李愛(ài)新 王莉琳 姜太一 張 彤 汪 雯

新型隱球菌性腦膜炎(cryptococcal meningitis，CM)是艾滋病(acquired immune- deficiency syndrome，AIDS)晚期常見(jiàn)的機(jī)會(huì)性感染，也是導(dǎo)致AIDS患者死亡的重要原因之一。盡管隨著高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療(highly active antiretroviral therapy，HAART)和抗真菌藥物的廣泛應(yīng)用，CM得到了有效的控制，但是AIDS合并CM患者的病死率仍高達(dá)15%～39%[1]。AIDS合并CM起病隱匿、患者臨床表現(xiàn)不典型、治療成功率低且極易復(fù)發(fā)，影響臨床轉(zhuǎn)歸的因素并不明確，因此對(duì)該類患者近期預(yù)后需進(jìn)行準(zhǔn)確預(yù)測(cè)。本研究回顧分析95例AIDS合并CM患者的臨床資料，并對(duì)其預(yù)后影響因素進(jìn)行分析。

對(duì)象與方法

1.研究對(duì)象：本研究共收集2010年1月～2019年6月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院感染科住院治療的95例AIDS合并CM患者的相關(guān)資料。AIDS合并CM患者診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)艾滋病丙型肝炎學(xué)組制訂的《中國(guó)艾滋病診療指南(2018版)》[2]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。所有患者均經(jīng)酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)初篩及蛋白印跡試驗(yàn)(WB)確證抗HIV-1抗體陽(yáng)性。CM的診斷標(biāo)準(zhǔn)為腦脊液隱球菌墨汁染色可見(jiàn)新型隱球菌或真菌培養(yǎng)呈陽(yáng)性。

2.研究方法：采用回顧性研究方法，通過(guò)查閱研究對(duì)象住院病歷，收集相關(guān)資料，根據(jù)患者住院期間是否死亡分為存活組和死亡組，對(duì)于臨終狀態(tài)家屬要求自動(dòng)出院的患者亦歸為死亡組。觀察指標(biāo)包括患者入院時(shí)所采集的人口學(xué)資料、流行病學(xué)資料、臨床表現(xiàn)、合并感染情況、是否HAART、患者入院后首次(即基線)實(shí)驗(yàn)室檢查以及入院后給予的抗真菌治療方案。

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。單因素分析中對(duì)計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)(正態(tài)分布)，或采用秩和檢驗(yàn)(非正態(tài)分布)，對(duì)計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。預(yù)后相關(guān)因素采用二元Logistic回歸分析，計(jì)算P值、比值比(odds ratio，OR)和95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)，應(yīng)用受試者工作特征曲線(ROC)分析相關(guān)指標(biāo)的ROC曲線下面積(AUC)、臨界值(cut-off值)、敏感度、特異性。采用Medcalc軟件進(jìn)行AUC的比較，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.患者基本情況比較：95例AIDS合并CM患者中男性85例，女性10例；患者年齡19～70歲，平均年齡37.9±10.8歲；婚姻情況：已婚40例，未婚51例，離異/喪偶4例；感染途徑以性傳播為主，其中同性傳播占63.2%(60/95)，異性傳播占26.3%(25/95)；發(fā)現(xiàn)HIV感染的中位時(shí)間為30天，病程中位時(shí)間14天。經(jīng)積極治療后好轉(zhuǎn)70例，死亡25例，病死率26.3%。死亡組患者出現(xiàn)頸抵抗、意識(shí)障礙以及腦脊液(CSF)壓力、中性粒細(xì)胞(N)均明顯高于存活組(P<0.05)；而淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(L)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)、血清白蛋白(ALB)、膽堿酯酶(CHE)、CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)均明顯低于存活組(P均<0.05)；余指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1、表2)。

表1 AIDS合并CM患者存活組與死亡組臨床指標(biāo)的比較

2.預(yù)后因素分析：對(duì)單因素分析中有意義的連續(xù)變量研究因素運(yùn)用ROC曲線法計(jì)算出各自Cut-off值、約登指數(shù)，將連續(xù)變量分類并對(duì)其進(jìn)行賦值。以患者的預(yù)后情況為因變量，進(jìn)行二元Logistic回歸分析，研究結(jié)果顯示，意識(shí)障礙是AIDS合并CM患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=15.808，P=0.035)，而ALB和CHE則是預(yù)后的獨(dú)立保護(hù)因素(OR=0.004，P=0.004和OR=0.072，P=0.030,表3)。

表2 AIDS合并CM患者存活組與死亡組實(shí)驗(yàn)室檢查的比較

表3 AIDS合并CM患者預(yù)后影響因素Logistic回歸分析

3.AIDS合并CM患者預(yù)后模型的初步構(gòu)建：根據(jù)表3結(jié)果，構(gòu)建Logistic預(yù)后模型，logit(Y)=2.866+2.760×意識(shí)障礙-5.417×ALB-2.632×CHE。所得預(yù)測(cè)近期預(yù)后模型的受試者工作特征(ROC)曲線下面積為0.974 (95%CI: 0.919～0.996，P=0.000)，cut-off值為0.851，敏感度88.0%，特異性97.1%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)率91.7%，陰性預(yù)測(cè)率95.8%。Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)χ2=2.661，P=0.954(P>0.05)，提示模型預(yù)測(cè)值與實(shí)際觀測(cè)值之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，預(yù)測(cè)模型有較好的校準(zhǔn)能力。

4.預(yù)后模型及其各影響因素對(duì)患者結(jié)局預(yù)測(cè)的ROC曲線比較：將本研究建立預(yù)后模型時(shí)輸出聯(lián)合診斷的新變量預(yù)測(cè)概率PRE-1以及進(jìn)入模型的意識(shí)障礙、ALB、CHE這3個(gè)影響因素分別來(lái)繪制ROC曲線圖(圖1)，其AUC分別為0.974、0.736、0.833以及0.759，預(yù)后模型的AUC明顯高于意識(shí)障礙、ALB、CHE(P<0.05，表4)。

圖1 AIDS合并CM患者預(yù)后模型及其3個(gè)因素的ROC曲線

討 論

隱球菌病是一種機(jī)會(huì)性感染，主要發(fā)生在AIDS晚期的人群中，是導(dǎo)致AIDS患者死亡的重要原因之一。到目前為止，隱球菌性腦膜炎仍是隱球菌病的最常見(jiàn)表現(xiàn)，占全球艾滋病相關(guān)死亡人數(shù)的15%[3]。在資源有限地區(qū)，AIDS合并CM患者的病死率為13%～70%[4]。即使是在歐洲等發(fā)達(dá)地區(qū)，此類患者病死率也達(dá)10%～30%[5]。國(guó)內(nèi)部分地區(qū)研究情況顯示，CM占AIDS患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的比例約為30%～50%，且經(jīng)治后的病死率仍高達(dá)30%[6～8]。目前國(guó)內(nèi)AIDS合并CM預(yù)后方面大樣本的研究數(shù)據(jù)有限，少數(shù)預(yù)后影響因素的研究也僅基于小樣本分析，故明確我國(guó)AIDS合并CM患者近期預(yù)后的影響因素并建立預(yù)測(cè)其近期預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)模型十分必要。

表4 AIDS合并CM患者預(yù)后模型及其3個(gè)因素ROC曲線的比較

本研究對(duì)筆者醫(yī)院收治的95例AIDS合并CM患者的一般資料、臨床表現(xiàn)、常用實(shí)驗(yàn)室檢查、治療方案等相關(guān)因素進(jìn)行比較后發(fā)現(xiàn)，意識(shí)障礙是AIDS合并CM患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而ALB和CHE則是預(yù)后的獨(dú)立保護(hù)因素。意識(shí)障礙是腦實(shí)質(zhì)損害的重要標(biāo)志，由于患者多有精神神志以及神經(jīng)性損害的表現(xiàn)，且病理學(xué)往往也證實(shí)有腦實(shí)質(zhì)損害，故CM稱之為隱球菌性腦膜腦炎更為合適[9]。本組患者中意識(shí)障礙的發(fā)生率較高，說(shuō)明本組患者入院時(shí)即病情嚴(yán)重，出現(xiàn)意識(shí)障礙的患者較未出現(xiàn)者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加了15倍以上，這與Jarvis等[10]的研究結(jié)果一致，提示意識(shí)障礙可作為AIDS合并CM患者預(yù)后判斷的重要指標(biāo)。

AIDS合并CM患者顱內(nèi)壓常明顯增高，若不及時(shí)處理，病死率高。既往研究報(bào)道，CSF壓力是決定AIDS合并CM患者預(yù)后的重要因素之一[11]。本研究中單因素分析死亡組患者CSF壓力明顯高于存活組，但CSF壓力并為成為影響本組患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，魯雁秋等[12]也得到相似的研究結(jié)果，可能是由于部分患者CSF壓力不能代表顱內(nèi)壓的真實(shí)情況，另外與意識(shí)障礙有協(xié)同作用。同樣CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)是AIDS合并CM發(fā)生、發(fā)展乃至死亡公認(rèn)的影響因素，CD4+T淋巴細(xì)胞的數(shù)量越少，CM患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)越高[13,14]。本研究中兩組患者的CD4+T淋巴細(xì)胞中位數(shù)均<50個(gè)/微升，單因素分析死亡組CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)更低，但多因素分析兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮到本研究樣本量仍有限，CD4+T淋巴細(xì)胞對(duì)AIDS合并CM患者的預(yù)后影響仍有待更進(jìn)一步研究。

血清白蛋白是一種重要的運(yùn)輸?shù)鞍缀蛷?qiáng)大的細(xì)胞外抗氧化物質(zhì)，對(duì)多種疾病狀態(tài)下的器官功能起保護(hù)作用[15]。血清ALB 水平不僅可反映機(jī)體嚴(yán)重感染時(shí)并發(fā)癥的狀態(tài)，還是危重癥患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[16，17]。膽堿酯酶是一種糖蛋白，以多種同工酶形式存在于人體內(nèi)，血清CHE不僅可反應(yīng)肝臟合成儲(chǔ)備功能，更是膿毒癥、MODS、COPD等危重癥患者的病情和預(yù)后評(píng)估的重要指標(biāo)[18]。對(duì)于AIDS晚期患者來(lái)說(shuō)，人群整體營(yíng)養(yǎng)狀況差，加之合并嚴(yán)重感染使機(jī)體消耗增加，帶來(lái)的問(wèn)題是不僅使患者生理功能受到影響，還會(huì)進(jìn)一步使患者的免疫功能惡化，增加患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)?；谏鲜龌A(chǔ)本研究得出判斷AIDS合并CM患者近期預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)模型，各指標(biāo)意義與臨床符合，模型的敏感度、特異性均較高，具有良好的陽(yáng)性預(yù)測(cè)率和陰性預(yù)測(cè)率，且涵蓋臨床指標(biāo)簡(jiǎn)潔，便于臨床應(yīng)用，與單獨(dú)影響因素比較，預(yù)后模型可明顯提高對(duì)AIDS合并CM患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值。

綜上所述，AIDS合并CM患者病死率高，意識(shí)障礙、ALB、CHE是預(yù)測(cè)AIDS合并CM患者近期預(yù)后的獨(dú)立影響因素，根據(jù)獨(dú)立影響因素構(gòu)建的預(yù)后模型對(duì)患者預(yù)后具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。當(dāng)然本研究也存在一定局限性，由于為單中心回顧性分析，尚需要擴(kuò)大樣本量研究予以進(jìn)一步驗(yàn)證。