王輝 劉愛芬 王曉鵬

摘要：急性胰腺炎（AP）是臨床常見的急腹癥，由于胰腺受損，胰島細胞發(fā)生炎癥反應而死亡，導致胰腺功能障礙，甚至功能喪失。而胰島素分泌不足及胰島素抵抗均會造成血糖代謝紊亂，影響患者的日常生活和身體健康。目前，多項研究顯示胰島素抵抗（IR）是AP后新發(fā)糖代謝紊亂的主要機制，其中AP后促炎細胞因子、脂質(zhì)代謝與IR密切相關(guān)，且胰腺功能不全也可能是AP后糖代謝紊亂的因素。本文就AP后糖代謝紊亂的影響因素、AP與IR的關(guān)系、AP與胰腺功能不全的關(guān)系進行綜述，以期為預防臨床AP后新發(fā)糖代謝紊亂提供理論依據(jù)。

關(guān)鍵詞：急性胰腺炎;糖代謝紊亂;血糖;糖尿病

中圖分類號：R576? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.19.012

文章編號：1006-1959（2020）19-0038-03

Abstract：Acute pancreatitis （AP） is a common clinical acute abdomen. Due to the damage of the pancreas， the islet cells die due to inflammation， leading to pancreatic dysfunction and even loss of function. Insufficient insulin secretion and insulin resistance can cause blood glucose metabolism disorders， affecting the daily life and health of patients. At present， many studies have shown that insulin resistance is the main mechanism of new glucose metabolism disorders after AP， and proinflammatory cytokines and lipid metabolism are closely related to IR， and pancreatic dysfunction may also be a factor of glucose metabolism disorder after AP. This article reviews the influencing factors of glucose metabolism disorders after AP and the relationship between AP and IR， in order to provide a theoretical basis for preventing new glucose metabolism disorders after clinical AP.

Key words：Acute pancreatitis;Glucose metabolism disorder;Blood sugar;Diabetes

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是常見消化系統(tǒng)疾病之一，主要特征是胰酶活性增強，胰腺局部產(chǎn)生大量炎癥因子，血糖水平也顯著升高。有報道指出[1]，AP后多會發(fā)生代謝紊亂，尤其是AP后新發(fā)糖尿病前期或糖尿病發(fā)生率高達40%。徐詩欽等[2]研究顯示，AP后患糖尿病風險增加2倍。以上研究均提示與正常人群比較，AP后患者發(fā)生糖代謝紊亂風險更高。但目前對AP后新發(fā)糖尿病潛在的機制、影響因素研究較少。隨著臨床不斷的深入研究，近年來研究表明[3]，AP后糖尿病機制可能比單純因為胰腺壞死引起的胰島機械性破壞更復雜。曹鈺等[4]研究中提出，胰島素抵抗（IR）是AP后新發(fā)糖尿病獨立危險因素。IR是肥胖、糖尿病、代謝綜合征等多種慢性代謝紊亂的基礎(chǔ)，而其發(fā)生主要組織為脂肪組織、肝臟以及骨骼肌。本文就AP后糖代謝紊亂的影響因素、AP與IR的關(guān)系進行綜述，以期為臨床治療提供參考。

1 AP后糖代謝紊亂的影響因素

目前，關(guān)于AP后患者新發(fā)糖尿病具體機制和相關(guān)危險因素尚不清楚，并且已有的研究觀點存在差異，尤其是AP的嚴重程度對AP后新發(fā)糖尿病的影響方面觀點差異較大。Kim OK等[5]研究顯示，AP發(fā)生后有38.96%的患者發(fā)生糖尿病前期或者糖尿病，且隨訪5年內(nèi)糖尿病風險增加超過1倍。出現(xiàn)這種情況可能與AP發(fā)生之前存在糖尿病遺傳易感因素、胰腺炎反復發(fā)作、某些代謝因素（肥胖、高甘油三酯血癥等危險因素）相關(guān)。提示AP的嚴重程度對AP后糖尿病前期或糖尿病發(fā)生幾乎沒有影響。但在李博慧等[6]研究中提出，并非2型糖尿病危險因素都會導致AP后血糖紊亂，且在所有與AP相關(guān)的風險因素中，僅可發(fā)現(xiàn)AP嚴重程度與胰島素的變化顯著相關(guān)。然而在馬淑杰[7]研究中指出，AP嚴重程度與AP發(fā)生后新發(fā)糖尿病具有相關(guān)性，并明確指出急性壞死胰腺炎與持續(xù)性器官衰竭患者在AP發(fā)生后，新發(fā)糖尿病風險顯著增加;同時還指出IR和胰腺壞死是AP后新發(fā)糖尿病的獨立危險因素。溫彥麗等[8]研究采用經(jīng)皮導管引流術(shù)或壞死胰腺組織清除術(shù)治療胰腺組織壞死患者，結(jié)果顯示未進行相關(guān)手術(shù)者新發(fā)糖尿病發(fā)生率低于相應手術(shù)患者（P<0.05）。Robert C等[9]研究也表明，AP患者胰腺切除術(shù)后易出現(xiàn)新發(fā)糖尿病，且不同類型的胰腺切除術(shù)患者新發(fā)糖尿病的風險存在差異;與中央胰腺切除術(shù)比較，遠端胰腺切除術(shù)新發(fā)糖尿病風險更高。因此，AP手術(shù)治療患者比保守治療患者更容易發(fā)生新發(fā)糖尿病，臨床AP手術(shù)治療后患者應加強對血糖水平的監(jiān)測，以期早發(fā)現(xiàn)糖尿病征兆，從而給予更好的治療和預防。

2 AP與IR的關(guān)系

2.1 AP后促炎細胞因子與IR? 陳慧芳等[10]研究發(fā)現(xiàn)，AP后發(fā)生慢性高血糖患者的血清促炎性因子白細胞介素（IL-6）水平顯著升高，且IL-6水平升高與IR呈顯著正相關(guān)，表明炎性因子IL-6可能與AP后患者慢性高血糖和IR的發(fā)生存在關(guān)系。慢性高血糖狀態(tài)往往可導致胰腺功能下降，并使患者易發(fā)生胰腺炎和器官衰竭;且急性高血糖狀態(tài)可能也會造成胰腺功能損害，李喜艷等[11]研究提出，病程中有高血糖表現(xiàn)的敗血癥患者發(fā)生糖尿病風險增加。郭蘭等[12]研究顯示，AP急性期高血糖可能對后期糖尿病的發(fā)生有預測價值。

IL-6是一種具有多種生理和病理功能的促炎性因子，在糖代謝中的作用已有相關(guān)研究證實，尤其是在糖尿病的研究中，血清IL-6升高與糖尿病密切相關(guān)。Kudo M[13]研究指出，IL-6濃度的升高會促使血糖水平上升，即使血糖水平恢復正常范圍后，IL-6不會立即恢復正常。其機制可能是IL-6通過對胰島素受體和胰島素受體底物-1的磷酸化受損而造成。此外，有研究顯示[14]，IL-6對胰島素依賴性糖原合成具有抑制作用，與葡萄糖釋放之間存在高度相關(guān)性。但IL-6水平與高血糖之間具體的分子機制尚未清楚。針對IL-6與AP后慢性高血糖和IR的相關(guān)性，IL-6在2型糖尿病與AP后新發(fā)糖尿病的作用中可能存在相同的機制。Kennedy JI等[15]研究報道，AP后患者血清中促炎性細胞因子IL-6、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平均升高。近年來，關(guān)于AP后糖代謝異常研究中發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)代謝與促炎細胞因子IL-6、TNF-α顯著相關(guān)，并提出AP后循環(huán)中促炎性細胞因子具有刺激脂肪分解的作用。因此，促炎因子誘導的脂肪分解作用可能是AP后新發(fā)糖尿病中糖代謝異常和IR的重要機制。結(jié)合以上各項研究，提示IL-6和高血糖之間存顯著相關(guān)性，但IL-6與高血糖具體的作用機制尚未完全明確，需要進一步的深入研究。故AP后的IL-6水平升高人群發(fā)生新發(fā)糖尿病的風險相對較高，該類患者在首發(fā)AP后應更重視糖尿病的健康教育和隨訪，以有效預防新發(fā)糖尿病的發(fā)生。

2.2 AP后脂質(zhì)代謝與IR? 脂質(zhì)代謝與2型糖尿病存在密切關(guān)系，具體AP后新發(fā)糖尿病與脂質(zhì)代謝之間的關(guān)系研究存在差異，且未完全明確。目前，已經(jīng)證實AP后新發(fā)糖尿病患者血清中甘油、甘油三酯水平顯著升高，進一步提出AP后慢性高血糖患者可能存在脂肪分解增加的代謝特點。但郝玉芝等[16]研究顯示，AP后慢性高血糖患者血清中游離脂肪酸水平并未升高，可能與瘦素刺激甘油釋放相關(guān)，但是瘦素并不直接影響脂肪細胞中釋放游離脂肪酸。脂肪組織分解會增加異位脂肪聚集，損害骨骼肌和肝臟中胰島素信號傳導，誘發(fā)脂毒性，反之可能加重以上組織中IR。因此，慢性高血糖與IR與脂質(zhì)代謝存在密切聯(lián)系，脂質(zhì)代謝異?？赡苁茿P后發(fā)生IR和慢性高血糖的重要機制。在關(guān)于AP相關(guān)的早期高血糖與脂肪因子脂聯(lián)素、瘦素、抵抗素、內(nèi)脂素關(guān)系的研究顯示[17]，瘦素與AP患者早期持續(xù)性高血糖之間存在相關(guān)性，同時瘦素可能增加急性和危重疾病后新發(fā)糖尿病風險。以上這些研究表明瘦素可能是AP后新發(fā)糖尿病的重要因素，但是具體潛在聯(lián)系、機制還需要不斷的深入研究。

既往研究認為[18]，AP為典型的急性炎癥性疾病。但是隨著近年來的不斷研究，發(fā)現(xiàn)慢性低度炎癥常常在AP患者出院后持續(xù)存在，且與肥胖、IR、AP后反復發(fā)作的胰腺炎相關(guān)。此外，AP發(fā)作后患者腹部肥胖與脂肪組織IR顯著相關(guān)，AP發(fā)作后腹部肥胖通過改變脂肪細胞因子和調(diào)劑肽脂質(zhì)運載蛋白-2的產(chǎn)生以促進慢性低度炎癥。但是肥胖誘導的肝臟內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激與慢性炎癥會增加IR的發(fā)生風險。因此，慢性低度炎癥與脂質(zhì)代謝異常存在潛在的聯(lián)系，可能是AP后新發(fā)糖代謝異常與IR的重要機制。Maheshwari R等[19]研究表明，高脂血癥性AP組患者空腹血糖（FBG）、餐后2h血糖（2hPG）、糖代謝異常的發(fā)生率較其他病因組高，且發(fā)生時間早于其他組;Logistic回歸分析提示高脂血癥性AP也是糖代謝異常的危險因素之一。劉杰生等[20]研究發(fā)現(xiàn)，AP后患者胰島素抵抗指數(shù)、空腹血胰島素水平顯著高于正常人群，由此可見在AP發(fā)生后患者體內(nèi)存在IR。Jakkampudi A等[21]研究發(fā)現(xiàn)，AP后發(fā)生糖尿病的患者空腹C肽及胰島素水平較未發(fā)生糖尿病患者更高。由此表明IR是AP患者發(fā)生糖代謝異常的重要的機制。因此，在AP后隨訪過程中慢性胰腺炎的發(fā)生可能會影響不同AP病因?qū)笃谝认俟δ芎脱欠€(wěn)態(tài)恢復的評價。不同AP病因與后期胰腺功能以及血糖穩(wěn)態(tài)恢復的關(guān)系仍需進一步有效跟蹤和評估。

3 AP與胰腺功能不全的關(guān)系

AP是多種病因?qū)е碌囊让冈谝认賰?nèi)被激活而引起胰腺組織自身消化、水腫、出血甚至壞死的炎癥反應，多同時存在胰腺內(nèi)、外分泌功能不全，血糖代謝紊亂是AP早期常見的臨床表現(xiàn)。而胰腺包括外分泌部和內(nèi)分泌部，外分泌部由腺泡和導管組成，分泌的胰液中含有大量碳酸氫鹽和多種消化酶，參與食物的消化。胰腺內(nèi)分泌部即胰島，由B、A、D、PP等細胞組成，可相應分泌胰島素、胰高血糖素、生長抑素和胰多肽等[22]。而AP急性期后胰腺功能的恢復一直存在爭議，與胰腺功能相關(guān)的血糖代謝穩(wěn)態(tài)的恢復也存在爭議。鄧盛瑜等[23]研究顯示，AP后存在血糖穩(wěn)態(tài)的持久改變，隨訪1年發(fā)現(xiàn)有23.11%患者存在血糖代謝異常，10.09%發(fā)生糖尿病。因此，AP胰腺功能未恢復造成的功能不全可能與AP新發(fā)糖尿病具有一定相關(guān)性。

4總結(jié)

AP后患者的機體代謝情況越來越引起臨床重視，但是關(guān)于AP后患者糖代謝異常以及IR和胰腺功能不全可能是AP后新發(fā)糖尿病關(guān)鍵機制，尚待臨床進一步研究。在AP后新發(fā)糖尿病患者中IR是主要機制，除促炎性細胞因子、脂質(zhì)代謝具有的潛在關(guān)聯(lián)及機制外，氧化應激反應也是導致IR的關(guān)鍵因素。肥胖誘導的肝臟內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激與慢性炎癥均可增加IR發(fā)生的風險，故氧化應激反應可能也是導致AP后新發(fā)糖尿病的風險因素。因此，了解AP后存在新發(fā)糖尿病的風險，加強對AP后患者血糖的監(jiān)測和健康教育，同時早期控制和預防炎癥、脂代謝，治療胰腺功能不全，最大化減少AP后糖尿病的發(fā)生，提高AP后患者的生活質(zhì)量具有重要意義。

參考文獻：

[1]賀波.血淀粉酶持續(xù)升高時間對急性胰腺炎合并代謝綜合征預后的預測價值[J].安徽醫(yī)學，2015，36（9）：1128-1130.

[2]徐詩欽，徐永紅，趙穎杰.不同發(fā)病原因急性胰腺炎嚴重程度及后期血糖水平的比較[J].糖尿病新世界，2018（1）：56-57.

[3]Singh RG，Pendharkar SA，Gillies NA，et al.Associations between circulating levels of adipocytokines and abdominal adiposity in patients after acute pancreatitis[J].Clin Exp Med，2017，17（4）：477-487.

[4]曹鈺，凌俊，張勇，等.復發(fā)性急性胰腺炎的病因及洽療方案的選擇[J].臨床肝膽病雜志，2017，33（12）：2346-2349.

[5]Kim OK，Jun W，Lee J.Mechanism of ER stress and inflammationfor hepatic insulin

resistance in obesity[J].Ann Nutr Metab，2015，67（4）：218-227.

[6]李博慧，王勤勇，王澤林.慢性胰腺炎患者并發(fā)糖尿病的發(fā)生率及影響因素分析[J].醫(yī)學研究雜志，2015，44（2）：62-66.

[7]馬淑杰.慢性胰腺炎與糖尿病的臨床風險因素分析[J].中國農(nóng)村衛(wèi)生，2015（12）：46-47.

[8]溫彥麗，郝婷婷，戴光榮，等.急性復發(fā)性胰腺炎288例病因分析[J].陜西醫(yī)學雜志，2015（1）：68-70.

[9]Robert C，Long GV，Brady B，et al.Nivolumab in previously untreated melanoma without BRAF mutation[J].N Engl J Med，2015，372（4）：320-330.

[10]陳慧芳，劉志軍.急性復發(fā)性胰腺炎220例病因分析[J].基層醫(yī)學論壇，2014，18（19）：2523-2524.

[11]李喜艷，梁錦琴.何首烏引起肝損傷并疑似糖代謝紊亂的病例分析與藥學服務[J].山西醫(yī)藥雜志，2019，48（9）：1023-1026.

[12]郭蘭，燕善軍，王春.急性胰腺炎合并糖尿病18例分析[J].蚌埠醫(yī)學院學報，2016，41（6）：725-727.

[13]Kudo M.Immune checkpoint blockade in hepatocellular carcinoma[J].Liver Cancer，2015（4）：201-207.

[14]朱亮，祝蔭，何文華，等.江西省2625例急性胰腺炎臨床特征分析[J].中華消化雜志，2014，34（8）：531-534.

[15]Kennedy JI，Askelund KJ，Premkumar R，et al.Leptin is associatedwith persistence of hyperglycemia in acute pancreatitis：a prospectiveclinical study[J].Medicine（Baltimore），2016，95（6）：2382.

[16]郝玉芝，石建偉，張黎，等.家族性高脂血癥性胰腺炎臨床特點分析[J].山東醫(yī)藥，2014（44）：76-78.

[17]吳光理，朱子宜.強化血糖控制對急性胰腺炎患者血糖波動及新發(fā)糖尿病的影響[J].浙江臨床醫(yī)學，2017，19（1）：113-114.

[18]張瀟穎，林子琦，薛平，等.重癥急性胰腺炎患者初期合并不同水平高血糖的臨床研究[J].四川大學學報（醫(yī)學版），2015，44（6）：974.

[19]Maheshwari R，Subramanian R.Severe Acute Pancreatitis and Necrotizing Pancreatitis[J].Critical Care Clinics，2016，32（2）：279-290.

[20]劉杰生，謝宗林.BMI、血糖及血鈣水平與急性胰腺炎病情嚴重程度的相關(guān)性[J].中國醫(yī)師雜志，2014，16（2）：235-237.

[21]Jakkampudi A，Jangala R，Reddy BR，et al.NF-κB in acute pancreatitis：Mechanisms and therapeutic potential[J].Pancreatology，2016，16（4）：477-488.

[22]李新，晁康，姚佳燕，等.高脂血癥性急性胰腺炎的臨床特點分析[J].中華胰腺病雜志，2014，14（1）：43-45.

[23]鄧盛瑜，常杏，楊歆，等.血清甘油三酯水平與急性胰腺炎病情嚴重程度及預后相關(guān)性分析[J].第三軍醫(yī)大學學報，2017，39（10）：1031-1035.

收稿日期：2020-07-18;修回日期：2020-07-29

編輯/杜帆