丁劍鳴，林 翔，費召東，黃超雄，吳子杰，陳傳本

(福建省腫瘤醫(yī)院，福建醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科，福建 福州 350014)

黏液表皮樣癌(mucoepidermoid carcinoma,MEC)最早于1945年被Steward發(fā)現(xiàn)，由表皮樣細(xì)胞，黏液細(xì)胞和中間細(xì)胞按不同比例組成的惡性腫瘤，好發(fā)于涎腺，特別是腮腺，占涎腺惡性腫瘤的30%[1]。發(fā)生其他部位少見，鼻咽部更是罕見，因此缺少相關(guān)臨床資料可供參考，對于該病的診治方案目前尚無定論。多推薦以外科手術(shù)為主，配合術(shù)后輔助放療的綜合治療方案[2-4]。本研究回顧性分析我中心2002年2月～2019年7月收治的15例成人無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的原發(fā)鼻咽黏液腺癌(NP-MEC)患者的臨床資料，探討其發(fā)病情況，臨床特點，治療效果及預(yù)后，并復(fù)習(xí)國內(nèi)外的文獻(xiàn)資料，以期提高對該病的認(rèn)識，協(xié)助臨床診治。

1 資料與方法

1.1一般資料：納入2002年2月～2019年7月我院初次治療的15例原發(fā)鼻咽黏液表皮樣癌，均有組織病理學(xué)診斷。其中男10例，女5例，年齡19～71歲，中位值51歲。臨床癥狀與鼻咽鱗癌類似，主要表現(xiàn)為鼻衄、血痰為主要癥狀11例，其次耳悶、耳鳴、聽力下降等耳部癥狀4例，頸部腫物就診有3例。從臨床癥狀到就診最短10 d，最長24個月，中位值為3個月。目前NP-MEC沒有統(tǒng)一的分期系統(tǒng)，對所有病例參照《UICC/AJCC鼻咽癌臨床分期》(第8版)進(jìn)行重新分期。所有病例均通過我院倫理委員會批準(zhǔn)并獲得患者及家屬知情同意。詳見表1。

1.2治療方案：患者初始治療全部以化放療為主，其中新輔助化療聯(lián)合單純放療8例，新輔助化療聯(lián)合同步化放療2例，單純放療3例，同步化放療及單純化療各1例。其中3例治療后鼻咽部殘留接受挽救手術(shù)，1例接受輔助化療。放療方案：5例接受常規(guī)放療，9例調(diào)強放療。常規(guī)放療照射野采用面頸聯(lián)合野+下頸鎖上切線野，分次劑量2 Gy。調(diào)強放療技術(shù)原發(fā)灶分次劑量2.00～2.25 Gy。所有放療的患者中初始計劃原發(fā)灶放療總劑量6 970～7 400 cGy，頸部預(yù)防劑量50～54 Gy。其中1例接受調(diào)強放療累積劑量至6300 cGy后針對鼻咽殘留病灶行4 320 cGy(180cGy×2次/d×12 d)后裝治療。其他5例針對放療結(jié)束后鼻咽明顯殘留灶接受了600～2 100 cGy不等的追量放療。

化療方案：新輔助化療：紫杉醇聯(lián)合順鉑或奈達(dá)鉑6例，吉西他濱聯(lián)合奈達(dá)鉑2例，順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶2例，新輔助化療2～4周期。單純化療：多西他賽聯(lián)合奈達(dá)鉑類2周期1例。同步化療以順鉑或奈達(dá)鉑單藥1～2周期。輔助化療以吉西他濱聯(lián)合順鉑2周期1例。紫杉醇聯(lián)合鉑類方案:紫杉醇135 mg/m2聯(lián)合順鉑或奈達(dá)鉑80 mg/m2。吉西他濱聯(lián)合鉑類方案:吉西他濱1.0 g/m2聯(lián)合順鉑或奈達(dá)鉑80 mg/m2。多西他賽聯(lián)合奈達(dá)鉑方案:多西他賽65 mg/m2聯(lián)合鉑類80 mg/m2。鉑類同步:順鉑或奈達(dá)鉑80～100 mg/m2。隨訪時間從治療第1天開始至2020年3月。

1.3統(tǒng)計學(xué)處理：通過SPSS 19.0軟件采用Kaplan-Meier法計算總生存率(OS)。

2 結(jié)果

新輔助化療后3例PR，7例SD。1例接受2周期化療后PD局部腫瘤迅速進(jìn)展并死亡。放療結(jié)束后7例SD，5例PR，2例CR，3例接受挽救手術(shù)患者腫瘤均完全切除。

截止2020年3月，隨訪時間4～200個月(中位數(shù)80個月)。隨訪期間7例患者治療失敗，均為局部復(fù)發(fā)，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。最終8例患者死亡，其中6例死于原發(fā)腫瘤，1例死于肺炎，另1例死于意外。5年腫瘤特異性生存率84.8%，10年腫瘤特異性生存率僅42.2%。治療方法及生存情況詳見表1。

表1 15例鼻咽黏液表皮樣癌臨床治療情況及隨訪結(jié)果

3 討論

鼻咽黏液表皮樣癌(NP-MEC)臨床少見，約占鼻咽惡性腫瘤的0.26%[3]。由于其發(fā)病率低，多為個案報道，或與發(fā)生在鼻咽部其他涎腺癌或耳鼻咽部黏液表皮樣癌合并報道，缺乏大宗的數(shù)據(jù)報道，本文是目前為止病例數(shù)最多的單中心報道，除了本文，只有2篇病例數(shù)大于10例的單中心報道[2-3]。因此分析其人群分布特點、發(fā)病年齡、性別比例偏倚較大。本文15例病例數(shù)據(jù)提示發(fā)病中位年齡為51歲(19～71歲)，男女比例2∶1(10∶5)。其他兩篇文獻(xiàn)中，2005年邱枋的12例報道中，發(fā)病中位年齡40歲(20～60歲)，男女比例2∶1(8∶4)；2009年Zhang的13例報道提示發(fā)病中位年齡45歲(29～64歲)，男女比例1∶2.25(4∶9)。

該病起源還有爭議，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為起源于鼻咽非產(chǎn)唾液的小腺體，部分學(xué)者認(rèn)為有可能來源于鼻咽黏膜表面上皮，其中何華潔觀察6例NP-MEC，發(fā)現(xiàn)4例見到癌組織與鼻咽黏膜表面鱗化上皮直接過渡，提示可能來源鼻咽黏膜上皮[5]。雖然多項報道病理分級與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤外侵程度、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及預(yù)后有關(guān)，但幾乎都是基于大涎腺數(shù)據(jù)[6]。邱枋報道高分化型組8例患者的5年、10年生存率分別為50%和25%，低分化組4例患者則分別為14.3%和0%，提示可能適用于鼻咽，仍需要更多的報道證實，但本中心的病理分級數(shù)據(jù)缺失。NP-MEC病因未明，有學(xué)者推測可能跟EB病毒相關(guān)。Kuo等采用原位雜交法檢測EBER及PCR法檢測LMP-1結(jié)果發(fā)現(xiàn)8例有5例檢測出EBER陽性，6例LMP-1陽性，提示病因可能與EB病毒有關(guān)[7]。但Kusafuka檢測2例病例，結(jié)果均未檢測到EBER陽性[8]。在本研究中，與EB病毒相關(guān)檢查的實驗室指標(biāo)陽性率低，VCA-IgA 45.5%(5/11),EA-IgA 20%(1/5),EB-DNA12.5%(1/8)。與邱枋[3]報道的50%的VCA-IgA檢出率，11.1%的EA-IgA檢出率，20%的DNA酶檢出率類似，明顯低于鼻咽鱗癌，提示與EB病毒關(guān)系較小。

相較于鱗癌的70%的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，我們的研究只有33.3%(5/15)，與SEER數(shù)據(jù)庫中的34.7%頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率類似[9]。邱枋報道只有16.7%(3/12)，Zhang報道只有15.3%(2/13)，本研究的高淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率可能與病情較晚有關(guān)。其中邱的9例分化差的有3例出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，4例分化良好的無頸部淋巴轉(zhuǎn)移，提示頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能跟病理級別相關(guān)。NP-MEC生物學(xué)特性不同于鱗癌，具有低的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率跟病理分化級別可能相關(guān)，有待更多病例報道。

治療上MEC對化放療不敏感，常選擇手術(shù)治療。手術(shù)能否完整切除是提高預(yù)后的關(guān)鍵,Kokemueller報道42例涎腺MEC，10年生存率上，同完整切除的79.9%相比，術(shù)后殘留僅18.5%。對于術(shù)后殘留及其他復(fù)發(fā)高危(如術(shù)后切緣陽性、組織學(xué)分級高、頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、T3、T4、神經(jīng)侵犯)的MEC患者，術(shù)后輔助放療可能提高局控率[10]。Zhang的研究中有4例術(shù)后殘留患者，截止隨訪時間沒有進(jìn)展及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，仍存活，推測可能是接受輔助放療的原因[2]。對于鱗癌，術(shù)后同步化放療特別是以鉑類為基礎(chǔ)的同步化放療，被證實能提高OS。而Misfud和Tawee Tanveryanon報道高危涎腺癌術(shù)后同步化放療對比術(shù)后放療，結(jié)果同步化療沒有明顯提高PFS[11-12]，同步化放療在MEC中缺乏足夠的證據(jù)。

雖然普遍認(rèn)為MEC對化放療不敏感，治療首選手術(shù)治療。相對于大涎腺的黏液表皮樣癌，鼻咽位置深在，空間狹窄，周邊有眾多重要解剖結(jié)構(gòu)，特別是靠近頸內(nèi)動脈，破壞顱底骨質(zhì)，侵犯顱神經(jīng)或顱內(nèi)患者，手術(shù)難度極大，無法完整切除干凈，預(yù)后差。根治性化放療在這部分人群能否獲益，回顧大涎腺數(shù)據(jù)，一些研究者報道接受66～70 Gy光子放療的局控率在48%～58%之間[13]。本研究是目前最大的NP-MEC的根治性化放療治療的報道，本文研究結(jié)果雖然高達(dá)85.7%(12/14)的腫瘤殘留率，只有50%(7/14)的客觀緩解率，但是以化放療為主要治療的5年腫瘤特異性生存率84.8%，10年腫瘤特異性生存率42.2%，提示根治性化放療亦能夠獲得不錯的5年治療效果。分析5例早期病例(T1+2)，4例放療結(jié)束后SD，1例CR，其中2例放療后接受挽救手術(shù)，最終4例存活，只有1例死于腫瘤復(fù)發(fā)。這與Zhang的報道類似，8例接受放療為主要治療的早期患者，治療后7例SD，1例CR，5例放療后殘留接受挽救手術(shù)，最終只有1例死于腫瘤相關(guān)[2]。而本文中9例局部晚期患者，排除2例隨訪時間不足2年患者，其余7例長期隨訪患者中5例局部復(fù)發(fā)，4例最終死亡。與邱枋的報道5例處于局部晚期接受根治性放療患者，最終只有2例存活，3例腫瘤復(fù)發(fā)最終死亡[3]。這些研究結(jié)果提示對于局部晚期不能手術(shù)患者，根治性化放療有較好的短期生存，但無法獲得長期生存，這結(jié)果可能跟這類腫瘤惰性，復(fù)發(fā)時間較遲，且復(fù)發(fā)后還能較長生存有關(guān)。

化療在這部分人群治療的作用目前還不明確，多數(shù)認(rèn)為對化療不敏感。本文中73.3%(11/15)病例采用了新輔助化療方案，化療以順鉑為基礎(chǔ)，聯(lián)合紫杉醇或吉西他濱，發(fā)現(xiàn)只有27.2%人群對化療有反應(yīng)(3/11)。這與一些回顧性研究提示20%～30%患者對化療敏感類似，常見化療藥物有順鉑、卡鉑、多柔比星、紫杉醇[14]?；谌绱说偷闹委熡行剩壳盎煻嘤糜趶?fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病灶的姑息治療。隨著分子靶向藥物的研發(fā)進(jìn)展，促進(jìn)對涎腺腫瘤的分子表達(dá)及靶向藥物開發(fā)的研究。有研究分析MEC的ER、PR、AR激素受體、EGFR、VEGFR、HER2和c-Kit表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)中度表達(dá)EGFR、HER2、VEGFR，幾乎不表達(dá)c-kit和ER、PR、AR激素受體,提示針對HER2及EGFR抗體治療可能對患者有效。[15-16]。免疫治療在多種實體瘤中發(fā)現(xiàn)有效，2項Ⅲ期臨床試驗證實在頭頸復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性鱗癌患者中，Nivolumab和Perbrolizumab對比研究者選擇的藥物(西妥昔單抗或者化療)可帶來生存獲益[17-18]，然而目前MEC這類頭頸罕見腫瘤的研究極少，需要更多的數(shù)據(jù)報道。

綜上所述，鼻咽黏液表皮樣癌具有獨特的發(fā)病規(guī)律，腫瘤進(jìn)展緩慢，對放化療不敏感，早期病例治療應(yīng)以手術(shù)徹底切除為主，術(shù)后有選擇的輔以放療，對于無法手術(shù)徹底切除干凈的局部晚期病例，根治性化放療可獲得不錯的近期療效。