韓 嘯 趙 越 尤玉青 張 閆 張 梅 應(yīng)長(zhǎng)江 李 偉

2型糖尿病(T2DM)是由于遺傳和環(huán)境因素共同作用而導(dǎo)致的一種以慢性持續(xù)性高血糖為主要特征的代謝性疾病[1]。隨著人們生活水平的提高，T2DM的發(fā)生率逐年增加。有研究顯示，預(yù)計(jì)到2035年，T2DM患者將達(dá)到6億人[2]。T2DM患者合并高尿酸血癥十分常見，由于多數(shù)患者無(wú)明顯臨床癥狀，極易被忽視[3, 4]。

糖尿病因其慢性持續(xù)性高血糖狀態(tài)可損害心、腦、腎、眼等多個(gè)器官，從而引發(fā)一系列的并發(fā)癥[5]。隨著糖尿病在世界范圍內(nèi)的流行，這些并發(fā)癥的發(fā)生率也會(huì)隨之增加。腦卒中是2型糖尿病患者常見的大血管并發(fā)癥，也是T2DM患者常見死亡原因之一[6]。有研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸是發(fā)生腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，體內(nèi)高尿酸水平促使動(dòng)脈粥樣硬化的形成，從而導(dǎo)致腦卒中發(fā)生[7，8]?，F(xiàn)有的研究多為2型糖尿病伴高尿酸患者出現(xiàn)腦卒中后進(jìn)行回顧性分析，從而了解其發(fā)生腦卒中的危險(xiǎn)因素。但對(duì)于患者可能發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)大小無(wú)明確研究，因此本研究對(duì)T2DM+HUA患者進(jìn)行早期腦卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并進(jìn)一步研究影響其腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)因素。

資料與方法

1.研究對(duì)象：選取2018～2019年于徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院住院治療的年齡55～84歲的2型糖尿病患者，共549例，其中男性323例，女性226例。診斷及納入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)1999年WHO糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]：血漿空腹血糖(FPG)>7.0mmol/L或OGTT檢測(cè)餐后2h血糖(2hPG)≥11.1mmol/L；②符合FPS應(yīng)用條件，年齡55～84歲,且無(wú)腦卒中病史的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：服用影響尿酸的藥物，如別嘌醇、苯溴馬隆、利尿劑和吡嗪酰胺等；合并糖尿病急性并發(fā)癥、急性感染、發(fā)熱/自身免疫性疾病及其他危重疾病和影響尿酸代謝的疾病，如白血病、惡性腫瘤、惡性貧血、多發(fā)性骨髓瘤等[10]。收集所有患者的相關(guān)資料，主要包括年齡、性別、吸煙史、飲酒史，心血管疾病史、身高、體重、血壓、體重指數(shù)(BMI)[BMI=體重(kg)/身高2(m2)]、FPG、HbA1c、同型半胱氨酸(HCY)、纖維蛋白原(FIB)、UA、總膽固醇(TC)、TG、高密度脂蛋白(HDL-C)、LDL-C及尿微量白蛋白等(吸煙史：連續(xù)或累積吸煙超過6個(gè)月以上[11]；飲酒史：入院時(shí)仍存在半年以上的飲酒行為)。所有研究對(duì)象使用FSP工具進(jìn)行評(píng)分，根據(jù)評(píng)分，換算出對(duì)應(yīng)的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)百分比。根據(jù)尿酸水平，將患者分為T2DM+NUA組和T2DM+HUA組(高尿酸血癥[12]：非同日空腹血測(cè)量?jī)纱文蛩岷?，男?420μmol/L，女性>360μmol/L)。各組患者根據(jù)腦卒中風(fēng)險(xiǎn)百分比進(jìn)一步分為低危(腦卒中風(fēng)險(xiǎn)<10%)、中危(10%≤腦卒中風(fēng)險(xiǎn)≤20%)、高危(腦卒中風(fēng)險(xiǎn)>30%)。

結(jié) 果

1.一般資料和生化指標(biāo)比較：兩組患者間BMI、有無(wú)心血管疾病史、有無(wú)左心室肥大史及未來10年腦卒中風(fēng)險(xiǎn)、FPG、HbA1c、TG、LDL-C、UA及尿微量白蛋白比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)，詳見表1、表2。

表1 兩組患者一般資料比較

表2 兩組患者臨床生化指標(biāo)比較

2.兩組患者未來10年腦卒中風(fēng)險(xiǎn):低危組高尿酸患者18例，中危組高尿酸患者22例，高危組高尿酸患者42例，線性趨勢(shì)χ2檢驗(yàn)可得，3組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.517，P=0.004)，兩兩比較發(fā)現(xiàn)低危組與高危組間高尿酸患者構(gòu)成比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而中危組與低危組及高危組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；T2DM+HUA組患者高危腦卒中風(fēng)險(xiǎn)比例高于T2DM+NUA組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,圖1、圖2，表3)。

圖1 2型糖尿病伴正常尿酸組患者未來10年腦卒中風(fēng)險(xiǎn)分布

3.多因素Logistic回歸分析篩選T2DM+HUA患者高危腦卒中危險(xiǎn)因素：以是否為T2DM+HUA組腦卒中高危風(fēng)險(xiǎn)為因變量，將單因素分析中有意義的因素作為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。

圖2 2型糖尿病伴高尿酸組患者未來10年腦卒中風(fēng)險(xiǎn)分布

表3 兩組患者未來10年腦卒中風(fēng)險(xiǎn)分析[n(%)]

HbA1c(OR=1.528，P=0.007)、LDL-C(OR=2.028，P=0.019，)、UA(OR=1.010，P=0.018)是T2DM+HUA患者發(fā)生高危腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)因素(表4)。

表4 二元Logistic回歸分析

4.應(yīng)用ROC曲線評(píng)價(jià)相關(guān)指標(biāo)對(duì)T2DM+HUA發(fā)生高危腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)能力：ROC曲線顯示LDL-C、HbA1c、尿酸對(duì)于T2DM+HUA患者高危腦卒中風(fēng)險(xiǎn)均有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值(圖3、表5)。

圖3 LDL-C、HbA1c、尿酸的ROC曲線

表5 相關(guān)指標(biāo)ROC曲線分析結(jié)果

討 論

盡管隨著醫(yī)療條件的提高，糖尿病相關(guān)并發(fā)癥問題有所改善，但由于其本身的高發(fā)生率，糖尿病的負(fù)擔(dān)依然很大。腦卒中主要是由于向大腦供血的血管發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化性血栓或栓塞性堵塞而引起的。研究認(rèn)為，高尿酸血癥會(huì)適度增加腦卒中的發(fā)生率，而2型糖尿病患者腦卒中風(fēng)險(xiǎn)則是正常人的兩倍[13]。筆者研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病伴高尿酸患者腦卒中風(fēng)險(xiǎn)也是明顯高于單純2型糖尿病患者，這與現(xiàn)有的研究結(jié)果并不相違背。

糖化血紅蛋白是體內(nèi)葡萄糖與血紅蛋白發(fā)生緩慢的非酶促反應(yīng)而形成的產(chǎn)物，能反應(yīng)糖尿病患者近2～3個(gè)月的平均血糖水平，是血糖監(jiān)測(cè)的一個(gè)重要指標(biāo)[14]。已經(jīng)有研究證實(shí)，糖化血紅蛋白是糖尿病患者出現(xiàn)急性缺血性腦卒中危險(xiǎn)因素，且是其預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[15]。本研究結(jié)果表明，HbA1c是2型糖尿病伴高尿酸患者高危腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)因素。HbA1c越高，該類人群腦卒中風(fēng)險(xiǎn)就越高。因此，嚴(yán)格控制血糖水平，減少血糖波動(dòng)，盡可能地使HbA1c達(dá)標(biāo)有助于降低2型糖尿病伴高尿酸患者腦卒中風(fēng)險(xiǎn)。

眾所周知，低密度脂蛋白是由機(jī)體內(nèi)極低密度脂蛋白轉(zhuǎn)化而來的，可將體內(nèi)的膽固醇運(yùn)送至全身各處，故而被稱為是一種“壞膽固醇”；它還可以引起血管內(nèi)皮損傷，加重炎性反應(yīng)，不僅是動(dòng)脈粥樣硬化形成和發(fā)展的重要因素，而且是2型糖尿病患者發(fā)生腦卒中的危險(xiǎn)因素。郭珺等[16]研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸與高LDL-C密切相關(guān)，此外，尿酸增高還能促使體內(nèi)低密度脂蛋白氧化，從而致使氧自由基生成。這與筆者的研究結(jié)果也是相符合的，較低的LDL-C水平有利于降低2型糖尿病伴高尿酸患者的高危腦卒中風(fēng)險(xiǎn)，從而降低腦卒中的發(fā)生率。因此，對(duì)于血脂異常的患者進(jìn)行早期干預(yù)顯得至關(guān)重要。

尿酸是體內(nèi)嘌呤代謝的終產(chǎn)物，血糖可影響體內(nèi)尿酸的水平[17]。關(guān)于尿酸的作用目前尚有爭(zhēng)議。有研究顯示，隨著體內(nèi)尿酸水平的升高，引起機(jī)體內(nèi)一系列的氧化應(yīng)激反應(yīng)，并導(dǎo)致自由基大量生成，從而損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞。此外，尿酸鹽可沉積在動(dòng)脈，對(duì)動(dòng)脈內(nèi)膜造成損傷，增加大血管病變的危險(xiǎn)性[18]。研究者發(fā)現(xiàn)尿酸升高可破壞血小板，從而增加血小板黏度，從而增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[19, 20]。但近年來有文獻(xiàn)報(bào)道尿酸對(duì)急性缺血性腦卒中患者可起到神經(jīng)保護(hù)作用，適當(dāng)?shù)哪蛩崴娇蓽p輕患者神經(jīng)功能損傷，在一定程度上減小梗死面積，并有助于功能恢復(fù)[21, 22]。本研究顯示，尿酸是T2DM+HUA患者高危腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)因素，尿酸水平越高，患者未來10年腦卒中風(fēng)險(xiǎn)越大。因此，對(duì)于伴高尿酸的2型糖尿病患者早期干預(yù)可降低其未來腦卒中風(fēng)險(xiǎn)，從而更好地進(jìn)行腦卒中一級(jí)預(yù)防。

本研究中ROC曲線結(jié)果顯示LDL-C及HbA1c的曲線下面積均>0.7，提示二者預(yù)測(cè)T2DM+HUA患者高危腦卒中風(fēng)險(xiǎn)價(jià)值較大；而尿酸的曲線下面積僅為0.629，其單獨(dú)預(yù)測(cè)價(jià)值一般。但3者曲線下面積均超過0.5，所以3者都可預(yù)測(cè)T2DM+HUA患者高危腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生。

綜上所述， 2型糖尿病伴高尿酸血癥的患者未來10年腦卒中風(fēng)險(xiǎn)明顯高于2型糖尿病伴正常尿酸組患者。糖化血紅蛋白、低密度脂蛋白及尿酸是2型糖尿病伴高尿酸血癥的患者高危腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)因素，并具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。對(duì)上述指標(biāo)進(jìn)行早期干預(yù)，有助于降低患者腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，從而降低腦卒中發(fā)生率，提高患者生存質(zhì)量。本研究的缺陷在于回顧性、描述性研究，僅是對(duì)2型糖尿病伴高尿酸患者未來10年腦卒中風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)測(cè)，并未進(jìn)行隨訪觀察，因此，仍需進(jìn)一步的前瞻性研究來驗(yàn)證本實(shí)驗(yàn)的結(jié)論。此外，本研究納入的人群年齡為55～84歲，對(duì)于年齡<55歲以及>84歲的患者，本研究結(jié)果是否適用仍需進(jìn)一步研究。