孫延虎 鄭 迪 軒永麗 張 權(quán) 李文華

對比劑腎病(contrast-induced nephropathy，CIN)是血管內(nèi)應用對比劑后出現(xiàn)急性腎功能下降，是冠狀動脈診療過程中一種常見的并發(fā)癥[1]。近年來隨著對比劑的應用不斷增加，發(fā)生CIN的患者較前大幅增加,CIN位居院內(nèi)獲得性急性腎損傷病因的第3位[2]。但目前 CIN 的具體發(fā)病機制尚未完全明確，因此早期識別并干預 CIN高危患者，對改善冠脈診療術(shù)后患者預后具有重要意義。

本研究旨在探討術(shù)前纖維蛋白原(fibrinogen, FIB)聯(lián)合抗凝血酶Ⅲ(antithrombin Ⅲ, AT-Ⅲ)水平對急性冠脈綜合征(acute coronary syndromes, ACS)患者發(fā)生CIN的預測價值，從而指導臨床對不同危險分層的患者進行早期干預，降低不良事件的發(fā)生，對CIN的防治提供一定的參考。

資料與方法

1.研究對象：選取2019年1～10月在徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院心內(nèi)科住院治療，臨床診斷為ACS，并行介入診療的患者共425例。納入標準：臨床診斷為ACS，并行冠脈介入診療術(shù)；患者介入手術(shù)中所用對比劑均為低滲非離子對比劑碘海醇(揚子江藥物集團)；術(shù)前及術(shù)后48h內(nèi)腎功能指標完整。排除標準：既往有慢性腎小球腎炎、腎病綜合征、糖尿病腎病以及慢性腎功能不全病史者；嚴重肝功能不全者；術(shù)前48h內(nèi)應用過對比劑或服用腎毒性藥物者；嚴重心力衰竭患者(NYHA≥3級)；肺血栓栓塞和靜脈血栓栓塞以及外周血管疾病病史者；感染或炎性疾病患者；惡性腫瘤病史者。同時詳細記錄符合納入標準的患者的年齡、性別、BMI、入院時收縮壓及舒張壓、吸煙史、高血壓病史、糖尿病病史、ACS的具體類型、用藥情況、以及手術(shù)過程中對比劑用量情況。本研究經(jīng)徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理學委員會審核批準。

2.研究方法：所有患者于入院后24h內(nèi)抽取靜脈血標本，測定血常規(guī)、血脂、生化、凝血功能等水平。冠脈介入診療術(shù)后48h內(nèi)再次抽取靜脈血標本檢測患者的血肌酐、尿酸、尿素?；颊咚醒獦吮揪诠P者醫(yī)院實驗室進行檢測。所有患者入院后行冠脈介入具體水化方案，具體如下：冠脈診療術(shù)前及術(shù)后12h以1ml/(kg·h)的速率靜脈滴注0.9%NaCl注射液進行水化治療，行急診手術(shù)者可于術(shù)后以 1ml/(kg·h)的速率靜脈滴注 0.9%NaCl注射液12h。對比劑選用低滲非離子型對比劑碘海醇(揚子江藥業(yè)集團生產(chǎn))，入選患者FIB的中位數(shù)為2.97g/L，AT-Ⅲ的中位數(shù)為90%，進一步分為低危組(FIB<2.97g/L，AT-Ⅲ≥90%)、中危組(FIB≥2.97g/L，AT-Ⅲ≥90%或FIB<2.97g/L，AT-Ⅲ<90%)和高危組(FIB≥2.97g/L， AT-Ⅲ<90%)，比較3組之間的CIN發(fā)生率差異是否有統(tǒng)計學意義。然后根據(jù)肌酐術(shù)前術(shù)后的變化情況，將所有入選患者分為CIN組及非CIN組，進一步進行CIN危險因素相關(guān)研究。

3.診斷標準：CIN的診斷標準[3]：血管內(nèi)注射對比劑后48～72h，血清肌酐升高水平大于基線值的25%或血清肌酐絕對值增加大于44 mmol/L。

結(jié) 果

1.一般資料比較:本研究共納入425例患者，其中男性患者260例(61.2%)，平均年齡64.2歲，行PCI術(shù)的患者308例(72.5%)，單純行冠狀動脈造影患者117例(27.5%)， 冠脈介入術(shù)后共47例患者發(fā)生CIN，CIN的發(fā)生率為11.06%。

2.不同危險程度CIN的發(fā)生率比較:低危組CIN的發(fā)生率為0.9%(1/107),中危組CIN的發(fā)生率為8.5%(18/212)，高危組CIN的發(fā)生率為26.4%(28/106)。不同危險程度患者CIN的發(fā)生率比較,差異有統(tǒng)計學意義(χ2=37.99，P<0.01)；低危組患者冠脈介入診療術(shù)后CIN的發(fā)生率低于中危組，中危組患者冠脈介入診療術(shù)后CIN的發(fā)生率低于高危組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

3.CIN組與非CIN組基本臨床資料比較:根據(jù)CIN的診斷標準，將患者分為非CIN組及CIN組。其中非CIN組378例，CIN組47例。兩組男性比例、吸煙、高血壓、BMI、收縮壓、舒張壓、PCI、應用對比劑劑量、使用β受體阻滯劑、ACEI/ARB、CCB、他汀、硝酸酯類藥物所占比例比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。而在年齡、糖尿病、急性心肌梗死、應用利尿劑及低分子肝素等方面比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),詳見表1。

表1 CIN組與非CIN組ACS患者的基本臨床資料比較

4.非CIN組與CIN組ACS患者實驗室指標比較:兩組在總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、血糖、白細胞計數(shù)、紅細胞分布寬度、血小板分布寬度、肌酐、尿素、尿酸、eGFR等方面比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組在白蛋白、血紅蛋白、FIB、AT-Ⅲ、PLR等方面比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，進一步以FIB的中位數(shù)為2.97g/L，AT-Ⅲ的中位數(shù)為90%，將FIB及AT-Ⅲ分為高FIB(FIB≥2.97g/L)、低FIB(FIB<2.97g/L)，高AT-Ⅲ(AT-Ⅲ≥90%)、低AT-Ⅲ(AT-Ⅲ<90%)，并比較不同F(xiàn)IB與AT- Ⅲ水平CIN的發(fā)生率，結(jié)果顯示高FIB組、低AT-Ⅲ組CIN發(fā)生率高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，詳見表2。

表2 CIN組與非CIN組ACS患者的實驗室數(shù)據(jù)比較

5.FIB、AT-Ⅲ以及兩者聯(lián)合預測CIN臨床價值的ROC曲線:將FIB及AT-Ⅲ兩個指標納入CIN危險因素回歸，根據(jù)Logistic回歸方程，建立FIB、AT-Ⅲ聯(lián)合預測CIN發(fā)生的概率為logit(P)=1.039+0.557FIB-0.058AT-Ⅲ。進一步運用Medcacl軟件，繪制FIB、AT-Ⅲ及兩者聯(lián)合預測冠脈介入診療術(shù)后患者發(fā)生CIN的受試工作特征曲線(ROC),當FIB>3.5g/L，AT-Ⅲ<89%時，患者冠脈診療術(shù)后發(fā)生CIN的風險增加，詳見表3、圖1。纖維蛋白原聯(lián)合抗凝血酶Ⅲ生成一個預測CIN發(fā)生的概率，其最佳截斷值僅為CIN的發(fā)生概率。進一步比較3組ROC曲線下面積顯示，纖維蛋白原與抗凝血酶Ⅲ、纖維蛋白原聯(lián)合抗凝血酶Ⅲ與纖維蛋白原比較，差異無統(tǒng)計學意義，纖維蛋白原聯(lián)合抗凝血酶Ⅲ與抗凝血酶Ⅲ比較，差異有統(tǒng)計學意義(FIB vs AT-Ⅲ: AUC: 0.722 vs 0.700,Z=0.409，P=0.682, FIB vs FIB+ AT-Ⅲ: AUC: 0.722 vs 0.761,Z=1.180,P=0.238; AT-Ⅲ vs FIB+ AT-Ⅲ: AUC: 0.700 vs 0.761,Z=2.476,P=0.013)。

表3 FIB、AT-Ⅲ以及兩者聯(lián)合通過ROC曲線預測CIN的價值

圖1 FIB、AT-Ⅲ及兩者聯(lián)合對CIN預測價值的ROC曲線

6.CIN危險因素的多因素Logistic回歸分析：將年齡(賦值：實測值)、糖尿病發(fā)生率(賦值：否=0，是=1)、急性心肌梗死(賦值：無=0，有=1)、應用利尿劑(賦值：否=0，是=1)、低分子肝素(賦值：否=0，是=1)、白蛋白(賦值：實測值)、血紅蛋白(賦值：實測值)、FIB(賦值：實測值)、AT-Ⅲ(賦值：實測值)、PLR(賦值：實測值)等在單因素分析中具有統(tǒng)計學意義的指標(P<0.05)，納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，白蛋白、FIB、AT-Ⅲ與CIN的發(fā)生相關(guān)，詳見表4。

討 論

CIN是冠狀動脈介入診療術(shù)后的一個重要并發(fā)癥，特別是在ACS的情況下，其與住院時間延長和發(fā)生率和病死率增加相關(guān)[4]。近年來全球范圍內(nèi)需要使用靜脈或動脈內(nèi)對比劑的微創(chuàng)診斷和介入手術(shù)的趨勢一直在增加，CIN的發(fā)生率也隨之增加[5]。

表4 ACS患者冠脈診療術(shù)后CIN影響因素的多因素Logistic回歸分析

本研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前高FIB水平、低AT-Ⅲ水平患者更容易發(fā)生CIN，兩者聯(lián)合較單獨使用FIB或AT-Ⅲ對冠脈診療術(shù)后CIN發(fā)生的預測更為準確。多元Logistic回歸分析證實，術(shù)前高FIB和低AT-Ⅲ是CIN的危險因素。研究還發(fā)現(xiàn)，術(shù)前白蛋白水平也是CIN的獨立危險因素。

FIB不僅在凝血過程中起到主要作用，而且在炎癥過程中也起重要作用[6]。高FIB水平會增加血液黏度，導致內(nèi)皮細胞的剪切應力損傷，從而導致內(nèi)皮素-1釋放增加，加重腎臟血管的收縮，進一步導致腎小球濾過功能下降[7]。研究表明，在由缺血再灌注引起的急性腎損傷中，組織中的FIB顯著升高，F(xiàn)IB通過增加腎纖維化而導致嚴重的腎功能不全[8]。此外FIB還是一種急性期蛋白，是炎癥的標志物，因為它是由白介素-6等細胞因子誘導的[9,10]。因此，它在炎癥狀態(tài)下會增加,炎癥是CIN發(fā)病機制中的一種機制[11]。血小板計數(shù)與淋巴細胞比值(PLR)是新近提出與機體炎癥、血栓狀態(tài)密切相關(guān)的指標[12]。在本研究中CIN組PLR水平高于非CIN組，差異有統(tǒng)計學意義，這與Velibey等[13]的研究結(jié)果相一致。

AT-Ⅲ其活性通常被用作判斷人體抗凝水平和血栓形成疾病的實驗室指標，其不僅具有很強的抗凝作用，而且還具有很強的抗炎作用[14,15]。AT-Ⅲ不僅阻斷凝血酶，還抑制其他促炎性凝血酶的釋放[16]。此外凝血酶還具有獨立于其抗凝活性的直接抗炎作用，其主要機制是抗凝血酶誘導內(nèi)皮細胞釋放PGI2，研究證明PGI2具有抗炎作用[17,18]。PGI2不僅抑制血小板的聚集和活化，還抑制嗜中性粒細胞對血管壁的黏附。大量研究顯示，在各種急慢性腎功能損傷患者中體內(nèi)AT-Ⅲ水平明顯減低，AT-Ⅲ減低會增加血栓形成的風險，減弱其抗炎作用，使腎功能進一步受損[19]。最近一項研究顯示，術(shù)前低AT-Ⅲ水平的患者在接受冠狀動脈造影后CIN的發(fā)生率明顯增高，進一步行多因素Logistic回歸分析顯示AT-Ⅲ是術(shù)后CIN的獨立危險因素，這與本研究結(jié)果一致[20]。

本研究也存在一定的局限性，所有入選本研究的患者均來自同一家醫(yī)療機構(gòu)，因此在入組時不可避免地存在選擇偏倚。這項研究是在相對較小的隊列中進行的，因此有必要使用來自多中心機構(gòu)的大型隊列開展進一步評估。