孫鳳丹 宋清霞

（南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬蘇州市中醫(yī)醫(yī)院，江蘇蘇州215000）

妊娠20周前與同一伴侶連續(xù)發(fā)生兩次或兩次以上的自然流產(chǎn)，稱(chēng)為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（recurrent spontaneous abortion，RSA）[1]，發(fā) 生率為1%～5%[2]。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病因復(fù)雜，涉及遺傳、內(nèi)分泌、解剖和感染等諸多因素[3]，但仍有40%～50%甚至更多的患者無(wú)法明確病因被稱(chēng)為原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA）[4-5]，使患者身心健康受到威脅，產(chǎn)生憂郁、焦慮不安、消極悲觀等心理問(wèn)題，嚴(yán)重影響了女性的正常生活和工作[6]。現(xiàn)階段對(duì)不明原因的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的治療仍然處于摸索探討階段，西醫(yī)治療缺乏更好的方案。隨著中醫(yī)藥相關(guān)研究的深入[7-9]，近年來(lái)，本項(xiàng)目組在西醫(yī)常規(guī)療法基礎(chǔ)上，運(yùn)用自擬安子復(fù)孕方治療URSA患者30例，取得顯著療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 本研究方案經(jīng)蘇州市中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批號(hào)：2017倫研批010），并跟蹤全過(guò)程。所有病例均選自2017年3月至2018年10月期間就診于我院婦科門(mén)診被診斷為URSA腎虛型患者，共60例，隨機(jī)分為2組。治療組30例：平均年齡（30.95±4.49）歲；平均流產(chǎn)次數(shù)（3.83±1.11）次。對(duì)照組30例：平均年齡（30.35±4.68）歲；平均流產(chǎn)次數(shù)（3.03±1.12）次。2組患者一般資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），具有可比性。所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診治的專(zhuān)家共識(shí)》[10]中URSA標(biāo)準(zhǔn)制定。中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中醫(yī)婦科學(xué)》[11]126中腎虛證標(biāo)準(zhǔn)制定。主癥：屢孕屢墮，腰膝酸軟，月經(jīng)后期或稀發(fā)，眩暈耳鳴，夜尿頻多，舌質(zhì)淡、苔薄白，脈沉細(xì)或細(xì)滑。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）B超或?qū)m腔鏡提示生殖器官無(wú)畸形；（3）夫妻雙方染色體均正常；（4）生殖道分泌物支原體及衣原體培養(yǎng)均陰性；（5）性激素、甲狀腺功能、血糖無(wú)異常；（6）抗子宮內(nèi)膜抗體、抗精子抗體、抗心磷脂抗體及封閉抗體等免疫指標(biāo)陰性；（7）男方精液常規(guī)正常；（8）患者知情同意，并簽署知情同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）雙方遺傳因素及ABO血型不合；（2）近3個(gè)月使用激素類(lèi)藥物的患者；（3）在本次治療前接受過(guò)免疫治療的患者；（4）不能積極配合本次治療的患者。

1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn) （1）未用藥而中止的受試者；（2）違反方案合并用藥者；（3）無(wú)任何評(píng)價(jià)資料者。

2 治療方法

囑所有進(jìn)入備孕階段的患者自測(cè)基礎(chǔ)體溫（BBT），于體溫持續(xù)上升后約19 d查尿妊娠試驗(yàn)，結(jié)果陽(yáng)性者予查性激素以確診妊娠。2組患者均于妊娠6周開(kāi)始加用地屈孕酮，所有藥物服用至12周末后轉(zhuǎn)至產(chǎn)科進(jìn)行隨訪。

2.1 對(duì)照組 孕前給予阿司匹林腸溶片（煙臺(tái)只楚藥業(yè)公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H37023155，25 mg/片）口服，每次1片，每日2次，孕后繼續(xù)給予阿司匹林腸溶片原方案。至妊娠6周確認(rèn)宮內(nèi)妊娠后聯(lián)合地屈孕酮片（雅培公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：注冊(cè)證號(hào)H20130110，10 mg/片）口服，每次1片，每日2次。

2.2 治療組 孕前給予安子復(fù)孕方口服?；痉浇M成：熟地黃15 g，丹參10 g，山藥15 g，山萸肉15 g，紫河車(chē)10 g，炒白芍10 g，醋鱉甲15 g，當(dāng)歸10 g，菟絲子10 g，郁金10 g。加味法：心腎不寧加蓮子心5 g、鉤藤10 g等；夾痰瘀加蒼術(shù)10 g、香附6 g、姜半夏6 g等。每日1劑（經(jīng)期停服），分早晚2次服用，孕后繼續(xù)給予安子復(fù)孕方。至妊娠6周確認(rèn)宮內(nèi)妊娠后聯(lián)合地屈孕酮片（雅培公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：注冊(cè)證號(hào)H20130110，10 mg/片）口服，每次1片，每日2次。

3 療效觀察

3.1 觀察指標(biāo)

3.1.1 血清人類(lèi)絨毛膜促性腺激素β（β-HCG）、孕酮（P）水平 分別于BBT上升后19 d、妊娠6周及妊娠10周時(shí)觀察2組患者的血清β-HCG、P變化。

3.1.2 血NK細(xì)胞CD56、CD16水平 采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)分析2組患者治療前后外周血NK細(xì)胞CD56、CD16的表達(dá)情況。

3.1.3 B超檢測(cè)情況 2組分別于妊娠42 d行婦科經(jīng)腹B超檢查，以B超發(fā)現(xiàn)胚芽及胎心則確認(rèn)為臨床妊娠，若>56 d未見(jiàn)胚芽及胎心則視為失敗。隨后每隔2周復(fù)查B超至胎兒情況穩(wěn)定，轉(zhuǎn)產(chǎn)科隨訪至胎兒出生。

3.1.4 中醫(yī)證候積分 參照《中醫(yī)婦科學(xué)》[11]126中腎虛證候診斷條目進(jìn)行證候量化評(píng)分：（1）屢孕屢墮，或每次如期而墮；（2）孕后小腹墜脹疼痛或陰道流血；（3）頭暈耳鳴；（4）目眶黯黑；（5）乏力、腰膝酸軟；（6）精神萎靡；（7）月經(jīng)量少或色淡；（8）大便質(zhì)軟不成形；（9）夜尿頻多；（10）舌淡、苔白；（11）脈沉弱。以上證候每項(xiàng)記1分。

3.2 中醫(yī)證候療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[12]中有關(guān)腎虛證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)。臨床痊愈：臨床癥狀、體征消失或者基本消失，中醫(yī)證候積分值減少≥95%；顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，70%≤中醫(yī)證候積分值減少<95%；有效：臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，30%≤中醫(yī)證候積分值減少<70%；無(wú)效：臨床癥狀、體征無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，甚至加重，中醫(yī)證候積分值減少<30%。

3.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 22.0軟件包進(jìn)行分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為有顯著性差異。

3.4 治療結(jié)果

3.4.1 2組血β-HCG及P情況比較 BBT上升19 d同時(shí)間點(diǎn)2組血β-HCG與P比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。妊娠6周同時(shí)間點(diǎn)2組血β-HCG比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療組與對(duì)照組同時(shí)間點(diǎn)P比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。妊娠10周同時(shí)間點(diǎn)2組血β-HCG及P比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

表1 治療組與對(duì)照組血β-HCG及P情況比較（±s）

表1 治療組與對(duì)照組血β-HCG及P情況比較（±s）

注：與對(duì)照組比較，▲P>0.05，*P<0.05。

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3.4.2 2組血NK細(xì)胞CD56、CD16表達(dá)情況比較 2組血NK細(xì)胞CD16的表達(dá)均較治療前顯著降低（P<0.05），但2組之間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。見(jiàn)表2。

表2 治療組與對(duì)照組治療前后血NK細(xì)胞CD56、CD16表達(dá)比較（x-±s） 單位：%

3.4.3 2組治療前后中醫(yī)證候積分比較 2組中醫(yī)證候積分均較治療前顯著降低（P<0.05），且治療組明顯低于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表3。

表3 治療組與對(duì)照組治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s） 單位：分

表3 治療組與對(duì)照組治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s） 單位：分

注： 與本組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P<0.05。

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3.4.4 2組中醫(yī)證候療效比較 見(jiàn)表4。

表4 治療組與對(duì)照組中醫(yī)證候療效比較 單位：例

4 討論

RSA屬于中醫(yī)學(xué)“滑胎”“數(shù)墮胎”“屢孕屢墮”“胎動(dòng)不安”范疇[13]，本病的基本病因病機(jī)屬腎虛，胞脈者系于腎，腎氣虛則沖任不固，胎失所系。國(guó)醫(yī)大師夏桂成教授指出，心-腎-子宮軸功能失常是流產(chǎn)病機(jī)的關(guān)鍵[14]，若心腎失交，水火不濟(jì)，胞宮不能正常藏泄，胞脈胞絡(luò)失去制約，則易發(fā)生胎漏、胎動(dòng)不安，甚至滑胎。

中醫(yī)學(xué)注重“治未病”和“辨證論治”，對(duì)于RSA患者，分為孕前調(diào)理（即預(yù)培其損）和孕后保胎治療，療效肯定?；ブ委熗谔ヂ⑻?dòng)不安，但有兩點(diǎn)必須指出：第一，強(qiáng)調(diào)心腎脾胃的治療，尤需重視補(bǔ)腎固胎，腎之固必須要心腎相濟(jì)。第二，防重于治，即在滑胎之前服用補(bǔ)腎安胎藥以防范之。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的最終治療結(jié)局是患者能夠成功妊娠且活產(chǎn)，而目前西醫(yī)治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的治療原則主要是對(duì)癥支持治療，因此存在一定局限性。通過(guò)以往治療經(jīng)驗(yàn)以及相關(guān)研究[15]，我們認(rèn)為補(bǔ)腎中藥防治復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的機(jī)理主要與改善卵泡質(zhì)量與黃體功能，改善子宮內(nèi)膜容受性（如子宮內(nèi)膜厚度，降低內(nèi)膜螺旋動(dòng)脈血流指數(shù)），改善妊娠免疫調(diào)節(jié)等有關(guān)。本研究依據(jù)夏老有關(guān)滑胎理論，以前期臨床療效為基礎(chǔ)，總結(jié)出中藥復(fù)方“安子復(fù)孕方”治療URSA。方中熟地黃、山萸肉、鱉甲、紫河車(chē)補(bǔ)腎益精，菟絲子、山藥平補(bǔ)腎陽(yáng)，郁金解郁寧心，丹參、當(dāng)歸、白芍養(yǎng)血安胎。諸藥合用，共奏補(bǔ)腎寧心之效，用以干預(yù)不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者，利用中藥的雙向調(diào)節(jié)機(jī)制，改善此潛伏期存在的不明因素及胚胎質(zhì)量，從而增加妊娠成功率及活產(chǎn)率。

本研究結(jié)果表明，妊娠6周時(shí)治療組僅P水平高于對(duì)照組（P<0.05），而β-HCG 2組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。妊娠10周治療組血清β-HCG及P水平明顯高于對(duì)照組（P<0.05）；治療組與對(duì)照組均較治療前顯著降低中醫(yī)證候積分（P<0.05），且治療組明顯低于對(duì)照組（P<0.05）；2組患者的臨床總有效率分別為86.67%、63.33%，治療組的中醫(yī)證候療效顯著優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)果提示中藥復(fù)方“安子復(fù)孕方”能為受孕安胎提供良好的先決條件，推測(cè)其與阿司匹林均能使URSA患者獲益，其機(jī)制可能是與降低CD16水平從而抑制NK細(xì)胞的殺傷活性相關(guān)，且更安全可靠，驗(yàn)證了“預(yù)培其損”方能更好地受孕安胎，使得胎元更加穩(wěn)固；孕后安子復(fù)孕方聯(lián)合地屈孕酮片對(duì)于治療腎虛型不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的患者具有較好的臨床療效，在調(diào)節(jié)機(jī)體妊娠激素水平以及改善中醫(yī)臨床癥狀方面有一定優(yōu)勢(shì)。下一步我們將從安子復(fù)孕方調(diào)節(jié)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的凝血指標(biāo)，改善子宮動(dòng)脈阻力及胎盤(pán)血流灌注等方面進(jìn)行觀察，深入探索治療本病的作用機(jī)理，以期為臨床應(yīng)用提供更為全面可靠的依據(jù)。