孫愛民

圖/IC

盡管已經過去了兩個多月，回想起那次就醫(yī)經歷，65歲的黃佳華（化名）仍然心有余悸。

今年6月初，家住北京的黃佳華胃口出了問題，“吃東西不香、咽不下去”，隨之而來的是腰疼、嘔吐、眩暈、渾身無力。耗到6月12日，黃佳華腿腳越發(fā)不靈活，不得不到醫(yī)院問診。

之后的25天內，黃佳華先后跑了北京的四家醫(yī)院，掛了多個科室的號。7月7日，黃佳華在北京天壇醫(yī)院確診為肺癌，并在當天辦理了住院手續(xù)。彼時，她已經瘦了18斤多，整個人都“脫相”了。

經過一系列常規(guī)檢查和分子診斷后，醫(yī)生制定了靶向治療方案，黃佳華需要每天服用一粒靶向藥。9月1日，黃佳華再次來到天壇醫(yī)院。服藥一個多月后，她的氣色已經恢復，見到主治醫(yī)生時，時不時拿出手機翻看在病床上的自拍照。

靶向治療，是繼傳統(tǒng)的手術、化療、放療之后，對癌癥進行精準治療的手段。針對明確的致癌位點進行設計的靶向藥物，可以對癌細胞進行精準殺滅。

國家癌癥中心最新的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，中國每年新發(fā)癌癥接近400萬人，平均每天超過1萬人、每分鐘有7.5個人被確診為癌癥，其中肺癌占四分之一;癌癥死亡占居民全部死因的四分之一①。

以靶向藥物為代表的精準治療，被寄予減少癌癥患者痛苦、提高五年生存率的希望?！缎掠⒏裉m醫(yī)學雜志》近期發(fā)表的一項研究顯示，美國非小細胞肺癌的死亡率在近20年一直在下降，其中2013年以后加速下降;相比之下，男性非小細胞肺癌的兩年生存率，從2011年的26%，到2014年升高到35%，女性則從35%升到44%②。

9月11日，廣東省人民醫(yī)院終身主任吳一龍在“中國肺癌防治高峰論壇”上分析認為：2013年這一關鍵節(jié)點的出現(xiàn)，得益于臨床上靶向藥物的使用，“非常明顯地加速了死亡率的下降，加速了生存率的提高”。

據(jù)吳一龍介紹，廣東省人民醫(yī)院的研究團隊，曾對該院1000多例晚期肺癌病例研究發(fā)現(xiàn)，得益于靶向治療，晚期肺癌患者的五年生存率從幾乎為零，上升到16%。

事實上，不只是在肺癌，靶向藥物在腎癌、胃腸道間質瘤、甲狀腺髓樣癌、肝癌等癌種的控制方面，也表現(xiàn)優(yōu)異。

靶向藥物的背后，是人類從分子層面，對腫瘤的認識與應對手段越來越豐富。一代代靶向藥物推陳出新，尤其是一些藥物從二線治療前移到一線治療，或參與手術后的輔助治療，讓癌癥這一過去談之色變的疾病，變成像糖尿病、高血壓等一樣的慢性病來管理、應對，帶來了可能。

特定基因突變，“不幸中的幸運”

2000年，黃佳華從工作了一輩子的北京二輕退休。她從17歲參加工作，剛開始做一線工人，后來跑市場、做銷售。

從剛退休時的每月500多元退休金，到現(xiàn)在每月3000多元，再加上丈夫每月5000多元，在北京，黃佳華夫婦的生活也還算安定，每天早上7點多起床，到公園遛彎、買菜?！拔腋改笡]得過癌癥，我不抽煙、不喝酒，覺得癌癥跟我一點關系都沒有?！秉S佳華說。

當癌癥到來時，黃佳華沒有絲毫的心理準備，疼痛結結實實地打在身上。7月7日到天壇醫(yī)院時，她全身疼得“跟僵尸似的”，做各種檢查時，都需要丈夫與兒子在兩邊架著。

最初，醫(yī)生懷疑黃佳華頭部有病變，但經過核磁檢查，排除掉腦梗、血栓性病變，發(fā)現(xiàn)腦部有腫瘤，屬于臨床上比較多見的占位性病變;后來發(fā)現(xiàn)肺部也有腫瘤，醫(yī)生判斷可能是肺癌，并發(fā)生了腦轉移。

接下來采用了兩個手段進行進一步診斷：組織病理確診為腺癌，基因檢測確定了有EGFR突變。

“得了肺癌確實是很不幸的一件事情，但如果是特定的突變，比如EGFR突變，在臨床上我們認為是很幸運的。”北京天壇醫(yī)院腫瘤內科主任醫(yī)師李曉燕說。

在中國，針對肺癌EGFR突變，共有8款藥物獲批使用，包括原研進口和國產的藥，其中有4款一代藥、2款二代藥、2款三代藥。多款可選藥物，對于臨床醫(yī)生來說，也算是“甜蜜的負擔”。

1999年，李曉燕在上海第二軍醫(yī)大學呼吸科實習，她職業(yè)生涯中接觸到的第一個肺癌患者，是一個60多歲的男性，雙肺遍布斑片影，到醫(yī)院就診時已經呼吸衰竭，無法手術、無法化療，上呼吸機也沒用，很快就去世。

那是個肺癌患者缺藥可用的年代，患者一經確診大多已是晚期，只有幾個月的生存期?！斑@個病人如果放到現(xiàn)在，結合他的臨床特征并做基因檢測，極有可能是EGFR突變，靶向藥可以延長他的生命?！崩顣匝喔锌?。

20多年過去了，李曉燕面對黃佳華的病情，從容了很多。在眾多可選藥物中，主要考量治療效果與藥效維持時間兩個因素。

只用了一分鐘的時間，李曉燕決定給患者使用第三代進口肺癌靶向藥，她從療效與安全性等多方面，向黃佳華的兒子介紹了幾代靶向藥的利弊。第二天，黃佳華的兒子便給了反饋，同意主治醫(yī)生制定的方案。

黃佳華開始每天服用一粒靶向藥，同時配合其他的對癥治療。很快，7月19日，在住院12天后，黃佳華出院。一個月后到院復查時，黃佳華是自己走著到診室的。“見人就笑，之前住院的時候，很難受，幾乎一動不動?！崩顣匝嗾f。

據(jù)李曉燕介紹，中國每年新發(fā)的近80萬肺癌患者中，約87%是非小細胞肺癌，這部分患者中60%是肺腺癌患者，約一半肺腺癌患者是有EGFR突變的，這些患者目前在國內有8款靶向藥物可選。

中國肺癌患者的基因突變，與歐美國家呈現(xiàn)很大不同?！叭绻阉械姆伟┎±诺揭黄?，我們有三分之一的病人是EGFR突變的?！眳且积堅凇爸袊伟┓乐胃叻逭搲鄙媳硎?，“靶向藥物，確確實實給EGFR突變的中國肺癌患者帶來了非常好的治療效果?！?/p>

在全球范圍內，除了EGFR突變靶向藥物，還有針對ALK、ROS1、BRAF、MET等多個特定突變的肺癌靶向藥物。

狡猾的基因突變

肺癌并非靶向治療的唯一戰(zhàn)場，在胃癌、腎癌、甲狀腺髓樣癌、乳腺癌、肝癌等領域，靶向藥物也有用武之地。

以胃癌為例，國家癌癥中心發(fā)布的全國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，在中國，胃癌在全部癌癥死亡人數(shù)中排第三位，發(fā)病率排第二位，僅次于肺癌③。大多數(shù)胃癌患者在初次確診時已是中晚期，臨床上主要進行姑息性治療，接受單獨化療的中位生存期難以超過一年，五年生存率低于25%。傳統(tǒng)化療藥物的應用已進入瓶頸期。

作用于特定靶點的小分子靶向藥物，是晚期胃癌的新治療手段之一。由于胃癌高度的腫瘤異質性，精確的分子分型將促進潛在治療靶點的挖掘和驗證，在指導患者個體化的精準治療方面具有巨大潛力。

過去十年間，胃癌靶向藥物的研發(fā)歷程，往往是失敗多、成功少。其中，靶向HER2治療的藥物，開啟了胃癌靶向治療新時代。

至今，HER2依然是胃癌領域唯一有明確獲益群體的治療靶點，但即便初始抗HER2治療有效的患者，也大多會在一年內發(fā)生耐藥，而阻礙患者持續(xù)獲益④。

正是基于耐藥這一難以避免的弱點，北京大學腫瘤醫(yī)院副院長、消化腫瘤內科主任沈琳曾在一次主題為“晚期胃癌治療困境與探索”的演講中提到：“胃癌的治療靶點極度缺乏，且現(xiàn)有靶點HER2陽性率低，覆蓋患者數(shù)量少，易出現(xiàn)耐藥，耐藥后治療策略匱乏?！?/p>

耐藥，也是所有腫瘤靶向藥物都要面臨的難題。

靶向藥物本質上是信號傳導的抑制劑?！鞍邢蛩幬锒紩媾R耐藥的情況，肯定要發(fā)生的?！崩罹X如此解釋，“可以把腫瘤想象成一個有智慧的個體，它其實也在學習：你在對它打擊的同時，它也在思考怎么去逃避這個打擊，就會產生耐藥。”

一名癌癥專家在學術會議上感慨：“有時羨慕肺癌臨床專家，他們有更多的靶向藥物?！?/p>

不同于胃癌、乳腺癌等癌癥，在患者對靶向藥物產生耐藥、疾病發(fā)生進展后不得不返回化療、放療等傳統(tǒng)療法，肺癌的靶向藥物有著“代際傳承”。

“患者服藥——突變后產生耐藥——藥物升級”，這一不得不面臨的循環(huán)，也推動著醫(yī)藥界不斷研發(fā)、升級靶向藥物，探索更優(yōu)的治療方案。

更多的臨床選擇

在決定聽從醫(yī)生的建議、直接服用三代靶向藥物來用于一線治療肺癌后，黃佳華的丈夫與兒子已經做好了心理準備：不行就賣房。

李曉燕也已經給家屬們說透了，基于病人的檢查結果與現(xiàn)有的循證醫(yī)學數(shù)據(jù)，對于黃佳華而言，一線治療中直接服用三代靶向藥物，綜合的臨床受益會更大。

將第三代藥物，用于一線治療，不只是多一個用藥選擇，還多出了更長生存期、更好生活質量的可能。實際情況中，EGFR一、二代靶向藥耐藥后適宜并接受三代靶向藥繼續(xù)治療的患者不足四分之一，而大部分患者失去了繼續(xù)受益靶向治療的機會，更好的藥物更早用，則為這一問題提供了解決方案。

吳一龍教授在論壇上闡述了從EGFR-TKI一代肺癌靶向藥開啟肺癌精準治療序幕之后，EGFR、ALK等靶向藥物更新迭代，已從第一代發(fā)展到了第三代?；颊哌x擇藥物時，應綜合考慮藥物的有效性、安全性、生存質量，及醫(yī)?；蚱渌a償機制，根據(jù)患者個人情況，量身定做最合適的診療方案。療效顯著的創(chuàng)新藥品進入醫(yī)保能顯著改善患者治療藥物選擇，也期望這類創(chuàng)新藥物能夠納入醫(yī)保，更好地造福肺癌患者。

黃佳華服藥，仍要自掏腰包?！懊刻旃獬运幰涣＞?00多元?！秉S佳華說，目前花的都是夫婦二人的積蓄，每次各種檢查還要幾千元。

黃佳華擔心，這樣下去家里很快會吃不消，“沒錢可能就不治了”。

9月11日，在上述峰會上，吳一龍在報告中說出了自己的擔憂：“如果有效的創(chuàng)新藥可及性達不到，我們對肺癌的治療水平，就又回到了20年前?！?/p>

在吳一龍看來，創(chuàng)新藥物帶來的臨床證據(jù)、增加的病人獲益超過以往藥物，對于患者來說，有醫(yī)保和沒醫(yī)保的情況下，生存率截然不同，“有醫(yī)保的覆蓋，才能保證病人能夠用到這些藥物”。

參考資料：

①2015年中國惡性腫瘤流行情況分析，中華腫瘤雜志，2019年第41卷第1期

②NEngl J Med 2020;383：640-649

③2015年中國惡性腫瘤流行情況分析，中華腫瘤雜志，2019年第41卷第1期

④《HER2 陽性晚期胃癌分子靶向治療的中國專家共識》臨床腫瘤學雜志，2016年9月第21卷第9期，P831