程 凱 戚天木 吳依彤

(紹興文理學(xué)院 精細(xì)化學(xué)品傳統(tǒng)工藝替代技術(shù)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，浙江 紹興 312000)

0 引言

甲萘胺類化合物是一類重要芳香胺化合物，是染料合成中的重要中間體[1]，也是合成農(nóng)藥中間體和多種橡膠防老劑的重要原料[2].甲萘胺類衍生物在有機(jī)合成中也是重要的催化劑和合成原料，在許多農(nóng)藥和功能材料中有諸多應(yīng)用[3].因此，對(duì)甲萘胺類衍生物結(jié)構(gòu)上的修飾及拓展是非常重要的.

近幾年來(lái)，對(duì)于合成甲萘胺類衍生物的方法有諸多報(bào)道，主要是在過(guò)渡金屬催化下，通過(guò)碳?xì)浠罨姆椒ǎ瑢?duì)甲萘胺的C-2[4]、C-4[5]和C-8位[6]上進(jìn)行修飾而進(jìn)行合成.由于經(jīng)典有機(jī)化學(xué)中甲萘胺的親電取代反應(yīng)在α位，所以反應(yīng)位點(diǎn)選擇性較差，主要生成C-4取代產(chǎn)物，并混合有C-6和C-8取代產(chǎn)物.而通過(guò)雙齒導(dǎo)向基團(tuán)輔助的鈀催化C-H活化反應(yīng)，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)甲萘胺C-8位進(jìn)行修飾而實(shí)現(xiàn)選擇性官能團(tuán)化[7].(圖1)雙齒導(dǎo)向基團(tuán)通過(guò)金屬絡(luò)合作用能夠穩(wěn)定過(guò)渡金屬的高氧化態(tài)，從而促進(jìn)C-H鍵官能化，而且導(dǎo)向基團(tuán)在反應(yīng)結(jié)束后也容易去除，是一種簡(jiǎn)單高效、高選擇性的合成C-8取代的甲萘胺衍生物的方法[8].2013年，齊陳澤課題組[9]報(bào)道了在N,N-雙齒螯合導(dǎo)向下和二價(jià)鈀的催化下，選擇性活化了甲萘胺萘環(huán)上C-8位的C-H鍵，以碘代芳烴作為芳基化試劑，以2-吡啶甲酰-1-萘胺或2-喹啉甲酰-1-萘胺作為底物，實(shí)現(xiàn)了甲萘胺上C-8位的選擇性芳基化反應(yīng).次年，該課題組[10]又報(bào)道了2-吡啶甲酰-1-萘胺或2-喹啉甲酰-1-萘胺作為底物，以碘代烷烴為烷基化試劑，實(shí)現(xiàn)了甲萘胺上C-8位的選擇性烷基化反應(yīng).上述報(bào)道中實(shí)現(xiàn)了1-萘胺衍生物在雙齒導(dǎo)向基和二價(jià)鈀的作用下，實(shí)現(xiàn)了C-8位的選擇性芳基化和烷基化，但都是以碘代芳烴和碘代烷烴進(jìn)行反應(yīng)，而對(duì)于價(jià)廉易得的氯代烷烴則并不適用.與C-I鍵相比，C-Cl鍵更難于跟過(guò)渡金屬發(fā)生氧化加成而參與反應(yīng)，所以讓氯代烷烴參與C-H官能化反應(yīng)，是十分具有挑戰(zhàn)性的.本文首次報(bào)道了在二價(jià)鈀的催化下，2-喹啉甲酰-1-萘胺與氯乙酸甲酯的反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)C-8位氧甲酰甲基取代甲萘胺衍生物的合成，提供了一種甲萘胺衍生物C-8位烷基化的新途徑.

圖1 鈀催化的雙齒螯合導(dǎo)向?qū)崿F(xiàn)甲萘胺的選擇性C-8位官能化

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

所有試劑均從試劑公司購(gòu)得，均為分析純，未經(jīng)任何純化處理直接使用.薄層硅膠板采用GF254(青島海洋化工廠)，用UV(波長(zhǎng)254 nm)顯色，快速柱層析用煙臺(tái)江友硅膠(300-400).一般使用乙酸乙酯和石油醚作為展開(kāi)劑，操作中采用的比例為兩者的體積比.1H NMR采用核磁共振儀(Bruker Advance DMX400(400 MHz)型)測(cè)定，內(nèi)標(biāo)為T(mén)MS，溶劑采用氘代氯仿(CDCl3)；氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀采用美國(guó)安捷倫(6890N/5975MSD).

1.2 實(shí)驗(yàn)過(guò)程

1.2.1 原料2-喹啉甲酰-1-萘胺的合成

將喹啉-2-羧酸、1-萘胺、Et3N以摩爾比為1∶1∶2的比例溶于CH2Cl2中，在冰水浴的條件下滴加POCl3，攪拌反應(yīng)0.5 h后，移至室溫下反應(yīng)約2 h，使其反應(yīng)完全.反應(yīng)結(jié)束時(shí)，將反應(yīng)混合物冷卻至0 ℃，緩慢加入冰水淬滅反應(yīng).反應(yīng)產(chǎn)物在有機(jī)相，通過(guò)CH2Cl2萃取水相分離收集有機(jī)相，用飽和NaHCO3洗滌和MgSO4干燥.最后通過(guò)減壓蒸發(fā)溶劑CH2Cl2后，通過(guò)冷卻結(jié)晶得到產(chǎn)物2-喹啉甲酰-1-萘胺.

1.2.2 反應(yīng)條件優(yōu)化

初步嘗試選取2-喹啉甲酰-1-萘胺1 a與氯乙酸甲酯2 a作為標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)底物，在10 mol%的醋酸鈀作為催化劑，苯甲酸鉀為堿，二氯乙烷作為反應(yīng)溶劑的條件下，經(jīng)90 ℃反應(yīng)12 h.通過(guò)薄層色譜顯色發(fā)現(xiàn)有二種新物質(zhì)生成，經(jīng)柱層析色譜分離和核磁共振儀鑒定后，發(fā)現(xiàn)目標(biāo)產(chǎn)物有39%的收率，且有副產(chǎn)物生成.考察其他溶劑，發(fā)現(xiàn)叔丁醇作為溶劑的條件下，目標(biāo)產(chǎn)物的收率為59%，且沒(méi)有副產(chǎn)物產(chǎn)生，因此我們對(duì)醇類反應(yīng)溶劑進(jìn)一步篩選，結(jié)果如表1所示，以叔丁醇為反應(yīng)溶劑的時(shí)候，產(chǎn)物收率最高，異丙醇的產(chǎn)率稍低，而其他考察的醇類不適用于該反應(yīng).因此確定叔丁醇為最優(yōu)反應(yīng)溶劑.

表1 醇類反應(yīng)溶劑的篩選

接著，對(duì)反應(yīng)的催化劑進(jìn)行篩選，結(jié)果如表2所示，發(fā)現(xiàn)在Pd(OAc)2為催化劑的條件下，目標(biāo)產(chǎn)物收率最高，Pd(dppf)Cl2催化下有45%的產(chǎn)率，Pd(MeCN)Cl2催化下反應(yīng)產(chǎn)率下降至23%.因此確定了Pd(OAc)2為最優(yōu)反應(yīng)催化劑.當(dāng)催化劑的量下降至5mol%時(shí)，反應(yīng)產(chǎn)率由59%下降至42%.

表2 反應(yīng)催化劑的篩選

對(duì)反應(yīng)的堿篩選結(jié)果如表3所示，發(fā)現(xiàn)堿為苯甲酸鉀的條件下，目標(biāo)產(chǎn)物收率最高，而在醋酸鉀存在下產(chǎn)率較低，而其他堿對(duì)反應(yīng)無(wú)效果.因此確定了苯甲酸鉀為最優(yōu)反應(yīng)堿.

表3 反應(yīng)堿的篩選

最后，對(duì)反應(yīng)溫度進(jìn)行了篩選，篩選結(jié)果如表4所示，固定其他反應(yīng)條件，反應(yīng)溫度為90 ℃時(shí)，目標(biāo)產(chǎn)物收率最高，因此確定了90 ℃為最優(yōu)反應(yīng)溫度.

表4 反應(yīng)溫度的篩選

得到了最優(yōu)反應(yīng)條件，反應(yīng)催化劑為醋酸鈀，反應(yīng)堿為苯甲酸鉀，反應(yīng)溶劑為叔丁醇，反應(yīng)溫度為90 ℃，如圖2所示.將0.1 mmol，1.0 equiv.2-喹啉甲酰-1-萘胺，0.2 mmol，2.0 equiv.氯乙酸甲酯，0.01 mmol，0.1 equiv.醋酸鈀和0.2 mmol，2.0 equiv.苯甲酸鉀置于干燥的反應(yīng)試管中，注入2 mL叔丁醇作為溶劑，密封后將反應(yīng)管置于90 ℃油浴中加熱12 h，反應(yīng)結(jié)束后使體系冷卻至室溫，用二氯甲烷潤(rùn)洗抽濾柱分離得到目標(biāo)產(chǎn)物.

圖2 反應(yīng)示意圖

1.2.3 反應(yīng)底物拓展

在最優(yōu)條件的基礎(chǔ)上，對(duì)反應(yīng)底物的廣泛性進(jìn)行了探究.改變酯基上取代基團(tuán)的結(jié)構(gòu)，對(duì)反應(yīng)活性的影響不明顯.無(wú)論甲基，乙基，芐基還是大位阻的異丙基和叔丁基，都能順利地發(fā)生預(yù)期反應(yīng).當(dāng)氯乙酸甲酯的α位引入甲基取代基，產(chǎn)率明顯降低，說(shuō)明α位的空間位阻對(duì)二價(jià)鈀與氯乙酸甲酯的氧化加成較為困難，降低了反應(yīng)效率，如表5所示.

表5 反應(yīng)底物拓展

1.3 產(chǎn)物表征數(shù)據(jù)

Methyl 2-(8-quoinoline-2-carboxamido)naphthalen-1-yl)acetate:1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 10.81(s, 1 H), 8.43(d,J=8.0, 1 H), 8.37(d,J=8.4 Hz,1 H), 8.14(d,J=8.4 Hz, 1 H), 7.91(d,J=7.6 Hz,1 H), 7.81(m, 4 H), 7.64(t,J=7.2 Hz, 1 H), 7.55(t,J=7.2 Hz, 1 H), 7.40(t,J=7.2 Hz,1 H),7.33(d,J=6.4 Hz, 1 H), 4.35(s, 2 H), 3.62(s, 3 H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ 173.1, 164.1, 150.2, 146.6, 137.7, 136.2, 132.4, 131.3, 130.3, 129.7, 129.6, 129.5, 129.1, 129.0, 128.7, 128.2, 127.9, 127.1, 125.6, 125.3, 119.3, 52.3, 41.8.HRMS(ESI)Calcd for C23H18N2O3[M + H]+371.1390, found 371.1392.

Ethyl 2-(8-quoinoline-2-carboxamido)naphthalen-1-yl)acetate:1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 10.87(s, 1 H), 8.44(d,J= 8.0, 1 H), 8.39(d,J= 8.0 Hz, 1 H), 8.15(d,J= 8.0 Hz, 1 H), 7.93(d,J= 8.0 Hz, 1 H), 7.83(m, 4 H), 7.66(t,J= 6.8 Hz, 1 H), 7.55(t,J= 7.4 Hz, 1 H), 7.41(t,J= 7.2 Hz, 1 H), 7.34(d,J= 6.4 Hz, 1 H), 4.34(s, 2 H), 4.11(q,J= 6.8 Hz, 2 H), 0.97(t,J= 6.4 Hz, 3 H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ 172.8, 164.1, 150.2, 146.6, 137.7, 136.2, 132.5, 131.2, 130.3, 129.7, 129.5, 129.4, 129.2, 129.0, 128.6, 128.2, 127.9, 127.0, 125.5, 125.3, 119.3, 61.1, 42.0, 13.8.HRMS(ESI)Calcd for C24H20N2O3[M + H]+385.1547, found 385.1549.

Isopropyl 2-(8-quoinoline-2-carboxamido)naphthalen-1-yl)acetate:1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 10.81(s, 1 H), 8.43(d,J= 8.0, 1 H), 8.37(d,J= 8.4 Hz, 1 H), 8.14(d,J= 8.4 Hz, 1 H), 7.91(d,J= 7.6 Hz, 1 H), 7.81(m, 4 H), 7.64(t,J= 7.2 Hz, 1 H), 7.55(t,J= 7.2 Hz, 1 H), 7.40(t,J= 7.2 Hz, 1 H), 7.33(d,J= 6.4 Hz, 1 H), 4.35(s, 2 H), 3.69(m, 1 H), 1.28(d,J= 7.2 Hz, 6 H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ 173.1, 164.1, 150.2, 146.6, 137.7, 136.2, 132.4, 131.3, 130.3, 129.7, 129.6, 129.5, 129.1, 129.0, 128.7, 128.2, 127.9, 127.1, 125.6, 125.3, 119.3, 52.3, 41.6, 27.6.HRMS(ESI)Calcd for C25H22N2O3[M + H]+398.1630, found 398.1635.

Tert-butyl 2-(8-(quoinoline-2-carboxamide)naphthalen-1-yl)acetate:1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 11.11(s, 1 H), 8.42(d,J= 8.4 Hz, 1 H), 8.35(d,J= 8.4 Hz, 1 H), 8.19(d,J= 8.8 Hz, 1 H), 7.90(t,J= 8.0 Hz, 2 H), 7.79(m, 3 H), 7.62(t,J= 7.4 Hz, 1 H), 7.53(t,J= 7.6 Hz, 1 H), 7.37(m, 2 H), 4.35(s, 2 H), 1.29(s, 9 H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ 171.8, 164.0, 150.4, 146.6, 137.7, 136.2, 132.6, 131.0, 130.1, 130.0, 129.8, 129.4, 128.5, 128.4, 128.1, 127.8, 126.5, 125.5, 125.3, 119.4, 81.5, 43.3, 28.0.HRMS(ESI)Calcd for C26H24N2O3[M + H]+413.1860, found 413.1864.

Benzyl 2-(8-(quoinoline-2-carboxamide)naphthalen-1-yl)acetate:1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 10.86(s, 1 H), 8.41(d,J= 8.0 Hz, 1 H), 8.34(d,J= 8.4 Hz, 1 H), 8.06(d,J= 8.4 Hz, 1 H), 7.88(m, 3 H), 7.81(d,J= 7.2 Hz, 1 H), 7.73(t,J= 7.2 Hz, 1 H), 7.64(t,J= 7.2 Hz, 1 H), 7.56(t,J= 8.0 Hz, 1 H), 7.41(t,J= 7.2 Hz, 1 H), 7.35(d,J= 6.8 Hz, 1 H), 7.17(m, 3 H), 6.98(d,J= 6.8 Hz, 2 H), 5.06(s, 2 H), 4.41(s, 2 H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ 172.6, 164.1, 150.1, 146.6, 137.7, 136.2, 135.3, 132.4, 131.4, 130.3, 129.8, 129.6, 129.4, 129.1, 129.0, 128.7, 128.3, 128.1, 128.0, 127.8, 127.7, 127.1, 125.6, 125.3, 119.2, 66.8, 41.9.HRMS(ESI)Calcd for C29H22N2O3[M + H]+447.1703, found 447.1690.

Methyl 2-dimethyl-(8-quoinoline-2-carboxamido)naphthalen-1-yl)acetate:1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 10.87(s, 1 H), 8.44(d,J= 8.0, 1 H), 8.39(d,J= 8.0 Hz, 1 H), 8.15(d,J= 8.0 Hz, 1 H), 7.93(d,J= 8.0 Hz, 1 H), 7.83(m, 4 H), 7.66(t,J= 6.8 Hz, 1 H), 7.55(t,J= 7.4 Hz, 1 H), 7.41(t,J= 7.2 Hz, 1 H), 7.34(d,J= 6.4 Hz, 1 H), 3.61(s, 3 H), 2.29(s, 6 H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ 172.8, 164.1, 150.2, 146.6, 137.7, 136.2, 132.5, 131.2, 130.3, 129.7, 129.5, 129.4, 129.2, 129.0, 128.6, 128.2, 127.9, 127.0, 125.5, 125.3, 119.3, 61.1, 42.0, 26.1, 18.3.HRMS(ESI)Calcd for C25H22N2O3[M + H]+398.1630, found 398.1622.

Ethyl 2-dimethyl-(8-(quoinoline-2-carboxamide)naphthalen-1-yl)acetate:1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 11.11(s, 1 H), 8.42(d,J= 8.4 Hz, 1 H), 8.35(d,J= 8.4 Hz, 1 H), 8.19(d,J= 8.8 Hz, 1 H), 7.90(t,J= 8.0 Hz, 2 H), 7.79(m, 3 H), 7.62(t,J= 7.4 Hz, 1 H), 7.53(t,J= 7.6 Hz, 1 H), 7.37(m, 2 H), 4.11(q,J= 6.8 Hz, 2 H), 2.21(s, 6 H), 0.97(t,J= 6.4 Hz, 3 H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ 171.8, 164.0, 150.4, 146.6, 137.7, 136.2, 132.6, 131.0, 130.1, 130.0, 129.8, 129.4, 128.5, 128.4, 128.1, 127.8, 126.5, 125.5, 125.3, 119.4, 81.5, 43.3, 28.0, 17.4.HRMS(ESI)Calcd for C26H24N2O3[M + H]+413.1860, found 413.1868.

2 反應(yīng)機(jī)理

如圖3所示，該反應(yīng)首先是二價(jià)鈀和2-喹啉甲酰-1-萘胺(1 a)發(fā)生雙齒螯合作用，生成中間體A.通過(guò)酰胺的氮原子和喹啉的氮原子絡(luò)合鈀，中間體A選擇性發(fā)生C-H活化，甲萘胺C-8位上的C-H鍵插入之后形成中間體B，在堿的輔助下與氯乙酸甲酯(2 a)氧化加成形成中間體C，經(jīng)還原消除之后得到3 b產(chǎn)物.

圖3 反應(yīng)的可能機(jī)理

3 結(jié)論

綜上所述，本文提供了一種以氯代物為烷基化試劑，利用雙齒導(dǎo)向基團(tuán)，選擇性地實(shí)現(xiàn)了甲萘胺C-8位的烷基化的新方法.通過(guò)對(duì)2-喹啉甲酰-1-萘胺與氯乙酸甲酯的反應(yīng)條件優(yōu)化進(jìn)行的一系列篩選，確定了最優(yōu)反應(yīng)條件，反應(yīng)催化劑為醋酸鈀，反應(yīng)堿為苯甲酸鉀，反應(yīng)溶劑為叔丁醇，反應(yīng)溫度為90 ℃.在最優(yōu)反應(yīng)條件下，可以以59%的較高收率，實(shí)現(xiàn)甲萘胺上C-8位的烷基化反應(yīng).同時(shí)對(duì)各種氯乙酸酯類化合物進(jìn)行底物拓展，發(fā)現(xiàn)甲萘胺C-8位的氧甲酰甲基取代都能順利發(fā)生.該合成方法雖然仍具有一定局限性，但是對(duì)通過(guò)簡(jiǎn)單易得的氯代物實(shí)現(xiàn)的鈀催化的雙齒螯合導(dǎo)向的甲萘胺衍生物C-8烷基化反應(yīng)的研究具有較大的參考價(jià)值.