廖洪民，王 勇，黃建軍，朱家偉，鄭 遠(yuǎn)

(貴州航天醫(yī)院神經(jīng)外科，貴州 遵義 563003)

研究表明缺血性腦卒中患者服用他汀類藥物能改善預(yù)后，但他汀藥物治療是否對(duì)腦出血有益仍不明確。目前認(rèn)為，聯(lián)合檢測(cè)血清中神經(jīng)元特異性烯醇化酶(Neuron Specific Enolase，NSE)和S100B蛋白水平是反映腦損傷及其嚴(yán)重程度的特異性敏感指標(biāo)[1-3]，并用于評(píng)價(jià)藥物的神經(jīng)保護(hù)作用。我們對(duì)中等量基底節(jié)區(qū)出血患者給予立體定向血腫抽吸術(shù)及早期阿托伐他汀治療，通過檢測(cè)患者血清NSE、S100B蛋白水平的變化，探討阿托伐他汀對(duì)腦出血微創(chuàng)手術(shù)后患者的腦保護(hù)作用及預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料：共納入腦出血患者60例，隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組各30例。兩組患者性別、年齡、出血量、術(shù)前NIHSS評(píng)分、術(shù)后血腫殘余量比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，有可比性。入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡40～65歲，有高血壓病史或發(fā)病時(shí)血壓增高；②腦CT確診為基底節(jié)區(qū)出血，血腫量30～40ml，無腦室出血鑄型；③病變對(duì)側(cè)肢體肌力≤2級(jí)；④發(fā)病12 h內(nèi)入院且病情相對(duì)穩(wěn)定，GCS評(píng)分≥9分；⑤發(fā)病前無他汀藥物治療史；⑥患者及家屬知情同意。 排除標(biāo)準(zhǔn)：①腦腫瘤、創(chuàng)傷及其他腦血管疾病引起的腦出血，以及抗凝、抗血小板藥物相關(guān)性腦出血；②嚴(yán)重心肺等重要臟器功能不全或惡性腫瘤患者；③血液系統(tǒng)疾病、凝血功能障礙患者；④各種原因放棄、中斷治療者。詳見表1。

表1 兩組患者基線資料比較

1.2治療方法：兩組均在發(fā)病后6～24 h內(nèi)手術(shù)?；颊哳^皮局部麻醉后安裝立體定向頭架(深圳安科，ASA-602S型)，行顱腦CT掃描，選擇血腫最大層面的血腫中心或偏后1～2 cm處為穿刺靶點(diǎn)，手術(shù)計(jì)劃系統(tǒng)推算血腫量及靶點(diǎn)坐標(biāo)值，并據(jù)此坐標(biāo)值調(diào)整導(dǎo)向器。額或顳部小切口，顱骨鉆孔后在導(dǎo)向器引導(dǎo)下穿刺血腫，5 ml注射器低負(fù)壓緩慢抽吸血腫。若血腫硬韌難以抽出時(shí)，改用血腫排空器碎吸血腫。清除血腫達(dá)到總量的60%～70%時(shí)結(jié)束抽吸，將F12硅膠引流管置入血腫殘腔。術(shù)后24 h內(nèi)復(fù)查CT，依據(jù)血腫殘余量將2～3萬(wàn)U尿激酶用適量生理鹽水稀釋后注入血腫腔，引流管夾閉2 h 后開放，2次/d。復(fù)查CT提示血腫清除量≥血腫總量的90%即可拔管，通常引流2～3 d，術(shù)后常規(guī)藥物治療。觀察組接受相同手術(shù)及藥物治療外，術(shù)后第1天開始口服或經(jīng)胃管注入阿托伐他汀(輝瑞制藥)，20 mg/次，1次/d，持續(xù)28 d。

1.3血清NSE、S100B蛋白檢測(cè)方法：分別于入院當(dāng)天及手術(shù)后第3天、第7天、第14天采集肘靜脈血5 ml，置于肝素抗凝試管中，在37℃環(huán)境下靜置約30 min，于4℃下以3 000 r/min離心10 min，分離得到血清，存放于-80℃超低溫冰箱中待測(cè)。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清NSE、S100B蛋白含量，試劑盒分別購(gòu)自上海川翔生物有限公司、Sigma公司，嚴(yán)格按說明書操作。

1.4評(píng)價(jià)指標(biāo)：①治療前、后不同時(shí)期血清NSE、S100B蛋白水平；②手術(shù)前及手術(shù)后第14天、第30天美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)評(píng)分；③手術(shù)后第90天改良Rankin量表(modified Rankin scale，mRS)評(píng)分。

2 結(jié)果

2.1血清NSE、S100B蛋白的變化情況：兩組血清NSE、S100B蛋白水平均呈動(dòng)態(tài)變化的過程，見表2。兩組手術(shù)前血清NSE、S100B蛋白水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；手術(shù)后第3天、第7天、第14天觀察組血清NSE、S100B蛋白水平均顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

表2 兩組不同時(shí)間點(diǎn)血清NSE、S100B蛋白水平

2.2患者NIHSS及mRS評(píng)分比較：觀察組手術(shù)后第14天、第30天NIHSS評(píng)分均低于對(duì)照組，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組30 d內(nèi)各有1例發(fā)生少量再出血，再出血率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。隨訪手術(shù)后第90天觀察組 mRS評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后NIHSS及mRS評(píng)分比較分)

3 討論

腦出血不僅在顱內(nèi)產(chǎn)生占位效應(yīng)，還通過多種途徑介導(dǎo)血腫周圍神經(jīng)細(xì)胞損傷，導(dǎo)致患者神經(jīng)功能障礙難以恢復(fù)?，F(xiàn)有的治療方法均未能顯著改善患者預(yù)后，但從腦出血治療進(jìn)展來看，微創(chuàng)手術(shù)清除血腫聯(lián)合多效神經(jīng)保護(hù)藥物治療可能是將來治療腦出血的最佳方案。立體定向作為一種手術(shù)輔助技術(shù)，顯著提高了病變定位的精確性，能夠最大限度地減少對(duì)腦組織的手術(shù)創(chuàng)傷。臨床研究證實(shí)立體定向血腫抽吸術(shù)是一種微創(chuàng)而有效的顱內(nèi)血腫清除技術(shù)[4-6]。近年來，大量腦出血基礎(chǔ)研究加速了神經(jīng)保護(hù)藥物的開發(fā)，但在藥物的臨床轉(zhuǎn)化方面仍未取得突破進(jìn)展。

觀察性研究顯示他汀藥物可改善缺血性腦卒中患者預(yù)后[7-8]。他汀藥物起初用于降低膽固醇的治療，最近大量研究證實(shí)他汀藥物不僅具有降脂作用而且有抗炎、抗氧化應(yīng)激、抗血栓形成等作用。阿托伐他汀是臨床應(yīng)用最多的一種他汀藥物，具有脂溶性高、易通過血腦屏障、耐受性好等特點(diǎn)。由于他汀藥物可抑制血小板聚集，理論上他汀藥物治療可能增加腦出血的風(fēng)險(xiǎn)，但近期研究表明，腦出血患者服用他汀藥物與再發(fā)腦出血無明顯相關(guān)性，具有良好的安全性[9-11]。多項(xiàng)研究提示，腦出血發(fā)病后繼續(xù)使用他汀藥物可能與患者死亡率和預(yù)后的改善相關(guān)[12-16]。

NSE是參與糖酵解的一種烯醇化酶，幾乎只存在于大腦神經(jīng)元及神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中。S100蛋白是一組酸性鈣結(jié)合蛋白，其中S100B主要存在于腦組織中，尤以星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞含量最高，在神經(jīng)系統(tǒng)根據(jù)其濃度發(fā)揮營(yíng)養(yǎng)或毒性作用。生理狀態(tài)下，腦脊液和血液中NSE、S100B蛋白含量均很低，當(dāng)各種原因?qū)е履X組織損傷時(shí)，神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞受損，細(xì)胞膜功能與結(jié)構(gòu)完整性受破壞，NSE及S100B蛋白被釋放到細(xì)胞間隙和腦脊液中，并透過受損的血腦屏障進(jìn)入血循環(huán)，使血液中NSE及S100B蛋白含量升高[17-18]。聯(lián)合檢測(cè)血清中NSE與S100B蛋白水平能較好地反應(yīng)腦損傷程度，評(píng)估預(yù)后[19-20]，并用于評(píng)價(jià)藥物的神經(jīng)保護(hù)作用。

本研究結(jié)果顯示，發(fā)病后兩組患者血清NSE及S100B蛋白水平均呈動(dòng)態(tài)變化的過程，峰值出現(xiàn)在發(fā)病后3 d，術(shù)后第7天已明顯回落，第14天低于發(fā)病初期水平，這與出血后腦組織病理?yè)p害的發(fā)生發(fā)展過程相一致。治療后不同時(shí)期，觀察組血清NSE及S100B蛋白水平均低于對(duì)照組，提示阿托伐他汀可減輕繼發(fā)性腦損傷，使細(xì)胞釋放和滲漏進(jìn)入血液的NSE及S100B蛋白均減少。觀察組手術(shù)第14天、第30天NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。手術(shù)后第90天觀察組mRS評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示阿托伐他汀對(duì)患者早期神經(jīng)功能僅有不太明顯的改善，可能與血腫周圍內(nèi)環(huán)境尚未完全恢復(fù)、神經(jīng)細(xì)胞功能仍處于抑制狀態(tài)有關(guān)，但對(duì)遠(yuǎn)期功能預(yù)后的改善較為明顯。研究報(bào)道，阿托伐他汀能下調(diào)AQP-4mRNA及蛋白表達(dá)，減輕腦水腫[21-22]，以及抑制TNF-α、IL-1β等多種炎性因子的產(chǎn)生，減輕出血周圍腦組織的炎性反應(yīng)[23-24]，從而發(fā)揮腦保護(hù)作用。此外，阿托伐他汀能降低基質(zhì)金屬蛋白酶-9水平，穩(wěn)定血管細(xì)胞外基質(zhì)，減輕血腦屏障的破壞，降低早期腦水腫，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)[25-26]。

本研究結(jié)果提示，阿托伐他汀對(duì)腦出血患者有一定的神經(jīng)保護(hù)作用，立體定向血腫抽吸術(shù)聯(lián)合阿托伐他汀治療可以改善中等量腦出血患者的遠(yuǎn)期功能預(yù)后。