蘇惠紅，林彩梅

Xia-Gibbs綜合征(XGS：OMIM#615829)是一種新近描述的疾病，其特征在于發(fā)育落后、肌張力低下、面部畸形、睡眠呼吸暫停。XGS患者在AHDC1基因新發(fā)截?cái)嗤蛔?。先證者的表型和其他遺傳疾病表型類似，因此使基因檢測成為XGS的主要診斷工具,這些已發(fā)表的病例均為AHDC1截?cái)嗤蛔?，但顯示出臨床異質(zhì)性。國內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道極少，現(xiàn)對廈門兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科診治的2例AHDC1基因無義突變的XGS患兒臨床及遺傳學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行總結(jié)，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，以提高臨床對該基因突變者的診治水平。

1 病例資料

例1：男，7月齡，因“發(fā)育落后”于2019年2月至廈門市兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科首診?；純合礕1P1，孕38+2周因“胎心不穩(wěn)”剖宮產(chǎn)，出生體質(zhì)量2 800 g，出生時無窒息搶救史。生后70 d因“不會抬頭、追光及追物反應(yīng)差”就診我院康復(fù)科，規(guī)律康復(fù)治療，運(yùn)動稍進(jìn)步，5月齡會逗笑，6月齡抬頭不穩(wěn)，目前不會翻身、不會坐，追光反應(yīng)可，追聲反應(yīng)差，睡眠時頻繁打鼾，陣發(fā)性喉鳴。

家族史：母孕時28歲，否認(rèn)智力異常，否認(rèn)孕期異常(體健，孕期檢測正常)。父母非近親結(jié)婚，否認(rèn)家族遺傳病史。

體格檢查：身高64.2 cm(

圖1 病例1血管瘤

輔助檢查：血常規(guī)、尿常規(guī)、糞常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、血?dú)?、血糖、甲狀腺功能均未見異常；心臟彩超：卵圓孔未閉(3.77 mm，圖2)。發(fā)育篩查試驗(yàn)：運(yùn)動3個月，社會適應(yīng)4個月，智力4個月。頭顱MRI平掃+MRA(7個月4天)：胼胝體變細(xì)(圖3a)，腦外間隙增寬(圖3b)。頭顱MRA未見明顯異常。腦電圖：未見睡眠紡錘正常出現(xiàn)。視覺誘發(fā)電位：雙側(cè)光反應(yīng)波可引出。聽覺誘發(fā)電位：左側(cè)聽覺傳導(dǎo)通路損傷。

圖2 病例1心臟彩超示卵圓孔未閉

圖3 病例1頭顱MRI平掃+MRA

為進(jìn)一步明確診斷，取得患兒家長知情同意后，對患兒及其父母進(jìn)行全外顯子組測序及Sanger驗(yàn)證，檢測方法：以受檢者外周靜脈血的基因組DNA為檢測材料，經(jīng)DNA提取、打斷、文庫構(gòu)建步驟，并經(jīng)IIIuminq Hiseq系列測序儀測序完成，總測序深度約0.2×0.6X，經(jīng)過全譜*遺傳病精準(zhǔn)診斷云平臺系統(tǒng)分析篩選，結(jié)合ExAC數(shù)據(jù)集等致病數(shù)據(jù)庫對比(基因檢測由北京全譜醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室完成)。檢測發(fā)現(xiàn)AHDC1基因(NM_001029882)一個新發(fā)無義突變，該突變?yōu)榈?號外顯子編碼C.4321核苷酸C>T，該突變導(dǎo)致蛋白編碼提前終止(p.Q1141X，Gln1441不再編碼氨基酸，和未突變前相比提前終止且縮短了163個氨基酸)。父母驗(yàn)證未檢測到攜帶該變異，分析為患兒的新發(fā)變異。在MAF數(shù)據(jù)庫、千人基因組數(shù)據(jù)庫以及ExAC數(shù)據(jù)集均無該位點(diǎn)突變及單核苷酸多態(tài)性(dbSNP)報(bào)道。對c.4321(exon)C>T進(jìn)行致病性分析，該位點(diǎn)為雜合denovo突變，為無義突變，應(yīng)用MutationTaster及GERP++預(yù)測為有害變異。

在醫(yī)生指導(dǎo)下結(jié)合家庭康復(fù)訓(xùn)練。隨訪至16月齡，患兒抬頭穩(wěn)，可翻身，仍坐不穩(wěn)，不會發(fā)音，追聲反應(yīng)較前改善，肌張力仍稍低。10月齡復(fù)查聽覺誘發(fā)電位：左側(cè)聽覺傳導(dǎo)通路損傷。睡眠打鼾及喉鳴明顯、張嘴呼吸，纖維支氣管鏡提示(15月齡)：后鼻孔堵塞嚴(yán)重，會厭倒塌，勺狀軟骨軟化，氣管壁處呼吸時塌陷，右主支氣管狹窄。肺部CT平掃提示(15月齡)：氣管軟化(圖4)。鼻內(nèi)鏡(15個月)：喉軟化？腺樣體肥大。16月齡時因“阻塞性睡眠呼吸暫停”行全麻下鼻內(nèi)鏡下腺樣體射頻消融術(shù)+腭咽成形術(shù)，術(shù)后睡眠打鼾及喉鳴改善。

例2：女，7歲11個月，因“陣發(fā)性頭向一側(cè)歪斜3年”于2019年6月至我院神經(jīng)內(nèi)科首診。出生后運(yùn)動、語言及認(rèn)知全面落后，持續(xù)外院及我院康復(fù)訓(xùn)練，3年前出現(xiàn)陣發(fā)性頭向一側(cè)歪斜，表現(xiàn)為“無明顯誘因陣發(fā)性頭向一側(cè)歪斜，雙眼向同側(cè)凝視，持續(xù)數(shù)秒自行緩解，緩解期如常”，未行相關(guān)診治，上述癥狀無改變，后就診外院，查頭顱MRI平掃(2019年5月24日)：枕大池?cái)U(kuò)大，胼胝體后部纖細(xì)，雙側(cè)額頂部腦外間隙增寬，雙側(cè)側(cè)腦室形態(tài)欠規(guī)則，先天性第五六腦室形成，松果體小囊腫；腦電圖(2019年5月29日):雙側(cè)中央?yún)^(qū)、頂去、枕區(qū)、中后顳區(qū)及中線頂區(qū)散發(fā)尖波、棘波、多棘波、尖慢波綜合波、棘慢綜合波，就診我院時可獨(dú)走、但跑步不穩(wěn)，每次可說“2～3”個字，詞匯量“50”個左右，診斷為“1.精神運(yùn)動發(fā)育遲緩；2.癲癇”。

圖4 病例1肺部CT平掃提示氣管軟化

既往史：患兒系G2P1，剖宮產(chǎn)(原因不詳)，胎齡38周，出生體質(zhì)量3 400 g，出生時否認(rèn)窒息搶救史。4年前因“夜間打鼾、張口呼吸”我院耳鼻咽喉科診斷為“睡眠呼吸暫?！保腥橄卤莾?nèi)鏡下腺樣體射頻消融術(shù)+腭咽成形術(shù)，術(shù)后夜間打鼾、張口呼吸明顯改善。

家族史：母孕時24歲，體健否認(rèn)智力異常，否認(rèn)孕期檢測異常。父母非近親結(jié)婚，否認(rèn)家族遺傳病史。

體格檢查：頭圍54 cm(P50～P75)，體質(zhì)量31 kg(P75)，神志清，精神可，每次可說“2～3”個簡單詞，咬音不準(zhǔn)確，跑步不穩(wěn)、不會跳，無特殊面容，無色素沉著、脫失斑。四肢肌力V級，四肢肌張力低，腱反射正常，病理征(-)，心臟未聞及雜音。肝脾肋下未及。

輔助檢查：血常規(guī)、尿常規(guī)、糞常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、血糖均未見異常。

2019年6月起予左乙拉西坦口服液抗癲癇并逐漸加量至足量[30 mg/(kg·d)]、在醫(yī)生指導(dǎo)下結(jié)合家庭繼續(xù)康復(fù)訓(xùn)練，隨訪至8歲5月齡，運(yùn)動語言及認(rèn)知無明顯改善，但無再抽搐。

2 全外顯子組檢測

為進(jìn)一步明確診斷，取得患兒家長知情同意后，對患兒及其父母進(jìn)行全外顯子組測序及Sanger驗(yàn)證。檢測方法：以受檢者外周靜脈血的基因組DNA為檢測材料，首先將DNA打斷并制備文庫，然后通過捕獲探針對目標(biāo)基因外顯子區(qū)的DNA進(jìn)行捕獲和富集，最后使用高通量測序平臺進(jìn)行變異檢測(基因檢測由中科基因醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所完成)。結(jié)果顯示，例1檢測到AHDC1基因(NM_001029882)一個新發(fā)無義突變，該突變?yōu)榈?號外顯子編碼C.4321核苷酸C>T(圖5)，該突變導(dǎo)致蛋白編碼提前終止(p.Q1141X，Gln1441不再編碼氨基酸，和未突變前相比提前終止且縮短了163個氨基酸)。患兒父母均未檢測到該位點(diǎn)變異，患兒為新發(fā)突變。在MAF數(shù)據(jù)庫、千人基因組數(shù)據(jù)庫以及ExAC數(shù)據(jù)集均無該位點(diǎn)突變及單核苷酸多態(tài)性(dbSNP)報(bào)道。對c.4321(exon)C>T進(jìn)行致病性分析，該位點(diǎn)為雜合denovo突變，為無義突變，應(yīng)用MutationTaster及GERP++預(yù)測為有害變異。例2檢測到AHDC1基因一個致病的雜合移碼突變，該突變?yōu)榈?號外顯子編碼區(qū)C.1122dupC(圖6)，該突變導(dǎo)致第375位甘氨酸開始發(fā)生移碼突變?；純焊改妇礄z測到攜帶該變異，患兒為新發(fā)變異。在千人基因組數(shù)據(jù)庫、ESP數(shù)據(jù)庫、GnomAD數(shù)據(jù)庫以及ExAC數(shù)據(jù)集均無該位點(diǎn)突變及dbSNP報(bào)道。對C.1122dupC進(jìn)行致病性分析，該位點(diǎn)為雜合denovo突變，為移碼突變，應(yīng)用MutationTaster預(yù)測為有害變異。

3 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

以“Xia-Gibbs syndrom”“AHDC1”為關(guān)鍵詞檢索PubMed和OMIM，以“Xia-Gibbs綜合征”、“AHDC1”為關(guān)鍵詞檢索萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺和中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)數(shù)據(jù)庫，檢索時間均為建庫至2019年11月20日，篩選患兒。檢索到10篇有臨床資料和基因突變分析的文獻(xiàn)，其中英文8篇[1-8]，中文2篇[9-10]，文獻(xiàn)[8]的1例合并有其他基因突變，表型復(fù)雜，故未納入本文分析。余AHDC1基因突變所致XGS患兒38例，與本文合并后共40例患兒。

注：患兒攜帶AHDC1:c.4321(exon)C>T(p.Q1441X,163)無義突變，患兒父母相同位點(diǎn)未見突變

40例患兒中，診斷年齡最小6月齡(本文例1)，最大55歲。男性23例(57.5%)，女性17例(42.5%)。有多種臨床表型，其中運(yùn)動發(fā)育遲緩40例(100%)，語言發(fā)育遲緩39例(97.5%)，肌張力低下35例(87.5%)，特殊面容31例(77.5%)，顱腦影像學(xué)25例(62.5%)，睡眠呼吸暫停17例(42.5%)，共濟(jì)失調(diào)16例(40%)，孤獨(dú)癥11例(27.5%)，癲癇10例(25%)，腦電圖異常9例(22.5%)，喂養(yǎng)困難6例(15%)，脊柱側(cè)彎5例(12.5%)，喉軟骨軟化5例(12.5%)，行為問題5例(12.5%)，睡眠障礙4例(10%)，眼球震顫3例(7.5%)，聽力損害2例(5%)，部分生長激素缺乏2例(5%)，短指畸形2例(5%)，通貫掌2例(5%)，卵圓孔未閉2例(5%)，腎盂積水1例(2.5%)，氣管軟化1例(本文例1，2.5%)，皮膚血管瘤1例(本文例1，2.5%)。其中移碼突變28例(70%)，終止密碼突變11例(27.5%)，無義突變1例(本文例1，2.5%)。其中7例突變均為c.2373_2374delTG(p.Cys791Trpfs*57)突變，2例突變均為c.1945delG(p.A649Pfs*83)，2例突變均為c.3809delA(p.Q1270Rfs*75)。先前報(bào)道的病例涵蓋了AHDC1基因產(chǎn)物中的氨基酸位置，從262位密碼子到1 330位密碼子[2]。我們現(xiàn)在描述的案例，使該范圍從262位密碼子擴(kuò)展到4 321位，并使AHDC1的已知致病突變位點(diǎn)數(shù)量增加。

圖6 病例2患兒家系A(chǔ)HDC1的基因測序圖

4 討論

XGS(OMIM:615829)是由AHDC1基因新發(fā)突變引起的常染色體顯性遺傳病。2014年由Xia等[1]首先報(bào)道了該疾病，并以他們的名字命名。AHDC1基因定位于1p36.11，由7個外顯子組成，但僅外顯子6(共4 929 bp)具有編碼功能[8]。AHDC1蛋白由1 603個氨基酸組成，具有兩個保守結(jié)構(gòu)域[1]：保守結(jié)構(gòu)域1含有兩個含AT-鉤DNA結(jié)合基序，分別定位于氨基酸396～408位和544～556位，含AT-鉤DNA結(jié)合基序作為輔助蛋白基序可以輔助蛋白與DNA的結(jié)合并易化DNA結(jié)構(gòu)改變[11]，從而發(fā)揮生物學(xué)作用；保守結(jié)構(gòu)域2位于C-末端，包含C-末端PDZ結(jié)合區(qū)，該區(qū)可與含PDZ區(qū)蛋白相互作用，而含PDZ區(qū)的蛋白可以通過識別C-末端PDZ結(jié)合區(qū)調(diào)節(jié)多個生物學(xué)過程，如電解質(zhì)和液體運(yùn)輸、離子通道信號、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)等[12]。目前已報(bào)道的XGS大部分為截?cái)嗤蛔兒髮?dǎo)致蛋白質(zhì)縮短，突變后的蛋白都不包含保守結(jié)構(gòu)2[9]。AHDC1的表達(dá)水平和模式可能與其臨近的ARID1A類似，后者是一種與神經(jīng)發(fā)育遲緩相關(guān)的基因[13]。AHDC1在整個大腦中表達(dá)[14-15]，AHDC1與許多其他核蛋白相互作用[16]，影響發(fā)育過程中的轉(zhuǎn)錄和表觀遺傳調(diào)控[17]。

XGS特征在于發(fā)育落后、肌張力低下、面部畸形、睡眠呼吸暫停。先證者的表型和其他遺傳疾病表型類似，因此使基因檢測成為XGS的主要診斷工具。XGS的最初報(bào)告集中于四個先證者及其親屬，他們在檢測了AHDC1基因后進(jìn)行了臨床評估，揭示了一組共有的表型特征。隨后，描述了另外7例患者，其特征與所報(bào)道的最初4名患者相符。這些已發(fā)表的病例均為AHDC1截?cái)嗤蛔?，但顯示出臨床異質(zhì)性。

高達(dá)100%的XGS患者運(yùn)動發(fā)育落后，據(jù)報(bào)道獨(dú)走的中位數(shù)約2.5歲[2]；使用一個單詞的中位年齡為2.75歲，而同時使用兩個單詞的中位年齡為3.5歲。報(bào)道的特殊面容有：寬額、眼睛凹陷、眼距寬、內(nèi)眥贅皮、上斜眼、下斜眼、眼瞼輕度下垂、鼻梁低平、大耳朵、低耳位、小耳垂、耳垂上翹、薄上唇、牙齒突出、小頜畸形，鼻梁低平這畸形的面部特征已在80%[5]的報(bào)告患者中得到一致觀察；但迄今為止，尚未根據(jù)特殊面部對患者進(jìn)行臨床診斷。睡眠呼吸暫停是XGS常見特征，Jiang等[2]報(bào)道45%需要在夜間正壓通氣，本文2例患兒均因該原因行腺樣體射頻消融術(shù)+腭咽成形術(shù)，術(shù)后相關(guān)癥狀僅稍改善，提示腺樣體肥大非單一原因，發(fā)育異常所致上氣道狹窄可能參與其中；頭顱MRI異常包括胼胝體薄體變細(xì)、髓鞘發(fā)育延遲、腦白質(zhì)軟化、后顱窩囊腫、皮質(zhì)萎縮、室管膜下囊腫，其中胼胝體變細(xì)發(fā)生率最高。癲癇發(fā)作及腦電圖異常也為XGS常見表現(xiàn)，本文例2使用1種抗癲癇藥物臨床發(fā)作已控制、且未有文獻(xiàn)報(bào)道XGS有出現(xiàn)難治性癲癇，提示XGS出現(xiàn)難治性癲癇可能性小。隨著年齡增長，有脊柱側(cè)彎風(fēng)險(xiǎn)，文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)病的中位數(shù)為10～15歲[2]，且有可能需要骨科干預(yù)；脊柱側(cè)彎可能是[7]神經(jīng)功能缺損致軀干肌肉控制功能紊亂，導(dǎo)致進(jìn)行性脊柱不平衡,不論機(jī)制如何，XGS都可以早期識別脊柱側(cè)彎，從而可以采取干預(yù)措施來預(yù)防并發(fā)癥，例如危及生命的心肺功能損害。Cheng等[6]報(bào)道2例患者表現(xiàn)出部分生長激素缺乏癥，接受生長激素替代治療后，均對生長激素治療具有出色的反應(yīng)，提示需注意生長情況,必要時行替代治療改善身高。12.5%的患兒有行為問題，主要為攻擊行為、沖動、自殘[2,3,7]，與所有神經(jīng)發(fā)育問題一樣，此類行為問題會對患者和家庭的生活質(zhì)量產(chǎn)生重大的負(fù)面影響，例如失去受教育的機(jī)會或只能呆在家中，因此，如果他們表現(xiàn)出行為或精神問題，應(yīng)及早將XGS患者轉(zhuǎn)診給適當(dāng)?shù)膶＜?。本文患兒臨床表型還有卵圓孔未閉、皮膚血管瘤、氣管軟化，心臟受累此前僅報(bào)道1例[10]，血管瘤此前未見報(bào)道，此前僅有1名嬰兒被懷疑有氣管軟化[1]，這是否為早期診斷線索，仍需要積累更多的病例。

這里總結(jié)了XGS的臨床特征，這些特征對于早期診斷和定期監(jiān)測可能具有臨床益處。建議所有患兒均應(yīng)由熟悉該疾病的醫(yī)生進(jìn)行詳細(xì)評估，并每年評估生長情況，包括身高、體質(zhì)量和頭圍；及早識別那些可能身材矮小的患兒，并進(jìn)行脊柱側(cè)彎的臨床評估；神經(jīng)發(fā)育遲緩是普遍特征，定期進(jìn)行兒童發(fā)育評估并盡早開始治療將最大地提高發(fā)育潛力；鑒于結(jié)構(gòu)性腦異常的發(fā)生頻率很高，因此應(yīng)考慮進(jìn)行基線顱腦MRI檢查；還應(yīng)考慮對阻塞性睡眠呼吸暫停的評估以及上呼吸道評估。27.5%的XGS患者有孤獨(dú)癥，提示可能以前被診斷有自閉癥譜系障礙患兒可能患有XGS。值得注意的是有3例成人XGS，提示在無法解釋的智力殘疾和面容畸形的成年人的鑒別診斷中應(yīng)考慮本綜合征。

XGS的發(fā)病率尚不清楚，也沒有治療的相關(guān)報(bào)道，目前只能對癥治療，比如運(yùn)動功能和語言功能的訓(xùn)練、抗癲癇治療。

由于缺乏報(bào)道病例，XGS疾病自然史不詳，迄今為止報(bào)道年齡最大的XGS病例為1例55歲男性[7]，患有嚴(yán)重智力障礙、行為問題、脊柱畸形和特殊面容，對他的臨床病史的回顧表明，成年后沒有重大健康問題，他在50多歲時仍然仍未發(fā)生過威脅生命疾病，這表明XGS的壽命可能不會發(fā)生明顯變化，這也說明在持續(xù)的支持和干預(yù)下，XGS患者可能會繼續(xù)成長為成年。

本病例報(bào)告中描述的特征與先前報(bào)道的病例相似，但也存在一定差異，建議進(jìn)行更多類似的實(shí)驗(yàn)研究，以證明AHDC1中突變的致病性，并更好地了解完整的基因型與表型的相關(guān)性。