王新花，萬靜，吳青，邱國新

流行性感冒（以下簡稱流感）是兒童常見呼吸系統(tǒng)疾病之一，由于流感病毒的易變性和不可預知性，其常造成流感的暴發(fā)流行，且每年有20%～30%的兒童罹患流感，造成25萬～50萬人死亡［1］。神經(jīng)氨酸酶抑制劑類抗病毒藥能選擇性地抑制流感病毒表面的神經(jīng)氨酸酶活性，進而抑制成熟的流感病毒脫離宿主細胞及在人體內(nèi)傳播，其是治療流感的一線藥物，其中帕拉米韋（靜脈滴注）和奧司他韋（口服）是臨床應用較廣泛的藥物［2］。藥品說明書指出，帕拉米韋不可盲目地持續(xù)給藥，一般連用1～5 d，奧司他韋最少連用5 d。循證研究表明，帕拉米韋靜脈滴注和奧司他韋口服治療成人流感具有相同的臨床療效，體溫恢復正常所需時間、恢復正常生活起居所需時間和病毒轉陰率均無統(tǒng)計學差異［3］。王麗燕等［4］報道，兒童流感采用帕拉米韋治療效果理想，較奧司他韋能更快地改善發(fā)熱和流感癥狀，可單次靜脈注射治療。但價格昂貴等原因阻礙了帕拉米韋的臨床推廣。陳圣潔等［5］報道，帕拉米韋治療流感合并熱性驚厥患兒的效果優(yōu)于奧司他韋，且成本更低。本文采用Meta分析法，對帕拉米韋靜脈滴注與奧司他韋口服治療兒童流感的療效及安全性進行系統(tǒng)評價，并采用成本-效果比（C/E）和增量成本-效果比（ΔC/ΔE）進行藥物經(jīng)濟學分析，旨在為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準 納入標準：（1）研究類型：隨機對照試驗（RCT）。（2）研究對象：有明確流感病毒感染體征，流感病毒快速檢測呈陽性，且無其他抗病毒藥物（中藥和化學藥品）治療史的患兒，年齡1～16歲，性別不限。（3）干預措施：帕拉米韋組給予帕拉米韋（10 mg/kg，靜脈滴注），1次/d，療程為1～5 d。奧司他韋組根據(jù)奧司他韋說明書推薦劑量給藥（體質量＜15 kg者，30 mg/次；體質量為15～23 kg者，45 mg/次；體質量為＞23～40 kg者，60 mg/次；體質量＞40 kg者，75 mg/次），2次/d，口服，療程5 d。（4）結局指標：臨床有效率、不良反應發(fā)生率。排除標準：（1）非中、英文文獻；（2）重復發(fā)表或數(shù)據(jù)有重疊的文獻；（3）數(shù)據(jù)不可提取且聯(lián)系作者無果的文獻；（4）會議摘要或綜述；（5）超劑量用藥的文獻；（6）組間基線數(shù)據(jù)未進行統(tǒng)計學處理的文獻。

1.2 文獻檢索策略 檢索英文數(shù)據(jù)庫：Cochrane Library、PubMed和Embase；中文數(shù)據(jù)庫：中國知網(wǎng)（CNKI）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）和萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺。檢索時間從建庫至2020年5月。采用自由詞和主題詞相結合的檢索策略，以“Paramivir”“Oseltamivir”“influenza virus infection”“children”“child”和“randomized controlled study”為英文主題詞，以“帕拉米韋”“奧司他韋”“流感病毒感染”“兒童”“隨機對照研究”為中文主題詞。并手動檢索納入文獻的參考文獻中符合本文研究而上述數(shù)據(jù)庫未收錄的文獻。

1.3 文獻篩選和內(nèi)容提取 由兩名研究者嚴格按照文獻納入與排除標準篩選文獻、提取有效數(shù)據(jù)并交叉核對，如遇分歧，則與第3位研究者商議并達成共識。提取內(nèi)容包括：第一作者、發(fā)表時間、組別、樣本量、患兒年齡、干預措施、療程、結局指標（臨床有效率、不良反應發(fā)生率）。

1.4 文獻質量評價 采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.0.1偏倚風險評估工具對納入文獻質量進行評價［6］，評價內(nèi)容包括隨機分組方法、分配方案是否隱藏、是否采用盲法、是否描述失訪/退出情況、數(shù)據(jù)是否完整、是否有選擇性報告偏倚、是否有其他偏倚。對每個條目做出“是”（偏倚低）、“否”（偏倚高）和“不清楚”（缺乏信息以確定偏倚情況）的判斷。若所有條目評估為“是”，則文獻質量為A級（低偏倚風險）；有任何一條評估結果為“不清楚”，則文獻質量為B級（偏倚風險不確定）；有任何一條評估結果為“否”，則文獻質量為C級（高偏倚風險）。

1.5 藥物經(jīng)濟學分析 采用C/E和ΔC/ΔE進行藥物經(jīng)濟學分析，其中C代表直接治療成本，E代表臨床有效率；C/E表示每產(chǎn)生1個單位效果所需成本；ΔC/ΔE表示與低成本方案相比，其他方案每增加1個單位效果需增加的成本。為評估不確定因素對藥物經(jīng)濟學分析結果的影響，需對藥物經(jīng)濟學分析進行敏感性分析。目前藥品降價已成為趨勢，其中以高價藥品價格下降最明顯，低價藥品價格不變或稍有上升，藥品價格變化成為影響比較結果的最大不確定因素，因此本研究以帕拉米韋價格下降20%，而奧司他韋價格不變，重新計算C/E和ΔC/ΔE進行敏感性分析。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用RevMan 5.3軟件進行數(shù)據(jù)分析。臨床有效率和不良反應發(fā)生率為計數(shù)資料，用比值比（RR）及其95%CI表示效應量。對各文獻進行異質性檢驗，若不存在異質性或異質性較?。↖2≤50%且P≥0.10），則采用固定效應模型進行Meta分析；反之，若存在明顯異質性（I2＞50%或P＜0.10），則采用隨機效應模型進行Meta分析。比較結果以森林圖展示，采用漏斗圖評價納入文獻的發(fā)表偏倚。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 文獻篩選結果 初步檢出相關文獻167篇，經(jīng)逐層篩選后，最終納入11篇文獻［7-17］，其中2篇［7-8］為英文文獻，9篇［9-17］為中文文獻。文獻篩選流程見圖1。

2.2 納入文獻基本特征 納入的11篇文獻［7-17］共涉及1 577例患兒，其中帕拉米韋組790例，奧司他韋組787例。納入文獻的基本特征詳見表1。

表1 納入文獻基本特征Table 1 Basic characteristics of included literature

圖1 文獻篩選流程Figure 1 Flow chart of literature screening

2.3 納入文獻質量評價 11篇文獻［7-17］均采用隨機分組，其中 8 篇文獻［7-8，10-11，13，15-17］提及隨機順序的產(chǎn)生方法，且分配方案是隱藏的，患者選擇偏倚風險較低；1篇文獻［8］使用了雙盲；2篇文獻［8，13］報道了失訪/退出情況；所有文獻數(shù)據(jù)完整，無選擇性報告偏倚及其他偏倚。文獻質量評價1篇［8］為 A 級、8 篇［7，9-11，13，15-17］為 B 級、2 篇［12，15］為 C 級。納入文獻質量評價結果詳見表2。

表2 納入文獻的質量評價結果Table 2 Quality evaluation results of included literature

2.4 Meta分析結果

2.4.1 臨床有效率 11篇文獻［7-17］報道了臨床有效率，其中帕拉米韋組納入790例患兒，治療有效723例，臨床有效率為91.52%；奧司他韋組納入787例患兒，治療有效623例，臨床有效率為79.16%。各文獻間無統(tǒng)計學異質性（I2=0，P=0.80），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，帕拉米韋組臨床有效率高于奧司他韋組，差異有統(tǒng)計學意義〔RR=1.16，95%CI（1.11，1.21），P＜0.000 01，見圖 2〕。

2.4.2 不良反應發(fā)生率 9篇文獻［7-8，11-17］報道了不良反應發(fā)生率，其中帕拉米韋組納入589例患兒，發(fā)生不良反應83例，不良反應發(fā)生率為14.09%；奧司他韋組納入586例患兒，發(fā)生不良反應103例，不良反應發(fā)生率為17.58%。各文獻間無統(tǒng)計學異質性（I2=0，P=1.00），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，帕拉米韋組不良反應發(fā)生率與奧司他韋組比較，差異無統(tǒng)計學意義〔RR=0.80，95%CI（0.62，1.04），P=0.09，見圖3〕。

2.5 納入文獻發(fā)表偏倚 對主要評價指標為臨床有效率的文獻繪制漏斗圖，數(shù)據(jù)點呈均勻對稱分布，且所有數(shù)據(jù)點分布于漏斗圖內(nèi)部（見圖4），提示根據(jù)臨床有效率納入的文獻存在發(fā)表偏倚的可能性較小。

2.6 藥物經(jīng)濟學分析

圖2 帕拉米韋組與奧司他韋組臨床有效率比較的森林圖Figure 2 Forest plot of clinical effectiveness comparison between pramivir group and oseltamivir group

圖3 帕拉米韋組與奧司他韋組不良反應發(fā)生率比較的森林圖Figure 3 Forest plot of the incidence of adverse reactions comparison between peramivir group and oseltamivir group

圖4 報道臨床有效率文獻的漏斗圖Figure 4 Funnel plot of literature of clinical response rate

2.6.1 治療成本 由于所有患兒基本治療方案大體一致，且不同醫(yī)療機構治療費用不完全相同，故本研究暫未考慮間接成本和隱性成本，直接成本僅考慮帕拉米韋和奧司他韋的費用和處理這兩種藥物導致的不良反應的相關費用。本研究結果顯示，帕拉米韋組不良反應發(fā)生率與奧司他韋組比較無統(tǒng)計學差異，說明兩種藥物安全性相當，且文獻報道該兩種藥物不良反應均為一過性，未予以特殊干預措施，停藥后即消失［1］，本研究將處理帕拉米韋和奧司他韋導致的不良反應的相關費用按“0”計算。目前我國市售帕拉米韋的規(guī)格均為0.3 g/瓶，而兒童最大劑量均＜0.3 g/d，因此藥品單價均按1整瓶計算，說明書推薦療程為1～5 d，按中位數(shù)（3 d）計算用藥費用；按照奧司他韋最大劑量75 mg/次、2次/d，療程5 d計算用藥費用。藥品價格數(shù)據(jù)來源于2020年4月藥品價格315網(wǎng)（https：//www.315jiage.cn/default.aspx），其中帕拉米韋（100 ml，0.3 g）平均價格為391元，奧司他韋顆粒（15 mg×10袋）平均價格為58.87元。因此，帕拉米韋組的治療成本為319×3=957元，奧司他韋組的治療成本為58.87×5=294.35元。

2.6.2 C/E和ΔC/ΔE 帕拉米韋組和奧司他韋組的C/E分別為10.46和3.72；以治療成本較小的奧司他韋組為對照，計算ΔC/ΔE，為53.61（見表3）。

2.6.3 敏感性分析 本研究以帕拉米韋價格下降20%，而奧司他韋價格不變，重新計算C/E和ΔC/ΔE，結果顯示，以治療成本較小的奧司他韋組為對照，計算ΔC/ΔE，為38.13（見表4）。

表3 帕拉米韋組與奧司他韋組C/E和ΔC/ΔETable 3 The C/E and ΔC/ΔE of peramivir group and oseltamivir group

表4 帕拉米韋組與奧司他韋組藥物經(jīng)濟學的敏感性分析Table 4 Sensitivity analysis of pharmacoeconomics of peramivir group and oseltamivir group

3 討論

3.1 帕拉米韋與奧司他韋治療兒童流感的臨床療效和安全性分析 兒童是流感的高發(fā)人群以及重癥流感的高危人群，抗流感病毒藥物治療作為防治兒童流感的重要措施，是近年來國內(nèi)外研究的熱點。帕拉米韋和奧司他韋是臨床治療兒童流感的常用藥物，其中帕拉米韋（靜脈滴注）是唯一被批準用于治療成人及兒童流感的藥物［2］。本Meta分析結果顯示，帕拉米韋治療兒童流感的臨床有效率（91.52%）高于奧司他韋（79.16%）〔RR=1.16，95%CI（1.11，1.21），P＜0.000 01〕。文獻報道，帕拉米韋可對對奧司他韋耐藥的甲、乙型流感病毒株保持活性，此外帕拉米韋對流感患兒的免疫球蛋白、炎性指標、淋巴細胞水平改善情況明顯優(yōu)于奧司他韋［18-19］。在安全性方面，本Meta分析結果顯示，帕拉米韋治療兒童流感的不良反應發(fā)生率（14.09%）與奧司他韋（17.58%）比較，差異無統(tǒng)計學意義〔RR=0.80，95%CI（0.62，1.04），P=0.09〕。文獻報道，帕拉米韋和奧司他韋的不良反應主要表現(xiàn)為中性粒細胞計數(shù)減少、腹瀉、白細胞計數(shù)降低、惡心、嘔吐、腹痛、腹脹、頭暈等，其中中性粒細胞計數(shù)、白細胞計數(shù)減少多為遲發(fā)性反應，可能與體內(nèi)藥物蓄積相關［20］，帕拉米韋靜脈滴注給藥用于兒童流感時給藥療程較短（1～5 d），而奧司他韋口服給藥療程較長（5 d），帕拉米韋短療程給藥時其在體內(nèi)蓄積較少，因此中性粒細胞計數(shù)、白細胞計數(shù)減少等不良反應未發(fā)生，故未增加不良反應發(fā)生率。

3.2 帕拉米韋與奧司他韋治療兒童流感的藥物經(jīng)濟學分析循證藥物經(jīng)濟學是基于循證證據(jù)的經(jīng)濟學分析，用于評估不同藥物和不同治療方法之間的成本-效果，相對于具體試驗的藥物經(jīng)濟學分析，該方法可剔除異質性較大的文獻，排除干擾因素對研究結果的影響，具有研究范圍廣、時間跨度長、相互間比較充分的特點［21］。為了使研究間具有可比性，本研究對納入文獻進行嚴格篩選，如患兒的人口學基線資料均具有可比性，同時對帕拉米韋和奧司他韋用法用量、用藥療程等均有要求。本Meta分析結果顯示，帕拉米韋治療兒童流感的C/E大于奧司他韋，ΔC/ΔE為53.61，說明臨床有效率每增加1個單位，帕拉米韋的治療成本比奧司他韋多53.61元，提示奧司他韋比帕拉米韋更具有經(jīng)濟學優(yōu)勢。敏感性分析結果顯示，本文藥物經(jīng)濟學研究結果較為穩(wěn)定，基本不受藥品價格調(diào)整影響。

3.3 本研究局限性 首先，本研究納入文獻質量不高，絕大部分研究未提及分配隱藏和盲法，易導致選擇偏倚和實施偏倚，但納入的文獻均報道了兩組基線資料一致，并且各文獻的結局指標一致性較高，所以本研究結論受患兒人口學基線資料影響較小。其次，本研究僅通過帕拉米韋和奧司他韋的藥品費用計算治療成本，無法統(tǒng)計檢查費用及治療費用等，可能存在一定偏倚。

綜上所述，帕拉米韋治療兒童流感的臨床療效優(yōu)于奧司他韋，二者用藥期間安全性相當，帕拉米韋并未增加藥物不良反應發(fā)生率，但奧司他韋更具有經(jīng)濟學優(yōu)勢。提示對于重癥流感患兒可首選帕拉米韋，而對于輕癥患兒可首選奧司他韋，或采用帕拉米韋與奧司他韋的序貫療法，以降低治療成本，減輕患兒家屬的經(jīng)濟負擔。

作者貢獻：王新花進行文章的構思與設計、研究的實施與可行性分析，撰寫論文，進行論文的修訂；吳青、邱國新進行數(shù)據(jù)的收集與整理、統(tǒng)計學處理、英文的修訂；萬靜進行結果的分析與解釋，負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。