信娜

效率提升，是每個(gè)行業(yè)都在追求的目標(biāo)。在這方面，AI總被寄予希望。

嗅覺靈敏的資本，2020年看重了AI輔助制藥。最大的手筆是，2015年才從美國(guó)麻省理工大學(xué)走出的晶泰科技，在2020年9月獲得超3億美元的C輪融資。這一數(shù)字創(chuàng)造全球 AI 藥物研發(fā)領(lǐng)域融資額的最高紀(jì)錄。

一款新藥的誕生，如今在藥物開發(fā)成本、研發(fā)周期和成功率等方面均面臨挑戰(zhàn)。投資回報(bào)率從2010年的10.1%，已下降至2018年的1.9%。

人體內(nèi)有40萬億個(gè)細(xì)胞，每個(gè)細(xì)胞里有1萬億個(gè)分子，如此復(fù)雜的領(lǐng)域，發(fā)現(xiàn)新的藥物需要AI強(qiáng)大的算力支持。

不過，也有藥企負(fù)責(zé)人質(zhì)疑這項(xiàng)技術(shù)沒那么成熟，還幫不到自己?！耙豁?xiàng)新技術(shù)，總會(huì)有人質(zhì)疑，這無法避免。”抱著開放態(tài)度的晶泰生物董事長(zhǎng)溫書豪，在接受《財(cái)經(jīng)》記者專訪時(shí)說。

行業(yè)共識(shí)是，AI技術(shù)的發(fā)展趨勢(shì)是不會(huì)改變的。溫書豪認(rèn)為這項(xiàng)技術(shù)的價(jià)值，可以從藥企反復(fù)回購(gòu)有所反饋。

諾華公司首席執(zhí)行官Vas Narasimhan也曾坦言，目前還沒有可靠的算法訓(xùn)練數(shù)據(jù)集，讓機(jī)器去尋找下一組藥物靶點(diǎn)極具挑戰(zhàn)性。世界各地有許多同行和組織致力于使用算法和人工智能來輔助新一波藥物發(fā)現(xiàn)，但這一目標(biāo)不是一蹴而就的。

“火種”， 溫書豪將現(xiàn)階段的AI制藥行業(yè)發(fā)展階段形容為，“星星之火可以燎原”。

超3億美元怎么花？

最近幾年，從美國(guó)到中國(guó)，溫書豪感覺到的一個(gè)明顯變化是，藥物工業(yè)對(duì)效率提升的需求越來越迫切。

“現(xiàn)在排名前十的藥企，每年的研究經(jīng)費(fèi)都在50億美元以上?！睖貢婪治?，創(chuàng)新投入的回報(bào)率在逐年下降。

新藥研發(fā)吸引了越來越多的研究者，如同沖刺珠穆朗瑪峰一樣，危險(xiǎn)與迷人并存。國(guó)際著名期刊《自然》（Nature）的一項(xiàng)數(shù)據(jù)顯示：新藥的研發(fā)成本大約是26億美元，耗時(shí)約十年，成功率不到十分之一。

在溫書豪看來，藥物工業(yè)已經(jīng)進(jìn)入到效率升級(jí)階段，需要從算力、算法、數(shù)據(jù)三個(gè)維度提升能力。

這也成為晶泰科技此輪融資的主要去向。用溫書豪的話說，3.188億美元將投入到智能化的藥物研發(fā)“新基建”中。

新藥從研發(fā)到最后上市，需要經(jīng)過藥物發(fā)現(xiàn)、臨床前研究、臨床研究，以及審批與上市四個(gè)階段。

僅藥物發(fā)現(xiàn)環(huán)節(jié)，就障礙重重，有靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、苗頭化合物篩選、先導(dǎo)化合物優(yōu)化、候選化合物的確定、合成。之后，還有漫長(zhǎng)的臨床前實(shí)驗(yàn)和臨床研究，每一步都面臨較高的淘汰率。

一種藥品，可能需要對(duì)成千上萬種化合物進(jìn)行篩選，最終僅有幾種能順利進(jìn)入最后的研發(fā)環(huán)節(jié)。

這一過程耗時(shí)耗力，極大地依靠研發(fā)者的個(gè)人經(jīng)驗(yàn)。溫書豪認(rèn)為，人工智能可以大幅縮短這一時(shí)間。

“圍繞著化學(xué)分子，如何一步步變成一個(gè)藥品，通過人工智能和物理模型構(gòu)建起更多維度的藥物關(guān)鍵性質(zhì)評(píng)估算法，從而以最少的實(shí)驗(yàn)，準(zhǔn)確找到最理想的藥物候選?！睖貢澜忉?。

想用AI技術(shù)，找到一款有治療效果的新藥，算法是基本。以物理理論為基礎(chǔ)框架，覆蓋從量子力學(xué)到經(jīng)典力學(xué)的算法，通過構(gòu)建多尺度、多維度的模型，從最底層準(zhǔn)確描述藥物分子與人體蛋白之間的相互作用。

早期的AI藥物研發(fā)算法，需要通過更多數(shù)據(jù)來維護(hù)和訓(xùn)練。溫書豪說，“我們會(huì)不斷積累算法平臺(tái)，現(xiàn)在我們已能通過強(qiáng)化學(xué)習(xí)，以更少的數(shù)據(jù)達(dá)成目標(biāo)?！本┛萍棘F(xiàn)已儲(chǔ)備了上百種算法。

不止算法，《財(cái)經(jīng)》記者了解到，數(shù)據(jù)和算力方面，也是AI新藥發(fā)現(xiàn)平臺(tái)的關(guān)鍵。

在新藥發(fā)觀方面，AI展現(xiàn)了超越個(gè)人極限的學(xué)習(xí)能力。圖/IC

據(jù)介紹，晶泰科技的數(shù)據(jù)積累已經(jīng)接近PB（萬億）量級(jí)。一方面計(jì)算產(chǎn)生的巨量數(shù)據(jù)，不僅直接作為計(jì)算結(jié)果呈現(xiàn)，還可應(yīng)用于數(shù)據(jù)分析、機(jī)器學(xué)習(xí)等場(chǎng)景;另一方面平臺(tái)還會(huì)通過特殊的數(shù)據(jù)策略，積累起大量底層數(shù)據(jù)。

至于算力，通過AWS、騰訊云、Google Cloud 等公有云可放大，以搭建可全球化調(diào)度海量資源的計(jì)算平臺(tái)，比如可開展超大規(guī)模的藥物分子發(fā)現(xiàn)與篩選項(xiàng)目。

谷歌、騰訊等晶泰科技的早期投資人，看中的就是其物理底層的計(jì)算核心，以及“新藥搜索引擎”的行業(yè)潛力。

真正的競(jìng)爭(zhēng)還沒有出現(xiàn)

隨著新藥開發(fā)的成本越來越高，制藥公司想要降低研發(fā)費(fèi)用，提高成功率的需求越發(fā)迫切。

國(guó)際大藥企的嗅覺和實(shí)力不容小覷。2013年-2018年間，國(guó)際藥企中與AI相關(guān)的商業(yè)運(yùn)作有170宗，包括并購(gòu)、合作、自我研發(fā)等。

諾華、阿斯利康等制藥巨頭，在內(nèi)部建立了大量的AI研究團(tuán)隊(duì)。僅2019年，阿斯利康就發(fā)布了65篇AI相關(guān)的新藥發(fā)現(xiàn)，及研發(fā)的相關(guān)文獻(xiàn);諾華、強(qiáng)生、輝瑞、羅氏等也發(fā)布了40篇左右與AI相關(guān)的文獻(xiàn)。

阿斯利康在第二屆進(jìn)博會(huì)上曾發(fā)布，將上海的現(xiàn)有研發(fā)平臺(tái)升級(jí)為全球研發(fā)中心。升級(jí)后的全球研發(fā)中心通過開發(fā)人工智能、大數(shù)據(jù)等新功能，助推更多本土及全球新藥在中國(guó)進(jìn)行早期研發(fā)及孵化。

阿斯利康的一位工作人員在回復(fù)《財(cái)經(jīng)》記者如何利用AI研發(fā)新藥時(shí)稱，“人工智能為我們節(jié)約了不少原本耗費(fèi)于數(shù)據(jù)收集整理等環(huán)節(jié)的時(shí)間和相應(yīng)投入的精力。在新藥開發(fā)階段，我們將人工智能技術(shù)與化工自動(dòng)化相結(jié)合，使得原本需要數(shù)月才能研制完成的先導(dǎo)分子現(xiàn)在只需數(shù)周即可完成，而且無需人工干預(yù)?！?/p>

不過，上述回復(fù)中也提到，在訓(xùn)練AI的背后，需要有海量的數(shù)據(jù)去支持。但在制藥領(lǐng)域，去追溯一款成功藥物在研發(fā)階段數(shù)據(jù)的難度較大，也很難提供足夠的數(shù)據(jù)量，因此為相關(guān)的人工智能開發(fā)帶來了很大挑戰(zhàn)。

除了大型藥企，以騰訊、阿里、百度為代表的互聯(lián)網(wǎng)巨頭憑著先天數(shù)據(jù)優(yōu)勢(shì)，也在AI制藥領(lǐng)域有所布局。

百度創(chuàng)始人、董事長(zhǎng)兼CEO李彥宏?duì)款^成立了“百圖生科”生命科學(xué)平臺(tái)公司，其目標(biāo)之一便是，深度參與或主導(dǎo)發(fā)起新型精準(zhǔn)藥物和精準(zhǔn)診斷產(chǎn)品的研發(fā)。阿里巴巴則與全球健康藥物研發(fā)中心合作，開發(fā)AI藥物研發(fā)和大數(shù)據(jù)平臺(tái)。

還有像晶泰科技這類專注于AI輔助制藥的公司，不斷涌入，讓這一領(lǐng)域變得擁擠起來。

AI 技術(shù)，在新藥研發(fā)中的應(yīng)用場(chǎng)景，主要分布在藥物研發(fā)階段、臨床前研究階段和臨床研究階段。

其中，靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)場(chǎng)景是目前“探險(xiǎn)家”的聚集地，如Nimbus、Verge、 Genomics、Insitro等，皆致力于此;在化合物合成、篩選方面，則有Atomwise、Schrodinger、BenevolentAI、深度智耀等。小眾領(lǐng)域還有優(yōu)化臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、患者招募、藥物重定向場(chǎng)景的公司。

Insilico Medicine 創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官Alex Zhavoronkov，對(duì)這一行業(yè)頗有信心，認(rèn)為無論誰進(jìn)入，評(píng)估參與者實(shí)力的方法很簡(jiǎn)單：與大型制藥公司總部開展合作的數(shù)量，即強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合的要義，在頂級(jí)期刊上發(fā)表的帶有實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的學(xué)術(shù)文章數(shù)量，以及投資者的質(zhì)量等。

Insilico Medicine是基于人工智能進(jìn)行藥物發(fā)現(xiàn)、生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)和衰老研究的領(lǐng)導(dǎo)者之一?！叭绻麤]有專注于生物技術(shù)或藥物發(fā)現(xiàn)的投資者，那么這家公司可能被高估了。”

不過，在Alex Zhavoronkov看來，在新藥發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域，真正的競(jìng)爭(zhēng)還沒有出現(xiàn)。

選擇正確的靶點(diǎn)是藥物研發(fā)中最復(fù)雜和最危險(xiǎn)的過程，錯(cuò)誤的靶點(diǎn)會(huì)導(dǎo)致多年后昂貴的失敗。Alex Zhavoronkov對(duì)《財(cái)經(jīng)》記者分析，“現(xiàn)在有5000多個(gè)靶點(diǎn)和疾病，每驗(yàn)證一種疾病靶標(biāo)假說的成本可至數(shù)千萬美元，我們這些從事新靶標(biāo)和新分子研究的人不會(huì)追求同一件事。因此這個(gè)市場(chǎng)非常大，毫無疑問，可以容納7個(gè)-10個(gè)參與者。”

AI制藥有用嗎？

從美國(guó)麻省理工（MIT）走出來的溫書豪，早在頂尖藥企云集的波士頓，就感受到人工智能在藥物研發(fā)中的可能性與巨大潛力。

一款已上市的治療嬰幼兒皮膚疾病的藥，他記憶很深。一家藥企收購(gòu)了一款在研藥物，按照傳統(tǒng)的新藥內(nèi)部評(píng)估流程，至少需要一年到一年半時(shí)間，才能達(dá)到新藥申報(bào)的要求。偏偏競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的研發(fā)，也在推進(jìn)中。競(jìng)爭(zhēng)讓研發(fā)時(shí)間不得不驟然縮短。

溫書豪拿到這個(gè)訂單，花了一個(gè)多月幫這家藥企解決了問題。通過算法預(yù)測(cè)，代替?zhèn)鹘y(tǒng)的實(shí)驗(yàn)探索，加速了這家藥企的研發(fā)決策，溫書豪說，“最終這款藥物上市的日期提前了八個(gè)到十個(gè)月。”

近幾年，溫書豪愈發(fā)感受到中國(guó)藥企對(duì)研發(fā)創(chuàng)新藥的渴望。

國(guó)內(nèi)的“帶量采購(gòu)”“藥品一致性評(píng)價(jià)”等政策，都在倒逼藥企，不能只停留在做仿制藥。同一款藥，如果藥企做不到價(jià)格戰(zhàn)的前三、前五，可能就沒什么市場(chǎng)占有率了。

在大環(huán)境的驅(qū)動(dòng)下，已有多個(gè)國(guó)內(nèi)藥企主動(dòng)與晶泰科技合作研發(fā)新藥。這時(shí)，溫書豪又發(fā)現(xiàn)了新的問題。

國(guó)內(nèi)藥企做創(chuàng)新藥時(shí)，如果大家都采取傳統(tǒng)模式，其實(shí)速度差不多。目前國(guó)內(nèi)最領(lǐng)先的5家—10家創(chuàng)新藥企，研發(fā)實(shí)力確實(shí)很強(qiáng)。但是，以仿制藥為主導(dǎo)的傳統(tǒng)藥企，仍是大多數(shù)，其中甚至包括年銷售額超過十億的藥企。

“能感受到他們的研發(fā)壓力和急切的創(chuàng)新需求?！睖貢勒f，一個(gè)國(guó)內(nèi)客戶使用傳統(tǒng)的研發(fā)技術(shù)與手段，花了一年半的時(shí)間做了一款新藥候選，但活性和選擇性還是不盡如人意。利用人工智能技術(shù)篩選，只用了三個(gè)半月，就做到活性、選擇性等重要藥物特性幾十倍，甚至百倍的提升。

在新藥發(fā)現(xiàn)方面，AI展現(xiàn)了超越個(gè)人極限的學(xué)習(xí)能力，通過積累數(shù)據(jù)，及專利信息進(jìn)行模型訓(xùn)練，AI算法可以成為藥物科學(xué)家的研發(fā)利器。

針對(duì)一個(gè)靶點(diǎn)，效率差距十分明顯。傳統(tǒng)研發(fā)，需要通過不斷的實(shí)驗(yàn)篩選，從幾百個(gè)分子中尋找有治療效果的化學(xué)分子。而AI在短時(shí)間內(nèi)，就能夠產(chǎn)生一百萬到幾百萬個(gè)，針對(duì)該靶點(diǎn)的有效新分子。

溫書豪分析，人類思維有一定趨同性，針對(duì)同一個(gè)靶點(diǎn)的新藥，有時(shí)難免結(jié)構(gòu)相近，進(jìn)而引發(fā)專利訴訟。而人工智能算法，則可以擺脫研究者經(jīng)驗(yàn)的局限和研發(fā)效率的瓶頸，同時(shí)優(yōu)化多種藥物特性，設(shè)計(jì)出豐富多樣、藥物性質(zhì)最理想的候選分子。

對(duì)于人工智能在藥物研發(fā)上所起到的作用，《財(cái)經(jīng)》記者采訪了六位創(chuàng)新藥企負(fù)責(zé)人，大家的看法不一。

“目前還沒有幫助，因?yàn)榧夹g(shù)還沒那么成熟。”一位創(chuàng)新藥企負(fù)責(zé)人毫不猶豫地回答。

另一位藥企負(fù)責(zé)人的心態(tài)則有所不同，雖然還沒有真正用上人工智能，但他覺得，主要想應(yīng)用于生產(chǎn)管理。藥物研發(fā)使用有限。主要是方法研究，方法有了，才好用。

不過，這些藥企負(fù)責(zé)人有一個(gè)共識(shí)，AI技術(shù)是未來的趨勢(shì)。

“我們現(xiàn)在對(duì)人工智能的使用，主要集中在臨床各個(gè)階段對(duì)大數(shù)據(jù)的利用上?！边€有一位接觸過AI的藥企負(fù)責(zé)人對(duì)《財(cái)經(jīng)》記者說。

從他舉的案例中，可以看出AI在藥物研發(fā)早期多環(huán)節(jié)都有介入。比如，前期項(xiàng)目立項(xiàng)時(shí)，對(duì)流行病學(xué)數(shù)據(jù)的使用;試驗(yàn)設(shè)計(jì)上，對(duì)歷史臨床數(shù)據(jù)的深度挖掘，以及用腫瘤標(biāo)記物篩選患者;啟動(dòng)階段，根據(jù)醫(yī)院歷史診療數(shù)據(jù)選擇最佳的臨床中心;試驗(yàn)進(jìn)行中，監(jiān)控各臨床中心的實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)，并進(jìn)行分析預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)提高成功率;在試驗(yàn)后，做數(shù)據(jù)清洗整理。

未來，如果數(shù)據(jù)更豐富、結(jié)構(gòu)統(tǒng)一性更好，人工智能可以發(fā)揮更大的作用。

“目前，候選藥物篩選上利用的確比較多，可以用機(jī)器學(xué)習(xí)篩選大量分子庫(kù)，提高效率?！鄙鲜鼋佑|過AI的藥企負(fù)責(zé)人認(rèn)為，這是一個(gè)發(fā)展階段，隨著更多的應(yīng)用，作為更大。

新藥的靶點(diǎn)，目前是爆發(fā)性的涌出，這個(gè)領(lǐng)域擠滿了新興的生物企業(yè)。另一位藥企負(fù)責(zé)人指出，AI大數(shù)據(jù)會(huì)從宏觀上，給藥企帶來前所未有的指導(dǎo)意義，能夠挖掘新靶點(diǎn)的機(jī)會(huì)，突破當(dāng)前的瓶頸，從目前的困境中走出來。

腫瘤藥物是當(dāng)下熱門的新藥研發(fā)領(lǐng)域。PD-1，這種腫瘤免疫治療新藥，2014年9月在美國(guó)上市后，全球多家公司扎進(jìn)來，國(guó)內(nèi)有君實(shí)生物、信達(dá)生物、恒瑞醫(yī)藥的PD-1上市，還有多家藥企在等待，誰將借助AI躍出？

上述接觸過AI的藥企負(fù)責(zé)人寄望于，用于基礎(chǔ)研究的AI數(shù)據(jù)收集，可能會(huì)催生新的理念，找出下一個(gè)PD-1。

這樣的觀點(diǎn)，受到了其他藥企負(fù)責(zé)人的挑戰(zhàn)。一位負(fù)責(zé)人一言以概之，“目前AI制藥，還在早期，可能幫助不到自己?！?/p>

一個(gè)新的事物出現(xiàn)，總會(huì)有質(zhì)疑，也會(huì)有很多泡沫，到最后才會(huì)顯現(xiàn)那個(gè)沉淀出真正實(shí)力的巨頭。