常曉楠 趙 楠 湯旭磊

糖尿病的發(fā)生率在全球范圍內(nèi)逐年增加，已成為人類最大的健康威脅之一[1]。糖尿病腎病(diabetic nephropathy, DN)作為糖尿病患者主要的微血管并發(fā)癥之一，被認(rèn)為是導(dǎo)致終末期腎病的主要原因[2]。通過嚴(yán)格控制血糖、血壓等危險(xiǎn)因素已不能完全阻止DN的進(jìn)展[3]。因此，有必要進(jìn)一步明確DN的危險(xiǎn)因素以期指導(dǎo)臨床防治工作。臨床研究表明，甲狀腺功能障礙與糖尿病腎病的發(fā)生有關(guān)，是DN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4]。然而，在甲狀腺功能正常的2型糖尿病人群中，甲狀腺激素的水平與糖尿病腎病的關(guān)系尚不清楚，且鮮少有循證醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)報(bào)道。因此，本研究擬對(duì)有關(guān)正常甲狀腺激素水平與2型糖尿病腎病之間關(guān)系的研究文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，旨在為DN的臨床監(jiān)測和防治提供循證證據(jù)。

資料與方法

1.文獻(xiàn)檢索策略:計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、The Cochrane Library、Web of Science、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫和中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫，搜集建庫以來至2020年5月6日國內(nèi)外公開發(fā)表的有關(guān)正常甲狀腺激素水平與DN之間關(guān)系的研究文獻(xiàn)，同時(shí)手工檢索相關(guān)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。中文檢索詞包括糖尿病腎病、甲狀腺激素、促甲狀腺素、三碘甲狀腺原氨酸、甲狀腺素等；英文檢索詞包括：diabetic kidney disease,diabetic nephropathy,thyroid hormone,thyrotropin,thyroid stimulating hormone,thyroxine,triiodothyronine等。

2.納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型為采用基于醫(yī)院或人群設(shè)計(jì)的病例對(duì)照研究或橫斷面研究；②研究對(duì)象符合1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；DN符合美國腎臟病基金會(huì)腎臟病預(yù)后質(zhì)量倡議(NKF-K/DOQI)指南或中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)(CDS)的《糖尿病腎病防治專家共識(shí)(2014年版)》中推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6,7]；③患者的甲狀腺激素水平在本單位或者本地區(qū)特異的血清甲狀腺功能指標(biāo)參考范圍內(nèi)；④研究文獻(xiàn)提供可供進(jìn)行Meta分析的原始數(shù)據(jù)，包括樣本量、血清甲狀腺激素水平的均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差。

3.排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)文獻(xiàn)；②非中英文文獻(xiàn)；③研究數(shù)據(jù)不完整或數(shù)據(jù)缺失；④案例報(bào)告、信函、評(píng)論、社論或?qū)＜乙庖姷?；⑤尿路感染、血?包括月經(jīng)期)和非糖尿病腎??；⑥合并影響代謝功能的慢性疾病，包括下丘腦疾病、腎上腺疾病、甲狀腺病史或者任何服用干擾甲狀腺激素代謝的藥物；⑦研究對(duì)象為妊娠期或哺乳期女性。

4.文獻(xiàn)篩選、資料提取與納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià):由2位研究者按照預(yù)先規(guī)定的納入排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、信息提取并交叉核對(duì)，若遇分歧，互相討論解決或咨詢第三方協(xié)助判斷。通過閱讀題目和摘要進(jìn)行文獻(xiàn)初篩，排除不相關(guān)的文獻(xiàn)后獲取全文，進(jìn)一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取的內(nèi)容主要包括：題目、國家、研究作者、發(fā)表年份、研究類型、樣本量、血清FT4、FT3及TSH水平等。納入研究均為橫斷面研究，故采用AHRQ量表進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)包括11個(gè)條目，評(píng)價(jià)結(jié)果判定為“是”得1分，為“否”或“不清楚”得0分，0～3分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，4～7分為中等質(zhì)量文獻(xiàn)，8～11分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用RevMan 5.3統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行Meta分析。本研究提取的數(shù)據(jù)均為計(jì)量資料，故采用標(biāo)準(zhǔn)加權(quán)均數(shù)差(standardized mean difference，SMD)作為效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)量均給出點(diǎn)估計(jì)值及95%可信區(qū)間(95% CI)。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)(檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.1)進(jìn)行分析，同時(shí)結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性的大小。若I2≤50%，P>0.1時(shí)表示各研究結(jié)果間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析；若I2>50%，P<0.1時(shí)則認(rèn)為各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.文獻(xiàn)檢索結(jié)果:初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn)2501篇，經(jīng)逐層篩選，最終納入了5篇文獻(xiàn)[8～12]。其中中文文獻(xiàn)2篇，英文文獻(xiàn)3篇。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果詳見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.納入研究的基本特征與質(zhì)量評(píng)價(jià):研究共包括2809例2型糖尿病患者，其中男性1732例(61.7%)，女性1077例(38.3%)，合并DN者為996例(35.5%)。納入研究均為基于醫(yī)院人群進(jìn)行的橫斷面研究，質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，中等質(zhì)量文獻(xiàn)4篇[8,9,11,12]，高等質(zhì)量文獻(xiàn)1篇[10]。大多數(shù)研究未報(bào)道患者的應(yīng)答率及數(shù)據(jù)收集的完整性，未解釋排除分析任何患者的理由，未描述丟失數(shù)據(jù)如何處理。因此，本研究納入文獻(xiàn)總體質(zhì)量和證據(jù)強(qiáng)度為中等。納入研究的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果詳見表1。

表1 納入研究的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

3.Meta分析結(jié)果：(1)FT3水平與DN：共納入5個(gè)研究，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.000，I2=95%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，DN組患者的FT3水平明顯降低(SMD=-0.67，95% CI: -1.07～-0.27，P=0.001)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖2)[8～12]。(2)FT4水平與DN:共納入4個(gè)研究，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.21，I2=34%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，DN組患者的FT4水平降低(SMD=-0.11，95% CI: -0.19～-0.03，P=0.008)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖3)[8～11]。(3)TSH水平與DN：共納入4個(gè)研究，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.77，I2=0)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，DN組患者的TSH水平升高(SMD=0.12，95% CI: 0.04～0.21，P=0.003)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖4)[8～11]。

圖2 FT3與DN關(guān)系的Meta分析森林圖

圖3 FT4與DN關(guān)系的Meta分析森林圖

圖4 TSH與DN關(guān)系的Meta分析森林圖

4.敏感性分析：FT3與DN關(guān)系的Meta分析中共納入5篇文獻(xiàn)，I2為95%，為評(píng)估異質(zhì)性來源，筆者進(jìn)行了敏感度分析，逐一剔除每一項(xiàng)納入研究后再進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。結(jié)果發(fā)現(xiàn)李勇飛等[12]的研究是引起異質(zhì)性的主要原因，將其排除在外后I2變?yōu)?，同時(shí)，Meta分析結(jié)果與排除前一致(SMD=-0.35，95% CI:-0.43～-0.27，P=0.000，表2)。

表2 FT3水平與糖尿病腎病Meta分析的敏感度分析

討 論

甲狀腺激素在腎臟的生長發(fā)育和生理過程中起著重要的作用。目前研究者對(duì)甲狀腺功能障礙與腎臟疾病之間的關(guān)系及可能的機(jī)制進(jìn)行了較為詳細(xì)的研究，結(jié)果顯示，甲狀腺功能亢進(jìn)時(shí)，腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活，腎血流量和腎小球?yàn)V過率(glomerular filtration rate, GFR)增加[13]。再者，臨床和亞臨床甲狀腺功能減退可通過降低GFR導(dǎo)致腎功能不全，也可引發(fā)血流動(dòng)力學(xué)的改變以及腎素-血管緊張素系統(tǒng)的紊亂從而間接影響腎功能[14，15]。此外，前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，左甲狀腺素的替代治療可以延緩亞臨床甲狀腺功能減退患者腎功能的損害[16]。近年來關(guān)于甲狀腺激素水平和腎臟疾病的關(guān)系已經(jīng)延伸到正常甲狀腺功能的領(lǐng)域，韓國一項(xiàng)大型的前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，在正常甲狀腺功能的人群中，F(xiàn)T3水平低及TSH水平高與慢性腎臟疾病的發(fā)生率增加有關(guān)，一項(xiàng)對(duì)中國3346名年齡>40歲的成年人進(jìn)行的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，正常范圍內(nèi)血清FT3水平較低與中國中老年人群中微量白蛋白尿的高發(fā)生率有關(guān)[17,18]。

先前關(guān)于正常甲狀腺激素與慢性腎臟疾病之間關(guān)系的研究多集中在非糖尿病患者中，在2型糖尿病患者中，正常范圍內(nèi)甲狀腺激素水平的變化和DN之間是否存在相關(guān)性仍不明確，因此筆者進(jìn)行了此項(xiàng)Meta分析，結(jié)果表明與無DN的2型糖尿病患者比較，DN患者的FT3、FT4水平降低，TSH水平升高?？赡艿脑蛴幸韵聨c(diǎn)：(1)Ortega等[19]在調(diào)整性別、年齡、空腹血糖等混雜因素后發(fā)現(xiàn)血清FT3水平與甲狀腺功能正常人群的胰島素分泌呈正相關(guān)。Bo等[20]對(duì)2型糖尿病患者進(jìn)行的前瞻性隨訪研究發(fā)現(xiàn)較高的胰島素水平與2型糖尿病患者中DN患病率的降低有關(guān)。因此，F(xiàn)T3水平降低可能通過影響胰島素分泌間接導(dǎo)致DN。(2)挪威一項(xiàng)針對(duì)無甲狀腺疾病病史的14353名受試者進(jìn)行的11年隨訪研究發(fā)現(xiàn)，在正常參考范圍內(nèi)TSH水平較高與未來高血壓以及高脂血癥的發(fā)生有關(guān)，而高血壓和高脂血癥被認(rèn)為是DN發(fā)生、進(jìn)展的主要危險(xiǎn)因素[21]。(3)Volzke等[22]對(duì)血清TSH水平在0.25～2.12mU/L范圍內(nèi)的1364名成年人進(jìn)行的研究顯示，TSH水平較高者更容易發(fā)生血流介導(dǎo)的內(nèi)皮舒張功能下降。Mahmut等[23]發(fā)現(xiàn)中晚期慢性腎病患者的血清FT3水平與血流介導(dǎo)的內(nèi)皮舒張功能呈正相關(guān)(r=0.38,P=0.000)。實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)一步探索發(fā)現(xiàn)低水平T3通過引起血管平滑肌細(xì)胞松弛而影響內(nèi)皮功能[24]。血管內(nèi)皮功能障礙作為糖尿病微血管病變發(fā)生的重要環(huán)節(jié)，可能是溝通正常甲狀腺激素水平變化與DN之間關(guān)系的橋梁[25]。(4)氧化應(yīng)激是DN發(fā)生演變過程中的重要機(jī)制[26]。Lin等[27]對(duì)2型糖尿病小鼠的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)T3可以通過提高糖尿病小鼠腎臟磷脂酰肌醇3激酶的活性并減少轉(zhuǎn)化生長因子β1的表達(dá)來減少尿白蛋白排泄、改善腎臟結(jié)構(gòu)損傷。Shang等[28]研究發(fā)現(xiàn)二碘甲狀腺原氨酸(T3脫碘后的產(chǎn)物)可以通過抑制核因子κβ和應(yīng)激活化蛋白激酶的活性來保護(hù)細(xì)胞免受糖尿病腎損傷的危害。因此，F(xiàn)T3水平降低可以通過氧化應(yīng)激機(jī)制介導(dǎo)DN的發(fā)生。

值得注意的是，有研究表明擁有高水平TSH和(或)低水平FT3的DN患者存在更嚴(yán)重的蛋白尿，腎功能不全和腎小球病變[29]。與此同時(shí)，DN也可以導(dǎo)致甲狀腺激素代謝紊亂[30]。DN患者的尿蛋白丟失增多,加之低蛋白飲食,引起低蛋白血癥。甲狀腺素結(jié)合前白蛋白(TBPA)和甲狀腺素結(jié)合球蛋白(TBG)的合成減少，導(dǎo)致血清FT3、FT4水平下降[31]。由于筆者納入的研究均為橫斷面研究，無法明確甲狀腺激素水平與糖尿病腎病的因果關(guān)系，兩者之間的因果關(guān)系仍有賴于高質(zhì)量的前瞻性研究加以證實(shí)。

敏感度分析發(fā)現(xiàn)李勇飛等[12]的研究是納入研究間異質(zhì)性的主要來源，分析可能的原因是：①此研究采用GFR<90ml/(min·1.73m2)為節(jié)點(diǎn)將患者分為DN組和非DN組，這與其他納入研究多使用GFR<60ml/(min·1.73m2)、ACR≥30mg/g或尿白蛋白排泄率(UAER)≥30mg/24h診斷DN有所不同；②研究共納入215例2型糖尿病患者，其中僅96例DN患者，研究樣本量較小且病例組研究對(duì)象數(shù)量過少也可能是引起異質(zhì)性的原因。

本研究旨在對(duì)正常甲狀腺激素水平與2型糖尿病腎病關(guān)系進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示，現(xiàn)有中等質(zhì)量的證據(jù)表明，DN患者的FT3、FT4水平降低，TSH水平升高，為今后DN的監(jiān)測、防護(hù)提供有力的循證依據(jù)。同時(shí)本研究也存在一些局限性：①本研究的檢索雖不限地區(qū)，但納入研究的實(shí)施地區(qū)均為中國，存在偏倚；②納入的研究較少，且都為中英文文章，一些未發(fā)表或以其他語言報(bào)道的符合條件的研究很可能被遺漏。