不限，年齡50～85歲；②符合H型高血壓診斷要求[6]，2～3級高血壓，即收縮壓(SBP)≥160 mmHg，舒張壓(DBP)≥100 mmHg，服用1種及以上降壓藥物，且血漿Hcy≥10 μmol/L；③ACI組為首發(fā)腦梗死，有明確的腦梗死發(fā)病時間，并于起病12 h內(nèi)通過顱腦CT或MRI檢查證實，符合ACI標(biāo)準(zhǔn)[7]；④配合Hcy、血糖三項等相關(guān)檢測，臨床各項基本信息、診治資料詳實。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并1型糖尿病(DM)及其他特殊類型的DM；②繼發(fā)性高血壓；③伴有甲狀腺功能亢進癥、惡性腫瘤；④心肝腎功能不全及合并呼吸和循環(huán)系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病、急性感染等；⑤合并腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、煙霧病及顱腦外傷史；⑥近三個月有外科手術(shù)史；⑦伴有精神疾病或有既往精神病史。其中34例發(fā)生ACI(ACI組)，其余86例為對照組。

1.2 方法

1.2.1指標(biāo)檢測 所有患者均于明確H型高血壓診斷后次日清晨抽取空腹靜脈血5 ml，在3000 r/min基礎(chǔ)上離心10 min后取上層血清標(biāo)本密封保存于-20 ℃冰箱，以循環(huán)酶法測定血清Hcy，由檢驗科專人嚴(yán)格遵照試劑盒(北京九強生物技術(shù)有限公司產(chǎn)品)，質(zhì)控符合國家標(biāo)準(zhǔn)。同時以免疫化學(xué)發(fā)光法測定FBG及口服75 g葡萄糖液2 h后的2 h OGTT，并以高效液相色譜測定HbA1c水平。

1.2.2病情評估 根據(jù)顱腦CT或MRI檢查圖像明確ACI患者梗死灶大小，梗死灶直徑>4 cm為大面積腦梗死，≤4 cm為中小面積腦梗死[8]；明確ACI患者TOAST分型，包括大動脈粥樣硬化(LAA)型、心源性腦栓塞(CE)型、小動脈閉塞(SAO)型、其他原因(OD)型及不明原因(UD)型；同時以美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分評估神經(jīng)功能缺損程度，NIHSS評分1～4分、5～15分、16～42分為輕、中、重度神經(jīng)功能缺損[9]。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗；計量資料比較采用t檢驗或方差分析；影響因素分析采用Logistic回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料比較ACI組合并T2DM占比、SBP、DBP高于對照組(P<0.05)，其余指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.2 兩組血清Hcy及血糖三項水平比較ACI組血清Hcy及FBG、2 h OGTT、HbA1c水平高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組血清Hcy及血糖三項水平比較

2.3 H型高血壓患者發(fā)生ACI的影響因素分析合并T2DM、SBP、DBP、血清Hcy、FBG、2 h OGTT、HbA1c均為H型高血壓患者發(fā)生ACI的獨立危險因素(P<0.05)。見表3。

2.4 不同病情嚴(yán)重程度ACI患者血清Hcy及FBG、2 h OGTT、HbA1c水平比較ACI組梗死灶直徑>4 cm、≤4 cm分別有21例(61.76%)、13例(38.24%)；LAA型19例(55.88%)、SAO型9例(26.47%)、CE型6例(17.65%)；NIHSS評分1～4分、5～15分、16～42分分別有14例(41.18%)、12例(35.29%)、8例(23.53%)。梗死灶直徑>4 cm者血清Hcy及FBG、2 h OGTT、HbA1c水平高于≤4 cm者，LAA型者血清Hcy及FBG、2 h OGTT、HbA1c水平高于SAO型者，NIHSS評分1～4分者血清Hcy及FBG、2 h OGTT、HbA1c水平<5～15分者<16～42分者(P<0.05)。見表4～6。

表3 H型高血壓患者發(fā)生ACI的影響因素分析

表4 不同梗死灶直徑患者血清Hcy及FBG、2 h OGTT、HbA1c水平比較

表5 不同TOAST分型患者血清Hcy及FBG、2 h OGTT、HbA1c水平比較

表6 不同NIHSS評分患者血清Hcy及FBG、2 h OGTT、HbA1c水平比較

3 討論

本研究顯示，ACI組SBP、DBP、合并T2DM者占比及血清Hcy、FBG、2 h OGTT、HbA1c水平均高于對照組，提示血清Hcy及FBG、2 h OGTT、HbA1c水平升高可能導(dǎo)致ACI發(fā)生。Hcy是人體中一種不參與蛋白質(zhì)生成的含硫氨基酸，作為甲硫氨酸代謝循環(huán)的產(chǎn)物，其具有一定細(xì)胞毒性。已有報道[10，11]證實由于H型高血壓患者本身血中Hcy濃度與血壓水平更高，腦梗死風(fēng)險也更高。目前認(rèn)為，過高的Hcy水平促使ACI發(fā)生的可能原因主要在于其可通過損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞而損害內(nèi)皮細(xì)胞功能，從而促使脂質(zhì)產(chǎn)生過氧化反應(yīng)、血小板黏附性或聚集性增強及平滑肌細(xì)胞凋亡更迅速，這些正是誘發(fā)動脈粥樣硬化形成的直接原因[12]。也有研究[13]認(rèn)為，高Hcy水平可加重機體氧化應(yīng)激反應(yīng)與炎癥損傷，繼而參與缺血性腦梗死的發(fā)生與進展。本研究也證實血清Hcy與H型高血壓患者發(fā)生ACI有關(guān)聯(lián)性。，調(diào)查研究[14]發(fā)現(xiàn)，血清Hcy水平每增加25%，腦梗死腦風(fēng)險增加19%，血漿水平每增加10 μmol/L，再發(fā)卒中的危險性增加30%，這支持了本研究結(jié)果。

同時，F(xiàn)BG、2 h OGTT通?？煞从硻C體糖代謝是否正常，高HbA1c水平往往提示存在持續(xù)高血糖癥，本研究Logistic多因素分析也證實合并T2DM及高FBG、2 h OGTT、HbA1c水平為ACI的危險因素，與H型高血壓患者發(fā)生ACI有關(guān)。Sun等[15]研究亦表明T2DM可導(dǎo)致頸動脈斑塊形成，繼而增加ACI風(fēng)險。王豐等[16]的一項隊列研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)BG<4.6、4.6～5.6及≥5.6 mmol/L的男性患者腦梗死累積發(fā)病率依次為1.42%、1.02%、1.41%，校正血壓、總膽固醇、吸煙飲酒等指標(biāo)后發(fā)現(xiàn)與4.6～5.6 mmol/L相比，F(xiàn)BG≥5.6 mmol/L的非DM患者發(fā)生腦梗死事件的相對風(fēng)險為1.29(95%CI：1.08～1.55)，也證實FBG水平升高可增加非DM患者腦梗死風(fēng)險。分析可能原因在于糖代謝異常特別是合并DM時，高血糖可通過多元醇途徑、蛋白激酶C活化與氧化應(yīng)激等機制損傷血管，此時也可導(dǎo)致Hcy水平升高，并誘使血管內(nèi)皮增厚而管腔逐步狹窄，同時可伴隨血管收縮痙攣，二者協(xié)同影響下可見血流下降、低灌注逐步形成，難以滿足腦部血液供應(yīng)，繼而引起或加重腦組織缺血。另有學(xué)者[17]指出，當(dāng)機體處于缺血、缺氧狀態(tài)，通常為滿足能量需求，出現(xiàn)葡萄糖無氧酵解加速現(xiàn)象的同時乳酸水平會迅速升高，可能引起酸中毒、自由基產(chǎn)生等，最終損傷神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。

本研究進一步分析發(fā)現(xiàn)，H型高血壓發(fā)生ACI患者中，梗死灶直徑>4 cm者血清Hcy及FBG、2 h OGTT、HbA1c水平高于≤4 cm者，LAA型者血清Hcy及FBG、2 h OGTT、HbA1c水平高于SAO型，NIHSS評分1～4分者血清Hcy及FBG、2 h OGTT、HbA1c水平5～15分者<16～42分者，表明血清Hcy、血糖三項水平還與ACI患者梗死灶大小、TOAST分型、神經(jīng)功能缺損程度有關(guān)，即可一定程度反映ACI病情程度及動脈粥樣硬化風(fēng)險，其中H型高血壓患者ACI以LAA型居多，可能與本研究樣本量尤其是ACI樣本量較小有關(guān)。陳南耀等[18]認(rèn)為高血清Hcy水平可以同DM、高血壓產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，加重腦梗死病情。李政等[19]報道顯示，血清Hcy、血糖升高可促使動脈粥樣硬化或?qū)е翧CI病情呈進展性，促使腦梗死面積增大，臨床癥狀加重等。Lee等[20]證實DM是ACI患者神經(jīng)功能惡化的重要原因之一，認(rèn)為可能原因為糖代謝異常可影響神經(jīng)元、神經(jīng)細(xì)胞之間的信號傳遞或?qū)е孪嚓P(guān)基因表達(dá)、蛋白質(zhì)合成異常，如可通過興奮性氨基酸的毒性反應(yīng)加重腦組織損傷，過量超氧化合物、一氧化氮產(chǎn)生促使超氧化亞硝酸鹽(可損傷神經(jīng)元)形成而加重神經(jīng)功能損害等。

綜上，血清Hcy、血糖三項水平升高與H型高血壓患者發(fā)生ACI有關(guān)，且與ACI患者病情程度及TOAST分型有關(guān)，認(rèn)為臨床有必要密切監(jiān)測Hcy及糖代謝情況。本研究樣本量尤其是ACI病例有限，不足以全面證實各指標(biāo)與H型高血壓ACI患者TOAST分型及病情的關(guān)系，也未進一步明確各指標(biāo)預(yù)測ACI發(fā)生的臨界值，這為后續(xù)研究提供了方向；且血清Hcy、血糖三項水平升高增加ACI風(fēng)險或加重ACI病情的具體機制可涉及多方面，有待進一步明確。