張驥，程功，李文豪，張雪梅，白永利，方緯，許百靈

冠狀動脈微循環(huán)指心臟微動脈和微靜脈之間的血液循環(huán)。冠狀動脈微血管系統(tǒng)是由前小動脈和小動脈組成，雖然小動脈內(nèi)徑＜5 μm，但其血容量卻占整個冠狀動脈系統(tǒng)血容量的95%，是冠狀動脈內(nèi)血液與心肌細胞進行物質(zhì)交換的場所，可維持心肌血液供應(yīng)［1］。當冠狀動脈微循環(huán)系統(tǒng)受到不良因素影響后即發(fā)生冠狀動脈微循環(huán)功能障礙［2］?！?013年歐洲高血壓學(xué)會（ESH）/歐洲心臟學(xué)會（ESC）動脈高血壓管理指南》將冠狀動脈微循環(huán)功能障礙命名為微血管功能異常［3］?！豆跔顒用}微血管疾病診斷和治療的中國專家共識》［4］指出，微血管功能異常不能涵蓋微血管結(jié)構(gòu)異常，因此建議將冠狀動脈微血管功能異常命名為冠狀動脈微血管疾?。╟oronary microvascular disease，CMVD）。既往研究表明，約30%的患者有心絞痛癥狀但冠狀動脈造影顯示無明顯狹窄（狹窄率＜50%），故猜測導(dǎo)致患者出現(xiàn)心絞痛癥狀的原因可能為 CMVD［5］。TAQUETI等［6］研究結(jié)果顯示，CMVD患者主要不良心血管事件發(fā)生率、再入院率均高于健康對照者。但通過冠狀動脈造影并不能直接觀察到冠狀動脈微循環(huán)系統(tǒng)，還需要借助冠狀動脈功能學(xué)相關(guān)指標進行評估。目前，評估冠狀動脈微循環(huán)功能的方法主要分為有創(chuàng)和無創(chuàng)兩大類，有創(chuàng)方法主要通過溫度/壓力導(dǎo)絲測算冠狀動脈微循環(huán)阻力指數(shù)（index of microvascular resistance，IMR）實現(xiàn)，但因?qū)Ыz價格昂貴、技術(shù)要求高而未能大規(guī)模開展，故無創(chuàng)方法更利于臨床推廣。本文主要綜述了CMVD無創(chuàng)定量評估技術(shù)的研究進展。

1 CMVD無創(chuàng)定量評估指標

1.1 冠狀動脈血流儲備（coronary flow reserve，CFR） CFR是由GOULD于1947年首次提出，指冠狀動脈血流量（coronary blood flow，CBF） 或 心 肌 血 流 量（myocardial blood flow，MBF）在冠狀動脈接近最大擴張狀態(tài)時（臨床主要通過靜脈或冠狀動脈內(nèi)注射血管擴張劑如腺苷、雙嘧達莫等實現(xiàn)）與靜息狀態(tài)時的比值，其可整體評價冠狀動脈系統(tǒng)（包括心外膜下冠狀動脈、冠狀動脈微血管系統(tǒng)）功能［7］，其中心外膜下冠狀動脈狹窄可導(dǎo)致CFR降低，如心外膜下冠狀動脈無明顯狹窄（狹窄率＜20%）但CFR仍＜2.0則提示冠狀動脈微循環(huán)功能障礙［8］。

1.2 IMR IMR是直接評價冠狀動脈微血管功能的指標，是冠狀動脈接近最大擴張狀態(tài)時病變遠端壓力（Pd）與流量的比值，其中流量可近似認為是冠狀動脈血流速度，而冠狀動脈血流速度又與冠狀動脈血液通過冠狀動脈的時間呈反比，故常用冠狀動脈血流到達遠端的時間（T）的倒數(shù)（1/T）來指代血流速度，即 IMR=Pd×T［9］。AARNOUDSE 等［10］研究表明，在體外冠狀動脈模型中IMR與真實微循環(huán)阻力有較好的相關(guān)性，并證實平均傳導(dǎo)時間的倒數(shù)與絕對血流量相關(guān)。

2 常用冠狀動脈擴張劑

采用有創(chuàng)及無創(chuàng)定量評估技術(shù)評估冠狀動脈微循環(huán)功能的過程中，均需要使用冠狀動脈擴張劑，目前臨床上常用的冠狀動脈擴張劑主要包括腺苷、雙嘧達莫、瑞加德松、乙酰膽堿，其中腺苷、瑞加德松及雙嘧達莫為無創(chuàng)定量技術(shù)評估冠狀動脈微循環(huán)功能時常用的血管擴張劑，乙酰膽堿則常用于觀察冠狀動脈是否出現(xiàn)痙攣，進而對CMVD和變異性心絞痛進行鑒別診斷［4］。

2.1 腺苷、瑞加德松 腺苷擴張冠狀動脈的機制如下：A2a受體在調(diào)節(jié)冠狀動脈血流量及心肌耗氧量方面具有重要作用，而外源性腺苷與A2a受體結(jié)合可實現(xiàn)快速、短暫擴張冠狀動脈的作用；此外，腺苷作用于A2a受體的同時亦作用于腺苷其他膜受體，其中與A1受體結(jié)合可引起心臟傳導(dǎo)性降低，與A3受體結(jié)合可引起支氣管收縮，這也是機體在注射腺苷過程中產(chǎn)生心律失常及氣喘、氣促、咽部不適等癥狀的機制［11］。國內(nèi)外多項研究表明，靜脈注射腺苷過程中總不良反應(yīng)發(fā)生率約為80%，但不良反應(yīng)均較輕微且多為一過性（持續(xù)約10 s可完全消失），如不良反應(yīng)出現(xiàn)時間較長不能緩解則需要及時注射氨茶堿、硝酸甘油［12-13］。瑞加德松是一種選擇性A2a受體激動劑，由于其選擇性較高，故理論上其不良反應(yīng)發(fā)生率應(yīng)低于腺苷。但有研究表明，瑞加德松不良反應(yīng)發(fā)生率與腺苷相當，該研究團隊對200余例患者進行腺苷負荷試驗，結(jié)果顯示，本組患者輕度不良反應(yīng)發(fā)生率為87%，無一例患者發(fā)生持續(xù)性心律失常、哮喘等嚴重不良反應(yīng)，提示靜脈注射腺苷相對安全［14］，但腺苷使用說明書將嚴重心律失常、哮喘患者列為禁忌證，因此臨床上對存在腺苷使用禁忌證的患者可嘗試使用瑞加德松評價冠狀動脈微循環(huán)功能。

2.2 雙嘧達莫 雙嘧達莫可通過抑制單磷酸腺苷降解及阻斷細胞對內(nèi)源性腺苷的再攝取而增加血液循環(huán)中腺苷濃度，從而間接擴張冠狀動脈，其作用機制與腺苷類似［15］。研究表明，少數(shù)患者（約0.45%）靜脈注射雙嘧達莫進行藥物負荷試驗過程中出現(xiàn)一過性Ⅱ、Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯或竇性心動過速，持續(xù)時間約20 min［16］，但總體而言雙嘧達莫安全性較高。

3 CMVD無創(chuàng)定量評估技術(shù)

3.1 心肌聲學(xué)造影（myocardial contrast echocardiography，MCE） MCE作為傳統(tǒng)經(jīng)胸多普勒超聲心動圖測算CFR的補充，是將靜脈注射微氣泡作為超聲增強劑，微氣泡信號強度與MBF相關(guān)，然后使用外接軟件對MCE圖像進行定量分析，并計算每個感興趣區(qū)域的平臺信號強度（A）及信號強度增加率（β），MBF＝A×β，最后通過測算血管舒張藥物負荷狀態(tài)下與靜息狀態(tài)下MBF而計算CFR［17］；其中超聲增強劑的使用提高了MCE測算CFR的可行性［18］。MCE的優(yōu)點是無創(chuàng)、花費較低、可整體評價心肌微循環(huán)功能，缺點是對操作者要求較高，需有經(jīng)驗的超聲科醫(yī)師操作［19］。EVERAARS等［20］研究表明，通過MCE測算的CFR與無創(chuàng)金標準正電子發(fā)射斷層掃描（positron emission tomography，PET）-CT測算的CFR具有較高的一致性（r=0.82，P＜0.001）。CORTIGIANI等［21］研究亦表明，MCE測算的CFR雖然在高靜息心率、高體質(zhì)指數(shù)及前壁心肌缺血時略有下降，但總體準確率較高。

3.2 單電子發(fā)射計算機斷層成像（single-photon emission computer tomography，SPECT） SPECT是通過單電子發(fā)射顯像藥物甲氧基異丁基異腈（MIBI）顯示的心肌平面或斷層成像，顯影清晰表明心肌活力較強，不顯影或顯影較淡表明心肌壞死或缺血，以此診斷心肌疾病及評估心肌供血情況，且傳統(tǒng)觀點認為SPECT僅能半定量評估CFR［22］。近年隨著SPECT性能提升、CT斷層計算機成像儀技術(shù)引入、重建算法的優(yōu)化及一些校正技術(shù)（如衰減校正、散射校正等）的不斷完善，使SPECT定量評估心肌血流量成為可能；此外，隨著全物理校正方法（包括衰減校正、散射校正、同位素衰變、準直器模糊及圖像噪聲）的完善及后處理軟件的優(yōu)化，目前SPECT可實現(xiàn)定量測算CFR，進而反映冠狀微循環(huán)功能［23］。HSU等［24］研究結(jié)果顯示，SPECT與13N-Ammonia PET測量的MBF、CFR具有較高的一致性〔整體MBF（R2=0.92），整體CFR（R2=0.78），局部MBF（R2=0.88），局部CFR（R2=0.71）〕。近年隨著新一代SPECT——動態(tài)單電子計算機斷層成像術(shù)（D-SPECT）的發(fā)展，目前已經(jīng)實現(xiàn)了動態(tài)數(shù)據(jù)采集，并通過高分辨率、高敏感度圖像采集及其靶向追蹤技術(shù)獲得圖像，最后運用后處理軟件分析圖像后獲得CFR［25］。因此，SPECT有望替代有創(chuàng)技術(shù)定量評估CMVD［24］。

3.3 正電子發(fā)射斷層掃描（positron emission tomography，PET） PET技術(shù)是通過靜脈注射正電子顯像劑（常用的正電子顯像劑有82Rb、13N-Ammonia、15O-H2O、18F）而依次完成靜息及血管活性藥物負荷下心肌灌注顯像，并動態(tài)記錄顯像劑經(jīng)血液循環(huán)進入心肌的整個過程，結(jié)合顯像劑的藥物動力學(xué)數(shù)字模型，計算心肌攝取顯像劑總量占動脈血中顯像劑總量的比例，從而獲得MBF，并進一步測算CFR［26］。PET作為《冠狀動脈微血管疾病診斷和治療的中國專家共識》［4］推薦的測量CFR的無創(chuàng)“金標準”，其準確性已得到臨床證實，其甚至可準確計算出每克心肌每分鐘單位體積的血流量。有研究表明，基于PET測算CFR較傳統(tǒng)心血管疾病危險因素能更好地預(yù)測心血管疾病患者病死率［27］。目前，經(jīng)PET測算的CFR無創(chuàng)性評估CMVD的準確性毋庸置疑，但昂貴的檢測費用、較高的設(shè)備要求限制了其在臨床中的廣泛應(yīng)用。

3.4 心臟磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR） CMR顯像原理如下：通過釓對比劑從冠狀動脈微血管擴散至心肌間質(zhì)過程中，正常心肌在CMR顯像中信號強度隨著灌注逐漸增強，隨著對比劑洗脫逐漸減低，灌注不佳的心肌對比劑濃度低于灌注正常的心肌，表現(xiàn)為低信號和/或峰值延遲，并獲得靜息狀態(tài)下與血管活性藥物負荷下的時間-信號曲線，進而計算出MBF及CFR［28］。LEVELT等［29］對31例2型糖尿病患者進行腺苷負荷下CMR成像，結(jié)果顯示，與健康對照者相比，2型糖尿病患者CFR降低，提示CMR在冠狀動脈微血管功能評估中具有一定作用。RAKSHA等［30］對507例采用CMR測算CFR的患者進行隨訪發(fā)現(xiàn)，基于CMR測算的CFR是已知或疑似冠心病患者主要不良心血管事件的獨立預(yù)測因子。CMR技術(shù)的優(yōu)點是無創(chuàng)、無輻射，且能在定量評估微循環(huán)功能的同時診斷或鑒別診斷原發(fā)疾病；其缺點是檢查時間較長，不適合幽閉恐懼癥患者使用，且需要較大劑量釓對比劑，可能產(chǎn)生腎毒性［31-33］。

3.5 基于冠狀動脈血管造影導(dǎo)出的微循環(huán)阻力指數(shù)（angiography-derived index of microcirculatory resistance，IMRangio） 目前，測量IMR是基于Fick法原理，其屬于有創(chuàng)操作：主要通過溫度/壓力導(dǎo)絲測量Pd與T值，進而計算IMR［34］，但該方法因溫度/壓力導(dǎo)絲價格昂貴、操作流程復(fù)雜而未能在臨床中廣泛應(yīng)用。近期，DE MARIA等［35］開發(fā)了一種測量IMR的新方法：通過冠狀動脈血管造影圖像進行三維建模，借助人工智能深度學(xué)習(xí)，最終獲得IMRangio，這開辟了無創(chuàng)測算IMR的新視角；該研究團隊通過對92個病變的IMRangio及溫度/壓力導(dǎo)絲測算的IMR進行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示，兩者高度相關(guān)（ρ=0.85，P＜0.001）；ROC曲線分析結(jié)果顯示，IMRangio對IMR≥40具有很好的診斷效能（其中靈敏度為83.0%，特異度為100%，診斷準確率為92.4%），但該研究樣本量較小，結(jié)論仍需大樣本量研究進一步證實。

4 小結(jié)及展望

近年隨著冠狀動脈造影技術(shù)及PCI的廣泛開展，多數(shù)冠心病患者得到及時的診斷和治療。但目前臨床對冠狀動脈微循環(huán)系統(tǒng)的重視仍不夠，這主要受限于CMVD定量評估設(shè)備要求高、價格昂貴，尚未在臨床工作中廣泛開展，而無創(chuàng)定量評估方法的不斷發(fā)展，適應(yīng)了臨床工作中定量評估冠狀動脈微循環(huán)功能的實際需求，且有望替代CMVD有創(chuàng)定量評估方法。在現(xiàn)有的無創(chuàng)定量評估方法中，PET作為“金標準”因費用高、技術(shù)要求高而未能廣泛開展，而MCE、SPECT、CMR在不斷完善后有望替代PET而對CMVD的診斷、療效評估提供幫助。此外，IMRangio的提出又為冠狀動脈微循環(huán)功能的評估提供了新的思路，故對其進一步研究值得期待。相信隨著無創(chuàng)定量評估技術(shù)的日臻完善，未來有望對CMVD的診斷、治療、病理機制等方面進行更深入的研究，以建立更完善、準確的診療策略。

作者貢獻：張驥進行資料/文獻的收集與整理、撰寫論文、成文；程功進行審校，并對文章整體負責、監(jiān)督管理；李文豪、張雪梅、白永利、方緯、許百靈對文章中無創(chuàng)評估方法的原理介紹、進展等方面進行指導(dǎo)。

本文無利益沖突。