廖洪民，王 勇，黃建軍，朱家偉，鄭 遠

(貴州航天醫(yī)院神經(jīng)外科，貴州 遵義 563003)

研究表明缺血性腦卒中患者服用他汀類藥物能改善預后，但他汀藥物治療是否對腦出血有益仍不明確。目前認為，聯(lián)合檢測血清中神經(jīng)元特異性烯醇化酶(Neuron Specific Enolase，NSE)和S100B蛋白水平是反映腦損傷及其嚴重程度的特異性敏感指標[1-3]，并用于評價藥物的神經(jīng)保護作用。我們對中等量基底節(jié)區(qū)出血患者給予立體定向血腫抽吸術(shù)及早期阿托伐他汀治療，通過檢測患者血清NSE、S100B蛋白水平的變化，探討阿托伐他汀對腦出血微創(chuàng)手術(shù)后患者的腦保護作用及預后的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料：共納入腦出血患者60例，隨機分為對照組和觀察組，每組各30例。兩組患者性別、年齡、出血量、術(shù)前NIHSS評分、術(shù)后血腫殘余量比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，有可比性。入選標準：①年齡40～65歲，有高血壓病史或發(fā)病時血壓增高；②腦CT確診為基底節(jié)區(qū)出血，血腫量30～40ml，無腦室出血鑄型；③病變對側(cè)肢體肌力≤2級；④發(fā)病12 h內(nèi)入院且病情相對穩(wěn)定，GCS評分≥9分；⑤發(fā)病前無他汀藥物治療史；⑥患者及家屬知情同意。 排除標準：①腦腫瘤、創(chuàng)傷及其他腦血管疾病引起的腦出血，以及抗凝、抗血小板藥物相關性腦出血；②嚴重心肺等重要臟器功能不全或惡性腫瘤患者；③血液系統(tǒng)疾病、凝血功能障礙患者；④各種原因放棄、中斷治療者。詳見表1。

表1 兩組患者基線資料比較

1.2治療方法：兩組均在發(fā)病后6～24 h內(nèi)手術(shù)?；颊哳^皮局部麻醉后安裝立體定向頭架(深圳安科，ASA-602S型)，行顱腦CT掃描，選擇血腫最大層面的血腫中心或偏后1～2 cm處為穿刺靶點，手術(shù)計劃系統(tǒng)推算血腫量及靶點坐標值，并據(jù)此坐標值調(diào)整導向器。額或顳部小切口，顱骨鉆孔后在導向器引導下穿刺血腫，5 ml注射器低負壓緩慢抽吸血腫。若血腫硬韌難以抽出時，改用血腫排空器碎吸血腫。清除血腫達到總量的60%～70%時結(jié)束抽吸，將F12硅膠引流管置入血腫殘腔。術(shù)后24 h內(nèi)復查CT，依據(jù)血腫殘余量將2～3萬U尿激酶用適量生理鹽水稀釋后注入血腫腔，引流管夾閉2 h 后開放，2次/d。復查CT提示血腫清除量≥血腫總量的90%即可拔管，通常引流2～3 d，術(shù)后常規(guī)藥物治療。觀察組接受相同手術(shù)及藥物治療外，術(shù)后第1天開始口服或經(jīng)胃管注入阿托伐他汀(輝瑞制藥)，20 mg/次，1次/d，持續(xù)28 d。

1.3血清NSE、S100B蛋白檢測方法：分別于入院當天及手術(shù)后第3天、第7天、第14天采集肘靜脈血5 ml，置于肝素抗凝試管中，在37℃環(huán)境下靜置約30 min，于4℃下以3 000 r/min離心10 min，分離得到血清，存放于-80℃超低溫冰箱中待測。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法測定血清NSE、S100B蛋白含量，試劑盒分別購自上海川翔生物有限公司、Sigma公司，嚴格按說明書操作。

1.4評價指標：①治療前、后不同時期血清NSE、S100B蛋白水平；②手術(shù)前及手術(shù)后第14天、第30天美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)評分；③手術(shù)后第90天改良Rankin量表(modified Rankin scale，mRS)評分。

2 結(jié)果

2.1血清NSE、S100B蛋白的變化情況：兩組血清NSE、S100B蛋白水平均呈動態(tài)變化的過程，見表2。兩組手術(shù)前血清NSE、S100B蛋白水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；手術(shù)后第3天、第7天、第14天觀察組血清NSE、S100B蛋白水平均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。

表2 兩組不同時間點血清NSE、S100B蛋白水平

2.2患者NIHSS及mRS評分比較：觀察組手術(shù)后第14天、第30天NIHSS評分均低于對照組，但差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組30 d內(nèi)各有1例發(fā)生少量再出血，再出血率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。隨訪手術(shù)后第90天觀察組 mRS評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后NIHSS及mRS評分比較分)

3 討論

腦出血不僅在顱內(nèi)產(chǎn)生占位效應，還通過多種途徑介導血腫周圍神經(jīng)細胞損傷，導致患者神經(jīng)功能障礙難以恢復?，F(xiàn)有的治療方法均未能顯著改善患者預后，但從腦出血治療進展來看，微創(chuàng)手術(shù)清除血腫聯(lián)合多效神經(jīng)保護藥物治療可能是將來治療腦出血的最佳方案。立體定向作為一種手術(shù)輔助技術(shù)，顯著提高了病變定位的精確性，能夠最大限度地減少對腦組織的手術(shù)創(chuàng)傷。臨床研究證實立體定向血腫抽吸術(shù)是一種微創(chuàng)而有效的顱內(nèi)血腫清除技術(shù)[4-6]。近年來，大量腦出血基礎研究加速了神經(jīng)保護藥物的開發(fā)，但在藥物的臨床轉(zhuǎn)化方面仍未取得突破進展。

觀察性研究顯示他汀藥物可改善缺血性腦卒中患者預后[7-8]。他汀藥物起初用于降低膽固醇的治療，最近大量研究證實他汀藥物不僅具有降脂作用而且有抗炎、抗氧化應激、抗血栓形成等作用。阿托伐他汀是臨床應用最多的一種他汀藥物，具有脂溶性高、易通過血腦屏障、耐受性好等特點。由于他汀藥物可抑制血小板聚集，理論上他汀藥物治療可能增加腦出血的風險，但近期研究表明，腦出血患者服用他汀藥物與再發(fā)腦出血無明顯相關性，具有良好的安全性[9-11]。多項研究提示，腦出血發(fā)病后繼續(xù)使用他汀藥物可能與患者死亡率和預后的改善相關[12-16]。

NSE是參與糖酵解的一種烯醇化酶，幾乎只存在于大腦神經(jīng)元及神經(jīng)內(nèi)分泌細胞中。S100蛋白是一組酸性鈣結(jié)合蛋白，其中S100B主要存在于腦組織中，尤以星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞含量最高，在神經(jīng)系統(tǒng)根據(jù)其濃度發(fā)揮營養(yǎng)或毒性作用。生理狀態(tài)下，腦脊液和血液中NSE、S100B蛋白含量均很低，當各種原因?qū)е履X組織損傷時，神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞受損，細胞膜功能與結(jié)構(gòu)完整性受破壞，NSE及S100B蛋白被釋放到細胞間隙和腦脊液中，并透過受損的血腦屏障進入血循環(huán)，使血液中NSE及S100B蛋白含量升高[17-18]。聯(lián)合檢測血清中NSE與S100B蛋白水平能較好地反應腦損傷程度，評估預后[19-20]，并用于評價藥物的神經(jīng)保護作用。

本研究結(jié)果顯示，發(fā)病后兩組患者血清NSE及S100B蛋白水平均呈動態(tài)變化的過程，峰值出現(xiàn)在發(fā)病后3 d，術(shù)后第7天已明顯回落，第14天低于發(fā)病初期水平，這與出血后腦組織病理損害的發(fā)生發(fā)展過程相一致。治療后不同時期，觀察組血清NSE及S100B蛋白水平均低于對照組，提示阿托伐他汀可減輕繼發(fā)性腦損傷，使細胞釋放和滲漏進入血液的NSE及S100B蛋白均減少。觀察組手術(shù)第14天、第30天NIHSS評分低于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義。手術(shù)后第90天觀察組mRS評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義，提示阿托伐他汀對患者早期神經(jīng)功能僅有不太明顯的改善，可能與血腫周圍內(nèi)環(huán)境尚未完全恢復、神經(jīng)細胞功能仍處于抑制狀態(tài)有關，但對遠期功能預后的改善較為明顯。研究報道，阿托伐他汀能下調(diào)AQP-4mRNA及蛋白表達，減輕腦水腫[21-22]，以及抑制TNF-α、IL-1β等多種炎性因子的產(chǎn)生，減輕出血周圍腦組織的炎性反應[23-24]，從而發(fā)揮腦保護作用。此外，阿托伐他汀能降低基質(zhì)金屬蛋白酶-9水平，穩(wěn)定血管細胞外基質(zhì)，減輕血腦屏障的破壞，降低早期腦水腫，促進神經(jīng)功能恢復[25-26]。

本研究結(jié)果提示，阿托伐他汀對腦出血患者有一定的神經(jīng)保護作用，立體定向血腫抽吸術(shù)聯(lián)合阿托伐他汀治療可以改善中等量腦出血患者的遠期功能預后。