胡明超 袁 雄 王 強(qiáng) 吳嘉旭 俞文淵

根據(jù)國際癌癥研究機(jī)構(gòu)的數(shù)據(jù)，在過去的1年里有超過100萬的胃癌(gastric cancer，GC)新增病例，而胃癌位居全球癌癥死亡原因的第3位[1,2]。我國作為胃癌大國，許多患者在確診時已處于晚期[3]。目前為止已確定與胃癌相關(guān)的預(yù)后因素有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期、病理類型、腫瘤浸潤深度等，但是此類因素?zé)o法在疾病早期獲知[4]。因此，尋找可以對進(jìn)展期胃癌患者的預(yù)后做出準(zhǔn)確評估的新型標(biāo)志物對于針對患者制訂個體化的治療方案至關(guān)重要。

目前為止，已有許多研究揭示了炎性反應(yīng)與癌癥的關(guān)系[5, 6]。其中，中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(NLR)和血小板/淋巴細(xì)胞比值(PLR)被稱為炎性反應(yīng)標(biāo)志物。已有研究顯示NLR和PLR數(shù)值的升高與不同類型癌癥的預(yù)后不良之間存在顯著相關(guān)性[7～9]。但這些炎性標(biāo)志物對惡性腫瘤中的預(yù)后評估作用仍存在爭議。本研究旨在評價術(shù)前基線NLR、PLR值與進(jìn)展期胃癌患者預(yù)后的關(guān)系。

對象與方法

1.研究對象:本研究采用回顧性分析，收集南京醫(yī)科大學(xué)附屬江蘇盛澤醫(yī)院普外科2011年1月～2016年12月收治的168例經(jīng)病理證實并進(jìn)行手術(shù)治療的進(jìn)展期胃癌病例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)胃鏡及病理確診為胃癌患者;②無合并其他惡性腫瘤;③臨床病理資料完整;④術(shù)前未行新輔助治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①早期胃癌；②合并其他惡性腫瘤者；③病例資料不完整或失隨訪者。經(jīng)排除后，本研究共納入132例進(jìn)展期胃癌患者。

2.數(shù)據(jù)收集和隨訪：收集患者的年齡、性別、腫瘤臨床TNM分期(根據(jù)AJCC第8版[10])、分化程度，淋巴轉(zhuǎn)移及術(shù)后的5年生存率。從患者術(shù)前的血常規(guī)檢查結(jié)果中提取基線血細(xì)胞計數(shù)，包括中性粒細(xì)胞、血小板和淋巴細(xì)胞。而后計算NLR和PLR的值并和患者的臨床病理資料建立數(shù)據(jù)庫用予以統(tǒng)計分析。隨訪使用門診或電話隨訪形式，隨訪時間從患者出院之日開始，截尾日期為2020年2月29日。總體生存時間(overall survival，OS)定義為從疾病確診到死亡或研究隨訪截止時間，無進(jìn)展生存時間(progress free survival，PFS)定義為到觀察到疾病進(jìn)展或者發(fā)生因任何原因而死亡的時間。本研究經(jīng)南京醫(yī)科大學(xué)附屬江蘇盛澤醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會通過，并在術(shù)前告知患方具體研究內(nèi)容。

結(jié) 果

1.確定進(jìn)展期胃癌患者基線NLR和PLR的最佳截斷值:以基線NLR和PLR值與患者的OS繪制ROC曲線，約登指數(shù)=(特異性+敏感度-1)，取當(dāng)約登指數(shù)最大時對應(yīng)的NLR或PLR值為最佳截斷值，最后得到NLR的最佳截斷值為3.25，PLR的最佳截斷值為238.18(圖1)。并以該值為依據(jù)，將患者分為NLR高值組、NLR低值組以及PLR高值組和PLR低值組。

圖1 NLR和PLR的受試者工作特征曲線(ROC)曲線A.NLR;B.PLR

2.基線NLR和PLR值與臨床病理因素的關(guān)系：本研究共納入進(jìn)展期胃癌患者132例(高分化42例，中低分化90例)，其中男性75例，女性57例，中位數(shù)年齡為60歲(24，82)?；€NLR和PLR值的與腫瘤的分化程度以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)(P<0.05)，而與患者的年齡、性別、胃癌的TNM分期以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，詳見表1。

表1 胃癌患者的臨床病理資料

3.NLR和PLR對進(jìn)展期胃癌預(yù)后的影響：NLR高值組5年生存率低于NLR低值組的5年生存率，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(15.91% vs 51.52%，P=0.03)；PLR高值組的5年生存率低于PLR低值組(19.70% vs 46.21%，P=0.00)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，詳見圖2。

圖2 不同亞組患者的生存曲線A.高NLR和低NLR組；B.高PLR和低PLR組

討 論

目前已有研究表明胃癌的形成和炎癥密切相關(guān)[6]。炎性反應(yīng)是腫瘤細(xì)胞微環(huán)境中的重要一環(huán)，與惡性腫瘤的病理特征以及形成和轉(zhuǎn)移等密切相關(guān)[11,12]。其中，炎性細(xì)胞、趨化因子和細(xì)胞因子負(fù)責(zé)腫瘤細(xì)胞的增殖、血管的生成，細(xì)胞的侵襲以及轉(zhuǎn)移[13]。炎癥與淋巴細(xì)胞計數(shù)減少、中性粒細(xì)胞計數(shù)增多和血小板計數(shù)增多有關(guān)，而淋巴細(xì)胞反應(yīng)在機(jī)體免疫反應(yīng)中起重要作用，也是抑制癌癥進(jìn)展的主要因素，而血小板可能通過增加血管生成或釋放生長因子參與炎性反應(yīng)[14～16]。

NLR和PLR作為炎性反應(yīng)標(biāo)志物，已經(jīng)被許多研究證實可以作為評估胃癌、肺癌等惡性腫瘤的預(yù)后[8, 9, 17～19]。一項納入400例胃癌患者的研究結(jié)果顯示，PLR和NLR與胃癌的T分期相關(guān)，而PLR與胃癌的N分期相關(guān)，并且NLR和PLR在胃癌患者和健康對照組間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[20]。另一項研究納入110例轉(zhuǎn)移性胃癌患者，所有患者均接受姑息性化療，結(jié)果顯示，基線高NLR和高PLR患者的總體生存率較差，在多因素分析中顯示，PLR并不是一個獨立的預(yù)后因素[9]。Chen等[21]針對接受S-1聯(lián)合奧沙利鉑或奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱兩種方案治療的91例胃癌患者，收集PLR數(shù)據(jù)，結(jié)果表明，在S-1聯(lián)合奧沙利鉑或奧沙利鉑加卡培他濱方案中，PLR值低的患者比高的患者有更長的PFS和OS。

本研究發(fā)現(xiàn)， NLR高值組和低值組之間以及PLR高值組和低值組之間在腫瘤的分化和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，但是與腫瘤分期和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，考慮是由于樣本量限制原因，導(dǎo)致出現(xiàn)NLR和PLR與部分腫瘤病理特征相關(guān)，也可能是由于納入研究的均為進(jìn)展期胃癌患者，因而影響腫瘤病理的因素較多。此外，筆者還發(fā)現(xiàn)較高的NLR和PLR與較低的5年生存率相關(guān)。筆者認(rèn)為，NLR值相比PLR值可能有著更大的預(yù)測價值。由于高NLR意味著相對較高的中性粒細(xì)胞和較低的淋巴細(xì)胞水平，同時也意味著機(jī)體免疫反應(yīng)失衡，損害了正常的抗腫瘤功能，因此腫瘤更容易發(fā)生侵襲甚至是轉(zhuǎn)移，最終造成患者死亡[22]。因此，可能發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)和侵襲。

本研究也存在一定的不足，本項回顧性研究是在一個單一的研究機(jī)構(gòu)進(jìn)行的，在所有的分析中并沒有考慮到與系統(tǒng)性炎癥和免疫相關(guān)的一些潛在因素，此外，納入的樣本量較少且有些病例時隔較久，在電話隨訪中患方對患者的實際生存時間記憶不準(zhǔn)。

綜上所述，本研究證明了基線炎性標(biāo)志物NLR和PLR值在評估進(jìn)展期胃癌患者預(yù)后中的價值，在接下來的研究中，筆者需要更大規(guī)模、前瞻性和隨機(jī)的研究來證實這些發(fā)現(xiàn)并闡明全身炎性反應(yīng)對腫瘤細(xì)胞的潛在機(jī)制。此外，可以進(jìn)一步研究是否可以針對基線NLR和PLR高值的患者盡早地做出干預(yù)治療或者在術(shù)后縮短隨訪時間等方案，從而提升疾病的5年生存率。